Bromométhane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [11, 19 à 21]

  Le bromométhane est bien absorbé par voie respiratoire et digestive, il est distribué largement dans l'organisme. Il est éliminé après métabolisation hépatique dans l'air expiré (CO2) et dans les urines. Son métabolisme hépatique est à l'origine d'une déplétion en glutathion.

  Chez l'animal

  Le bromométhane est absorbé par voies respiratoire et digestive. L’absorption percutanée n’a jamais été mesurée. En pratique, aux températures habituelles, le bromomé­thane est un gaz et sa principale voie d’entrée est respi­ratoire. Chez le rat, 48 % d’une concentration de 1,6 ou 9 ppm inhalée pendant 6 heures sont absorbés. Le bro­mométhane se distribue largement dans l’organisme. Les concentrations les plus élevées se situent au niveau du foie, des reins, des surrénales, des poumons et du thymus. Il est extensivement métabolisé au niveau du foie. La pre­mière étape de ce catabolisme est une conjugaison avec le glutathion ; il aboutit à la production de dioxyde de carbone. 54 % du bromométhane absorbé sont éliminés par voie pulmonaire : 50 % sous forme de CO₂, environ 4 % sous forme inchangée. 20 % sont excrétés dans les urines : les principaux métabolites urinaires sont la N-acétyl-méthylcystéine, l’acide méthylthioacétique, la N- (méthylthioacétyl)glycine et l’acide formique. 50 % du bromométhane absorbé sont excrétés dans la bile, mais la plus grande partie subit un cycle entérohépatique et seu­lement 1 à 2 % sont éliminés dans les selles sous forme inchangée.

  Les effets toxiques du bromométhane semblent dus à la déplétion en glutathion induite par son métabolisme et à la production de certains métabolites intermédiaires (méthanethiol, formaldéhyde).

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage des bromures peut être utilisé pour la sur­veillance biologique de l’exposition au bromométhane. La Commission allemande a établi la valeur BLW (Biolo­gischer Leit-Wert) des bromures plasmatiques à 12 mg/l après plusieurs postes de travail [28].

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [10 à 12]

  Elle se traduit par une irritation respiratoire et une atteinte du système nerveux central avec convulsion.

  La DL50 par voie orale chez le rat est de 214 mg/kg. La CL50 chez la souris est de 1540 mg/m³ pour une expo­sition de 2 heures.

  À forte concentration, les effets observés sont une irrita­tion des voies respiratoires et une dépression du système nerveux central. Lorsque l’exposition est prolongée, la sur­venue d’un œdème aigu pulmonaire est habituelle. Si la concentration atmosphérique est plus faible, la sympto­matologie est exclusivement neurologique (agitation, puis convulsions) et apparaît après une phase de latence.

  Toxicité subchronique, chronique [11, 13, 15]

  L'exposition répétée par inhalation entraîne des signes neurologiques graves et une irritation respiratoire.

  L’exposition de cobayes, lapins, rats et singes pendant des périodes variables à 17, 33, 65 ou 100 ppm de bromomé­thane a provoqué des troubles neurologiques (convul­sions ou paralysie) et une irritation des voies respiratoires. La dose de 17 ppm semble sans effet pour toutes ces espèces, après 6 mois d’exposition.

  Effets génotoxiques [16 à 18]

  Il est mutagène à la fois in vitro et in vivo.

  Le bromométhane est mutagène pour Salmonella typhimurium TA 100, Klebsiella pneumoniæ, Escherichia coli et pour les cellules de lymphome de souris. Il est responsable de mutations létales récessives liées au sexe chez Droso­phila melanogaster. Il n’induit pas de synthèse non programmée de l’ADN par les hépatocytes de rat à 0,1 ou 0,3 mmole/l. L’adjonction au milieu de culture de fraction microsomale de foie de rat ne modifie pas la mutagénicité du bromométhane pour les différentes souches de salmo­nelles.

  Effets cancérogènes [12, 25]

  Une étude de cancérogenèse est négative.

  Une étude de cancérogenèse réalisée sur le rat par inhala­tion de vapeurs de bromométhane à des concentrations allant jusqu’à 90 ppm (6 h/jour, 5 jours par semaine pen­dant 2 ans) n’a pas mis en évidence d’effet cancérogène.

  Lors d’un essai de toxicité subchronique, il a été observé après 3 mois de traitement une hyperplasie de l’épithé­lium stomacal, accompagnée, à la dose de 50 mg/kg/jour (produit dissout dans l’huile d’arachide), de tumeurs loca­lisées exclusivement à la partie antérieure de l’estomac des rats. Ces phénomènes ont été considérés comme étroitement liés à l’effet irritant local du produit lors du sondage gastrique.

  Effets sur la reproduction

  Pas de donnée disponible.

• Toxicité sur l’Homme [11, 22 à 24]

  L'intoxication aiguë se traduit par des signes graves et parfois d'apparition retardée. Il s'agit de troubles neurologiques très variés : confusion, coma, myoclonies, convulsions, syndrome cérébelleux ou extrapyramidal…, associés à une irritation des muqueuses oculaire et respiratoire et de troubles hématologiques, hépatiques et rénaux. Des séquelles neurologiques graves sont fréquentes. Il est corrosif au niveau de la peau et fortement irritant pour les yeux. Des effets neurologiques et hépatiques ont été décrits en cas d'exposition répétée.

  Toxicité aiguë

  Plusieurs centaines d’intoxications aiguës par inhalation de bromométhane ont été publiées.

  Les premiers signes surviennent après plusieurs heures de latence :

  • asthénie, céphalées, sensations vertigineuses ;
  • confusion, somnolence ;
  • amblyopie, bourdonnements d’oreille ;
  • nausées et vomissements.

  Il existe parfois une hyperacousie douloureuse, un délire et des hallucinations.

  Le tableau se complète progressivement :

  • d’un syndrome cérébelleux (troubles de l’équilibre, dysmétrie, dysarthrie...),
  • de signes extrapyramidaux (hypertonie, mouvements choréo-athétosiques),
  • de signes d’irritation pyramidale (hyperréflectivité ostéo­tendineuse, signe de Babinski).

  À la phase d’état, le tableau observé associe :

  • un coma plus ou moins profond,
  • des myoclonies et/ou des convulsions.

  Typiquement, il existe un fond de myoclonies segmen­taires et cantonnées aux extrémités avec des surcharges paroxystiques (déclenchées par le moindre stimulus ou spontanées) de myoclonies massives diffusant au tronc, au diaphragme, à la face, aboutissant à une crise clonique généralisée.

  Dans les intoxications sévères, le bromométhane est en outre responsable :

  • d’une irritation intense des muqueuses oculaires et des voies respiratoires (avec possibilité d’œdème aigu pulmo­naire),
  • de la survenue de troubles hémodynamiques,
  • d’une rhabdomyolyse, d’une hyperthermie et d’une aci­dose métabolique (complications des myoclonies et des convulsions),
  • d’une atteinte tubulaire rénale et d’une cytolyse hépa­tique, fréquemment constatées et généralement modé­rées.

  Le décès peut survenir au cours de ce coma myoclonique. L’autopsie révèle alors une atteinte cérébrale multifocale (cortex cérébral, tubercules quadrijumeaux, noyaux den­telés, noyaux rouges, pédoncules cérébelleux supérieurs). Chez les survivants, la récupération est très lente et sou­vent incomplète, laissant persister des séquelles invali­dantes : épilepsie, mouvements anormaux, syndrome cérébelleux, syndrome extrapyramidal, détérioration intellectuelle, troubles psychiques.

  Le contact direct du bromométhane liquide avec la peau ou les muqueuses est responsable de lésions caustiques sévères. De même, le gaz à concentrations élevées est for­tement irritant pour la peau et les muqueuses.

  Toxicité chronique

  Les effets de l’exposition chronique au bromométhane n’ont fait l’objet que de très peu d’études. Des psychosyn­dromes organiques, des neuropathies périphériques et des atteintes hépatiques auraient été signalés chez des ouvriers exposés. Une élévation des bromures sanguins peut permettre d’objectiver une contamination par le bro­mométhane ; toutefois, ce dosage ne peut permettre de quantifier l’exposition ; en outre, il existe de nombreuses sources (alimentaires, médicamenteuses) de bromure qui sont une cause d’erreur par excès.