Toxicité aiguë [6, 37]
La toxicité aiguë du nickel et de ses composés est variable selon les composés, les solubles étant plus toxiques que les insolubles. Le nickel métal induit une légère irritation cutanée et oculaire, d’origine mécanique. Ces composés peuvent être à l'origine de sensibilisations cutanées.
En règle générale, les composés solubles du nickel sont plus toxiques que les composés insolubles, la biodisponibilité de l’ion Ni2+ jouant un rôle déterminant dans la toxicité observée.
Par voie orale chez le rat, les DL50 sont comprises entre 39 mg Ni/kg pc pour le sulfate de nickel et supérieures à 9000 mg Ni/kg pc pour l’oxyde de nickel noir ou vert (Cf tableau ci-dessous). Une augmentation de la peroxydation lipidique hépatique et une diminution de l’activité des enzymes antioxydants sont rapportées chez des rats mâles exposés à du sulfate de nickel (une dose, eau de boisson). L’acétate, le dichlorure et le sulfate de nickel sont à l’origine d’effets non-spécifiques, comme une piloérection et une hypoactivité.
Par inhalation, une concentration sans effet de 10,2 mg/L (NOAEC) a été déterminée chez le rat exposé à de la poudre de nickel pendant 1 heure : aucun signe de toxicité n’est observé.
Aucune étude n’est disponible pour la voie cutanée.
| Composés | DL50 orale (mg Ni/kg pc) (rat) |
| Sulfate de nickel | 39-190 |
| Dichlorure de nickel | 43-130 |
| Dinitrate de nickel | > 404 |
| Diacétate de nickel | 116-325 |
| Carbonate de nickel | 402-625 |
| Dihydroxyde de nickel | > 1000 |
| Oxyde, dihydroxyde, trioxyde, sulfure, disulfure de trinickel | > 2000 |
| Poudre de nickel | > 9000 |
| Oxyde de nickel noir ou vert | De 8796 à > 11000 |
Tableau I (d’après[6, 37])
En raison du temps d’élimination du nickel dans certains tissus (notamment pulmonaire et rénal), une administration unique peut produire des effets durables.
Irritation, sensibilisation [6]
Le nickel métal induit une légère irritation oculaire mécanique et une très légère irritation cutanée (score érythème 0,5 chez le lapin). Le sulfate de nickel n’est irritant ni pour la peau ni pour les yeux de lapins.
Il n’existe pas de donnée d’irritation cutanée ou oculaire avec les composés pratiquement insolubles.
Pour le potentiel sensibilisant, aucune donnée expérimentale avec le nickel métal ou ses oxydes n’est disponible. Pour les autres composés, les données disponibles sont limitées et mettent en évidence un potentiel sensibilisant cutané pour le sulfate de nickel ; pour le dichlorure de nickel, les résultats sont difficilement interprétables. Toutefois, ces substances sont considérées comme sensibilisantes pour la peau sur la base de données humaines montrant un effet sensibilisant à de très faibles concentrations en ions nickel relargués (cf. § Toxicité sur l’Homme).
Toxicité subchronique, chronique [46 à 48]
Les études par voie respiratoire mettent en évidence un effet inflammatoire sur les muqueuses nasales et les poumons.
Chez le rat, la dose létale par inhalation pour une exposition répétée au monoxyde de nickel (6 h/j, 5 j/sem pendant 12 jours) est supérieure à 23,6 mg Ni/m3. Une réaction inflammatoire interstitielle, une hyperhémie avec évolution possible vers un emphysème ou une fibrose sont des effets qui ont été mis en évidence chez le rat par inhalation (12 h/j, 6 j/sem pendant 2 semaines) d’aérosols de monoxyde de nickel à 0,1 mg/m3 (soit 0,08 mg Ni/m3), et par instillation intratrachéale. Ces effets sont également décrits chez la souris. Avec le monoxyde de nickel ou le nickel métal, on note chez ces animaux des effets marqués au niveau des macrophages alvéolaires, effets qui, pour de fortes concentrations ou des expositions prolongées, se traduisent par une atténuation de leur fonction épuratrice.
Dans des études de 90 jours chez le rat et la souris, les animaux ont été exposés à du monoxyde de nickel, du disulfure de trinickel et du sulfate de nickel, 6 heures par jour, 5 jour par semaine. Le monoxyde nickel est à l’origine d’une inflammation pulmonaire qui se caractérise par une augmentation du nombre de macrophages alvéolaires et des érythrocytes, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, par la présence d’un infiltrat interstitiel et par une hyperplasie pulmonaire. Chez le rat et la souris, la LOAEC (Lowest Observed Adverse Effect Concentration) est de 0,4 mg Ni/m3. Concernant le disulfure de trinickel, les mêmes effets liés à l’inflammation pulmonaire sont observés dès 0,11 mg Ni/m3, avec en plus l’apparition d’une fibrose pulmonaire uniquement chez la souris, aux concentrations les plus élevées. Par ailleurs, des effets sur la muqueuse nasale sont rapportés à partir de 0,44 mg Ni/m3 et se traduisent par une atrophie de l’épithélium olfactif. Chez le rat et la souris, la LOAEC est de 0,11 mg Ni/m3. Les effets du sulfate de nickel sont similaires à ceux engendrés par le disulfure de nickel, le rat étant plus sensible à cette substance que la souris (LOAEC de 0,12 mg Ni/m3 chez le rat et de 0,5 mg Ni/m3 chez la souris). Pour les 2 espèces, les effets apparaissent dès la plus faible concentration testée et leur sévérité augmente avec les concentrations.
Des rats et des souris ont été exposés 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 2 ans, à du monoxyde de nickel (0,5 – 1 – 2 mg Ni/m3 pour les rats, 1 – 2 – 3,9 mg Ni/m3 pour les souris), du disulfure de trinickel (0,11 – 0,73 mg Ni/m3 pour les rats, 0,44 – 0,88 mg Ni/m3 pour les souris) et du sulfate de nickel (0,03 – 0,06 – 0,11 mg Ni/m3 pour les rats, 0,06 – 0,11 – 0,22 mg Ni/m3 pour les souris) (études publiées dans plusieurs Technical Report Series (NTP)). Chez le rat et/ou la souris, des effets pulmonaires ont été observés à toutes les concentrations testées :
- le monoxyde et le sulfate de nickel sont à l’origine d’une inflammation, d’une protéinose alvéolaire et d’une hyperplasie des ganglions lymphatiques bronchiques chez le rat et la souris, et d’une bronchiolisation uniquement chez la souris ;
- le disulfure de trinickel est à l’origine, en plus des effets précédemment cités, d’une fibrose.
Des effets sur la muqueuse nasale sont aussi rapportés :
- chez les animaux exposés au disulfure de trinickel, une inflammation chronique (chez le rat, à 0,73 mg Ni/m3) et une atrophie de l’épithélium olfactif (chez le rat, à 0,73 mg Ni/m3, et chez la souris, aux 2 concentrations) ;
- chez les animaux exposés au sulfate de nickel, une atrophie de l’épithélium nasal, à partir de 0,11 mg Ni/m3 chez le rat et la souris.
Par ailleurs, une hyperplasie de la médullosurrénale a été observée chez les rats exposés à 1 mg Ni/m3 (sous forme de monoxyde de nickel) et à 0,11 mg Ni/m3 (sous forme de disulfure de trinickel).
Suite à une exposition au nickel métal pendant 2 ans (0 – 0,1 – 0,4 – 1 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, avec un diamètre aérodynamique médian massique (MMAD) de 1,8 µm), les rats exposés ont développé des effets pulmonaires tels qu’une protéinose alvéolaire (0,1 mg/m3), une inflammation chronique et une hyperplasie broncho-alvéolaire (0,4 mg/m3) ; une hyperplasie de la médullosurrénale a été observée à partir de 0,4 mg Ni/m3. L’étude a été écourtée compte tenue de la mortalité trop importante des animaux après 1 an d’exposition [49].
Par voie orale, les effets des composés solubles du nickel sont non spécifiques (diminution du poids, baisse de la consommation de nourriture ou d’eau). Une étude récente a toutefois rapporté une atteinte des neurones au niveau du cortex, de l’hippocampe et du striatum (rat, 10-20 mg/kg NiCl2 pendant 4 semaines, gavage) [50].
Aucune étude n’est disponible par voie cutanée.
Effets génotoxiques [3]
Comme il est habituel avec les métaux, les résultats des essais de mutagénèse sont très discordants, variant largement selon le composé utilisé et les conditions.
In vitro
Les données disponibles suggèrent que le dichlorure de nickel est mutagène uniquement sur les cellules de mammifères. Les tests d’Ames réalisés sur S. typhimurium et E. coli sont négatifs ; en revanche, une faible activité mutagène est observée sur plusieurs cellules de mammifères, pour certains gènes [51].
Le nickel métal et ses composés sont à l’origine d’une augmentation des dommages à l’ADN et aux chromosomes et de transformations cellulaires (cf tableau II).
| | Nickel métal | Trioxyde de dinickel | Disulfure de trinickel | Sulfure de nickel | Sulfate de nickel | Chlorure de nickel |
| Transformation cellulaire (SHE) | Oui | Oui | Oui | Oui | | |
| Aberration chromosomique | Non (lymphocyte humain) | | | Oui (CHO) | Oui (lymphocyte humain) | Oui (CHO, cellules de carcinome mammaire murin) |
| Echange de chromatides sœurs | | | Oui (lymphocyte humain) | Oui (CHO) | Oui (lymphocyte humain) | Oui (CHO) |
| Micronoyaux | | | | | Oui (lymphocyte humain) | |
| Cassures ADN et pont avec protéines | Oui (Ni, lymphocyte humain) | | | Oui (hépatocyte de rat, CHO) | Non (cellule humaine rénale) | Oui (CHO) |
| Réparation de l’ADN | | | | | | Oui (CHO) |
Tableau II . Effets génotoxiques du nickel et de ses composés in vitro (d’après [6, 51]) (SHE : cellules embryonnaires de hamster syrien ; CHO : cellules ovariennes de hamster chinois)
In vivo
Par voie intra-péritonéale, les résultats obtenus dans différents tests, chez le rat et la souris, sont majoritairement négatifs (cf tableau III).
| | Monoxyde de nickel | Carbonate de nickel | Nitrate de nickel | Sulfate de nickel | Chlorure de nickel |
| Aberrations chromosomiques | | | | Non (rat, cellules MO ou testicules, 6 mg Ni/kg pg/j, 9 à 14 jours) | Oui (souris, cellules MO, ≥ 3 mg Ni/kg pc Hamster , ≥ 1,5 mg Ni/kg pc) |
| Micronoyaux (MO) | Non (114 mg Ni/kg pc) | | Non (12 mg Ni/kg pc) | Non (8 mg Ni/kg pc) | Oui (5 mg Ni/kg pc) Non (1,6 mg Ni/kg pc) |
| Test de mutation dominante létale (chez la souris) | | | Non (12 mg Ni/kg pc) | | Non (11 mg Ni/kg pc) |
| Cassures ADN et pont | | Oui (reins), non (foie) (rat, 5 mg Ni/kg pc) | | | |
Tableau III. Effets génotoxiques du nickel et de ses composés in vivo, par voie intra-péritonéale (d’après [51])
En revanche, des cassures simple et double brin de l’ADN sont observées chez des rongeurs exposés par inhalation (poumons, 0,11 mg/m3 de sulfate de nickel ou de disulfure de trinickel, pendant 3 ou 13 semaines) et par gavage (leucocytes de souris, 3,4 mg/kg de chlorure de nickel).
De même, suite à des injections sous-cutanées de chlorure de nickel (souris, 40-80-120 µmol/kg pc/j, 3 jours), une augmentation, liée à la dose, des micronoyaux, des aberrations chromosomiques, de l’aneuploïdie et des marqueurs de stress oxydant est mesurée dans les cellules de moelle osseuse [52].
Effets cancérogènes [46 à 48, 53]
Les composés du nickel induisent des cancers broncho-alvéolaires par inhalation chez le rat ; en revanche, aucun potentiel cancérogène n’est mis en évidence pour le nickel métal.
Chez le rat, le nickel métal est à l’origine de tumeurs malignes locales suite à des injections intra-péritonéales ou des instillations intra-trachéales. Une augmentation significative des tumeurs de la médullosurrénale est observée chez les rats mâles, tandis que l’augmentation des tumeurs de la corticosurrénale est observée plutôt chez les rats femelles, à la plus forte concentration testée (0,4 mg Ni/m3) [51].
Des rats ont été exposés jusqu’à une dose de 2 mg Ni/m3 sous forme de monoxyde de nickel, pendant 2 ans (6 h/j, 5 j/sem). Des adénomes ou carcinomes broncho-alvéolaires ont été observés à cette dose et même à la dose de 1 mg Ni/m3. Leur nombre était significativement plus élevé que chez les témoins.
Des adénomes ou carcinomes broncho-alvéolaires ont aussi été rapportés chez des rats exposés au disulfure de trinickel dès la 1re concentration testée 0,11 mg Ni/m3. En revanche, le sulfate de nickel n’est à l’origine d’aucun effet néoplasique.
Quel que soit le composé testé, aucun effet cancérogène n’est mis en évidence chez la souris.
Par voie orale, le nickel et ses composés ne sont cancérogènes ni pour le rat, ni pour la souris [53].
La cancérogénicité des composés du nickel vis-à-vis des voies respiratoires après inhalation serait liée à la biodisponibilité des ions nickel Ni2+ dans les cellules épithéliales respiratoires. Leur biodisponibilité dans le noyau de ces cellules dépend de la solubilité des particules mais aussi d’autres facteurs comme la toxicité respiratoire, la dissolution intra- et extracellulaire et la clairance pulmonaire. Selon le modèle de biodisponibilité, c’est la distribution d’une quantité suffisante (au-dessus du seuil) d'ions Ni2+ dans le noyau des cellules épithéliales respiratoires, qui régit la cancérogénicité respiratoire du nickel [54, 55, 59]. Le nickel peut directement induire une cancérogénicité via les dommages à l’ADN (principalement via la production d’espèces réactives de l’oxygène + liaisons à l’ADN) et l’inhibition des systèmes de réparation des dommages à l’ADN [56].
Effets sur la reproduction
Les données disponibles par inhalation ou par voie orale concernant le nickel et ses composés n'indiquent pas d'effet sur la fertilité. En revanche, le nickel et ses composés sont embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes.
Fertilité
L’exposition chronique de rats et de souris au monoxyde de nickel (6 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 13 semaines) n’est à l’origine d’aucun effet sur les organes reproducteurs, la longueur du cycle de l’œstrus, la motilité spermatique ou la morphologie des spermatozoïdes ; seule une diminution de 21 % de la concentration du sperme est rapportée chez les rats, à la plus forte concentration testée, 7,9 mg Ni/m3. Une exposition similaire au sulfate de nickel n’entraine aucun effet sur le nombre de spermatozoïdes, la morphologie ou la motilité du sperme, ou la cytologie vaginale, chez les rats et les souris exposés à 0,45 mg Ni/m3. De plus aucun effet histopathologique n’est observé sur les organes reproducteurs dans les études chroniques, menées sur 2 ans (0,11 mg Ni/m3 pour le rat et 0,22 mg Ni/m3 pour la souris). Une dégénérescence de l’épithélium germinal des testicules est rapportée uniquement pour des concentrations plus élevées, sur une courte période (rats, 1,6 mg Ni/m3, 6 h/j, pendant 12 ou 16 jours) [42, 48].
Chez le rat, un nombre limité d’études sur des composés solubles du nickel (chlorure et sulfate de nickel) ne met en évidence aucun effet sur la reproduction : le NOAEL est de 2,2 mg Ni/kg pc/j, la plus forte doses testée (étude sur 2 générations par gavage). Au cours d’une étude sur 3 générations réalisées avec des doses de 0 / 13-20 / 26-40 / 52-80 mg Ni/kg pc/j (sous forme de sulfate de nickel, pendant 11 semaines), l’indice de fécondité n’est pas modifié : à partir de ces données, le NOAEL pour la fertilité serait de 52-80 mg Ni/kg pc/j [6].
Par contre, chez la souris, des effets ont été rapportés pour des doses supérieures ou égales à 2,2 mg Ni/kg pc/j (sulfate de nickel) : changements histopathologiques au niveau des organes reproducteurs mâles, altération de la spermatogenèse et diminution de la motilité spermatique, tous ces effets pouvant être responsables, à terme, d’une baisse de la fertilité non observée dans ces études. Toutefois, ces études ont été réalisées avec peu d’animaux testés, pas assez de doses et de paramètres étudiés, ce qui rend difficile l’interprétation de ces résultats [3, 37].
Développement
Le nickel traverse la barrière placentaire, affectant directement le développement de l’embryon et du fœtus. Aucune donnée n’est disponible quant au potentiel tératogène du nickel métal.
L’administration de monoxyde nickel en continu (0,6 – 1,2 ou 2,5 mg Ni/m3), à des rats du 1er au 21e jour de gestation, induit une diminution du poids fœtal chez des nouveau-nés aux deux plus fortes doses testées ; une réduction du gain de poids chez les mères est observée à toutes les doses [42]. Aucun autre paramètre n’a été étudié.
Suite à une exposition par voie orale à du chlorure de nickel (via l’eau de boisson, 11 semaines avant l'accouplement puis pendant la gestation et l'allaitement), une augmentation de la mortalité des nouveau-nés (mort fœtale tardive ou mortalité périnatale) est rapportée chez les rats exposés à des doses ≥ 1,3 mg Ni/kg pc/j [57]. Chez la souris, une ossification réduite et une augmentation de l’incidence des anomalies squelettiques sont observées pour des doses ≥ 92 mg Ni/kg pc/j au cours d’une étude sur le développement prénatal (sous forme de chlorure de nickel, gavage, du 6e au 13e jour de gestation), en présence de toxicité maternelle ; des microphtalmies sont rapportées à 46 mg Ni/kg pc/j, sans toxicité maternelle [58].2 A partir de ces données, l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (ou EFSA : Européenne Food Safety Authority) considère le nickel comme toxique pour le développement, foetotoxique, embryotoxique et tératogène [37].2https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_68§ion=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte
Concernant le sulfate de nickel, une étude sur 2 générations met en évidence une augmentation des pertes post-implantatoires et de la mortalité périnatale chez des rats exposés à 2,2 mg Ni/kg pc/j : à partir de ces données, un NOAEL de 1,1 mg Ni/kg pc/j est établi [3].33https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_68§ion=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte
