Butan-1-ol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [18-20]

  Le butan-1-ol est bien absorbé par le tractus gastro-intesti­nal, la peau et les poumons, largement distribué dans l’or­ganisme, et éliminé, après transformation, dans l’urine et l’air expiré.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat ou le lapin, le produit peut être décelé dans le sang 15 minutes après l'ingestion d'une dose de 2 g/kg environ, sa concentration y est maximale après 1 à 2 heu­res et s'annule après 6 à 10 heures.

  Chez le chien, exposé à du n-[1-¹⁴C] butanol par voie cuta­née, l'absorption mesurée est de 8,7 µg/cm²/min (0,522 mg/cm²/h). Il a été montré, chez le cobaye, qu'une plus grande quantité de butan-1-ol est absorbée, et accu­mulée dans le sang, lors d'une exposition cutanée conti­nue (240 min) par rapport à une exposition intermittente (8 fois 1 min, 30 min d'intervalle).

  Par inhalation, chez le rat et le chien, l'absorption est de 55% de la concentration inhalée ; le taux sanguin de butan-1-ol atteint un plateau dans la première heure, la concentration sanguine baisse très rapidement dès l'arrêt de l'exposition.

  Distribution

  Après absorption, le butan-1-ol se distribue largement dans l'organisme avec les plus fortes concentrations dans le foie, les reins et les poumons. Chez le rat, après exposi­tion orale au n-[1-¹⁴C]butanol, les plus fortes concentra­tions de molécules radiomarquées sont retrouvées dans le foie et le sang ; la demi-vie sanguine est de 1 heure.

  Métabolisme

  Le butan-1-ol est métabolisé dans le foie principalement par l'alcool et l'aldéhyde deshydrogénases. Cette voie implique une oxydation en acide butyrique et des dégra­dations ultérieures en acides et cétones plus courts, jus­qu'au CO₂. Une voie mineure passe par la conjugaison essentiellement avec l'acide glucuronique ou les sulfates.

  Schéma métabolique

  

  Figure 1 : Métabolisme du butan-1-ol [20]

  Excrétion

  Chez le rat, après ingestion de 450 mg/kg de butan-1-ol, la plus grande partie du produit est éliminée rapidement dans l'air exhalé sous forme de dioxyde de carbone (83 % en 24 heures), à côté de traces (moins de 1%) de l'alcool inchangé; moins de 4,4% du produit sont excrétés dans les urines (urée 24,9% et composés conjugués (sulfates 44,4%, glucuronates 30,7%)).

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du butan-1-ol urinaire a été proposé pour la surveillance biologique des tra­vailleurs exposés au butan-1-ol. Des valeurs biologiques d’interprétation professionnelles ont été établies par la Commission allemande DFG pour le butan-1-ol urinaire en fin d’exposition ou fin de poste et en début du poste suivant [21].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [18-20]

  Le butan-1-ol est légèrement toxique pour l’animal en exposition aiguë; la cible primaire est le système nerveux central. C’est un irritant cutané, oculaire et respiratoire.

  Quelles que soient la voie d'administration et l'espèce considérées, les symptômes observés traduisent essen­tiellement une action sur le système nerveux central avec ataxie, prostration et coma. La mort peut survenir par défaillance respiratoire. La ND50 (dose induisant la nar­cose chez 50% des animaux) est égale à 815 mg/kg par voie orale chez le lapin. Les symptômes neurologiques sont accompagnés d'une irritation des muqueuses respi­ratoires avec hypertrophie des ganglions bronchiques et d'une réduction transitoire du nombre d'érythrocytes et du taux sanguin d'hémoglobine. Chez le lapin, une dose orale de 2 à 2,5 g/kg provoque rapidement un coma pro­fond et durable. L'autopsie des animaux décédés montre des lésions intestinales, pulmonaires (hyperémie sévère avec parfois des hémorragies), hépatiques et rénales (dégénérescence).

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Orale	Rat	790 - 4360 mg/kg
  	Souris	2680 mg/kg
  	Lapin	3500 mg/kg
  	Hamster	1200 mg/kg
  	Chien	1782 mg/kg
  Inhalation	Rat	> 20 000 mg/m3/4 h
  	Souris	20 300 mg/m3/7 h
  Cutanée	Lapin	3400 - 5300 mg/kg

   

   

  Irritation

  Chez le lapin, le butan-1-ol est un irritant cutané s'il est déposé sous pansement occlusif pour limiter l'évapora­tion; dans le cas contraire, il est peu ou pas irritant. Non dilué, il est modérément à fortement irritant pour l'œil ; l'irritation est complètement réversible en 7 à 21 jours.

  Le butan-1-ol est un irritant respiratoire, une RD50 (concentration induisant une réduction de 50% de la fré­quence respiratoire) égale à 3910 mg/m³ a été calculée chez la souris exposée par inhalation pendant 5 minutes.

  Toxicité subchronique, chronique [18-20]

  Une exposition répétée ou prolongée au butan-1-ol engendre une toxicité neurologique et hépatique semblable à celle de nombreux solvants.

  Les effets d'une exposition répétée au butan-1-ol ont été étudiés chez le rat par voie orale et par inhalation. L'exposition par voie orale provoque une dépression du système nerveux central (ataxie et hypoactivité) à partir de 500 mg/kg/j ; la NOAEL est de 125 mg/kg. Des effets hépatiques (similaires à ceux observés chez l'Homme suite à une consommation excessive d'alcool) sont rapportés aux très fortes doses chez le rat (6000 mg/kg pc/j pendant 13 semaines) [22].

  L'exposition par inhalation à 50 ou 100 ppm (5 h/j, 5 j/sem, 13 semaines) provoque des effets neurologiques typiques des solvants (perturbation de la coordination) accompagnés d'une augmentation de la peroxydation des lipides et de légères modifications hématologiques (baisse de la concentration en hémoglobine et du nombre de globules rouges). L'induction d'enzymes hépatiques (cytochrome P450) est uniquement rapportée à 100 ppm [22].

  Effets génotoxiques

  Le butan-1-ol n’est pas génotoxique dans les tests prati­qués in vitro ou in vivo.

  In vitro, il n'induit pas d'effet mutagène ou de réparation de l’ADN dans les bactéries (S. typhimurium) ni d'effet clastogène dans les cellules de mammifère en culture (micro­noyaux dans les cellules V79 de hamster syrien, échanges entre chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois).

  In vivo, il ne déclenche pas la formation de micronoyau dans la moelle osseuse de la souris exposée par voie orale (500 - 2000 mg/kg) ni d’effet clastogène (aberrations chromosomiques ou échanges entre chromatides sœurs) chez le poussin exposé dans l’œuf à 1215 pg.

  Effets cancérogènes

  Il n’y a aucune donnée disponible sur l’effet cancérogène du butan-1-ol à la date de rédaction de la fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction

  Le butan-1-ol n’influence pas la fertilité de l’animal; il n’est légèrement fœtotoxique qu’en présence d’une forte toxi­cité maternelle.

  Fertilité

  Il n’y a pas d’effet sur la fertilité chez le rat mâle exposé par inhalation (0 - 3000 - 6000 ppm, pendant 6 semaines) et accouplé avec des femelles non exposées.

  Des femelles, exposées dans l’eau de boisson (0 - 300­ - 1000 - 5000 mg/kg/j) pendant 8 semaines, ne présentent pas de modification de cycle œstral ; les fœtus, nés après accouplement pendant l’exposition, ne sont pas affectés.

  Développement

  L’exposition par inhalation (0 - 3500 - 6000 - 8000 ppm, 6 h/j, du 1^er au 19^e jour de gestation) provoque, chez la rate, à partir de 6000 ppm, une toxicité maternelle et une diminution de la prise de nourriture ainsi qu’une baisse de poids chez le fœtus sans autre effet fœtotoxique. La NOAEL est de 3500 ppm pour les mères et les fœtus.

  Dans l’eau de boisson (0 - 300 - 1000 - 5000 mg/kg/j pendant 8 semaines dont 21 jours de gestation), le butan-1-ol n’a aucun effet sur le développement du rat, en dehors d’une augmentation des variations squelettiques et viscérales à très forte dose et en présence d’une importante toxicité maternelle.

• Toxicité sur l’Homme [1, 4, 20]

  Les effets tant aigus que chroniques sont en relation avec les propriétés irritantes du butan-1-ol sur la peau et les muqueuses en particulier oculaires. En dehors d’une légère réduction du nombre d’érythrocytes, aucune anomalie bio­logique n’est rapportée chez les sujets exposés profession­nellement.

  Toxicité aiguë

  L’exposition aux vapeurs de butan-1-ol induit une irrita­tion du nez, de la gorge et des yeux qui, d’après des études sur volontaires, est notée à partir de 24 ppm, devient dés­agréable et peut s’accompagner de céphalées au-dessus de 50 ppm. Au-delà de 100 ppm, les céphalées s’aggravent et l’on peut observer des sensations de malaise, des vertiges et de la somnolence. Des vertiges sévères de type vestibulaire ont été rapportés, comme avec l'isobutanol, sans que les concentrations responsables - vraisembla­blement élevées - aient pu être précisées [23].

  Après l'ingestion d'une dose non précisée de butan-1-ol chez un homme de 47 ans, celui-ci a présenté des cépha­lées, vomissements et douleurs abdominales puis une hypotonie musculaire et un coma avec hypotension, trou­bles respiratoires, acidose et hypokaliémie. Ces effets ont totalement régressé 30 heures après le début de la réani­mation symptomatique [24].

  Localement, le butan-1-ol liquide est modérément irritant pour la peau. Sa projection accidentelle sur l'œil peut entraîner une kératite sévère.

  Toxicité chronique

  Une étude épidémiologique a été réalisée sur 10 ans auprès de travailleurs exposés à des vapeurs de butan-1-ol. Pendant la première partie de l'étude où la concentration atmosphérique était égale ou supérieure à 200 ppm, la surveillance biologique mise en place (hématologique, hépatique et rénale) n'a pas permis de déceler d'anoma­lies liées à l'exposition au produit, en dehors d'une légère diminution du nombre des érythrocytes. Mais un certain nombre de sujets ont présenté un œdème cornéen et conjonctival qui se traduisait par une sensation de brû­lure, une vision trouble, un larmoiement et une photo­phobie. Ces signes s'exagéraient en fin de semaine et régressaient à l'arrêt de l'exposition. Au cours de la seconde partie de l'étude où la concentration atmosphé­rique avait été diminuée à 100 ppm, aucun effet systé­mique n'a été observé, les plaintes concernant l'irritation oculaire ou l'odeur désagréable étaient rares.

  Une kératite spécifique qui se caractérise par la présence de vacuoles dans l'épithélium cornéen a pu être attribuée au butan-1-ol. Elle peut être indolore mais, dans les cas les plus sévères, s'accompagne de douleur et de larmoiement. Elle disparaît en quelques jours quand l'exposition cesse.

  Chez des sujets jeunes (20 à 39 ans), l'hypoacousie provo­quée par l'exposition à des bruits industriels de 90 à 100 dB a été significativement renforcée par une exposi­tion simultanée au butan-1-ol. Les 11 sujets examinés avaient été exposés à une concentration atmosphérique de 80 ppm pendant 3 à 11 ans. Ce résultat ainsi que les signes cliniques et biologiques associés n'ont pas été confirmés et sont remis en question.

  Des dermatoses sont observées au niveau des mains, sur­tout le long des doigts et autour des ongles; elles pren­nent la forme de lésions eczématiformes avec fissuration. Aucune sensibilisation cutanée n'a été rapportée.

  Il n'existe pas de donnée permettant d'évaluer les effets cancérogènes ou reprotoxiques chez l'Homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal