Chlorométhane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Chez l’animal, le chlorométhane est rapidement absorbé à partir des poumons ; il est ensuite distribué dans tout l’orga­nisme. Il est métabolisé par conjugaison au glutathion, pour aboutir à la formation de différents composés soufrés.

  Chez l'animal

  Aucune information n'est disponible pour les voies orale ou cutanée.

  Le chlorométhane pénètre dans l'organisme par voie res­piratoire. Des études sur le chien et le rat ont montré que pour des expositions de 50 et 1000 ppm durant 6 heures, l'état d'équilibre est atteint après seulement une heure d'exposition[10]. Une fois absorbé, le chlorométhane se distribue dans tout l'organisme, principalement au niveau du foie, des reins, des testicules et de l'intestin, et dans une moindre mesure au niveau des poumons et du cerveau [11].

  La voie principale de métabolisme est une conjugaison au glutathion et conduit à la formation de méthanethiol, de formaldéhyde, d'acide formique et de dioxyde carbone (cf. Figure 1). Le formaldéhyde peut aussi être directement généré par l'intermédiaire des cytochromes P450. Le chlorométhane est intensivement transformé au niveau hépatique.

  La demi-vie plasmatique du chlorométhane est brève (inférieure à 1 h). Les composés soufrés issus de la conju­gaison (S-méthylglutathion et S-méthylcystéine) et de très faibles quantités de chlorométhane inchangé sont éliminés dans les urines[10]. Le CO₂, métabolite ultime majeur, représente 50 % de la radioactivité initiale retrou­vée après 6 heures d'exposition [12].

  Ce processus métabolique nécessite un apport de glu­tathion dont la déplétion, associée à l'accumulation de méthanethiol et formaldéhyde, provoque vraisemblable­ment une grande part des effets toxiques.

  Schéma métabolique

  

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  La toxicité aiguë du chlorométhane est faible par inha­lation et par voie orale. Par inhalation, les principaux organes atteints sont les poumons, les reins, le foie et le système nerveux. Aucune information n’est disponible concernant l’irritation ou la sensibilisation.

  Chez le rat, une exposition de 4 heures à 10 660 ppm n'en­traîne aucune mortalité. Les seuls signes cliniques rappor­tés aux concentrations inférieures (1965 et 4117 ppm) sont une augmentation de la fréquence respiratoire et une diminution du poids corporel, uniquement chez les femelles ; à l'autopsie, des zones noires sur les poumons et une apparence tachetée des reins sont observées chez certains animaux [14]. À la suite d'une exposition à 0, 200, 500, 1000 ou 2000 ppm de chlorométhane en continu pendant 72 heures, les rats exposés à la plus forte concen­tration meurent tous des suites d'insuffisances rénales selon les auteurs. À 1000 ppm, plus de la moitié des ani­maux sont morts ; aucun décès n'est rapporté à 200 et 500 ppm [15].

  Chez la souris mâle, à la suite d'expositions de 500 à 2500 ppm de chlorométhane pendant 6 heures, une CL50 de 2200 ppm a été calculée. Les effets observés sont des tremblements, une ataxie et une paralysie des membres ; au niveau hépatique, une nécrose et une vacuolisation cytoplasmique sont rapportées, associées à une forte augmentation de l'activité des enzymes alanine aminotransférase [16]. Dans une étude plus ancienne, une CL50 de 3100 ppm a été déterminée à la suite d'une exposition des souris pendant 7 heures à plusieurs concentrations (non précisées) ; avant de mourir, les animaux présen­taient paralysies et convulsions [15].

  Il est à noter que la toxicité du chlorométhane dépend de l'espèce testée, du sexe et de la souche, les souris étant les plus sensibles, tout particulièrement les mâles [10].

  Par voie orale, une DL50 de 1800 mg/kg pc est rapportée chez le rat mais sans aucune autre précision [3, 17].

  Aucune information n'est disponible pour la voie cutanée.

   

  Irritation, sensibilisation

  Aucune donnée n'est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Toxicité subchronique, chronique

  Après une exposition respiratoire répétée au chloromé­thane, les systèmes nerveux central et périphérique sont les premiers organes atteints : dégénérescences cérébel­leuse et nerveuse, et atteintes fonctionnelles sont rappor­tées aux faibles concentrations. Lorsque les concentrations augmentent, des lésions hépatiques, rénales, spléniques ou surrénaliennes surviennent.

  Chez la souris, des lésions dégénératives cérébelleuses apparaissent dès 100 ppm (0, 15, 50, 100, 150 ou 200 ppm, 22 h/j, 11 jours) et sont localisées dans la couche granu­leuse du cortex [18].

  Des rats et des souris ont été exposés à différentes concen­trations de chlorométhane, respectivement pendant 9 jours (0, 2000, 3500 ou 5000 ppm, 6 h/j) et 12 jours (0, 500, 1000 ou 2000 ppm, 6 h/j) [19]. Chez le rat, dès la plus faible concentration testée (2000 ppm), une dégé­nérescence des tubules proximaux rénaux est observée. À partir de 3500 ppm, des dégénérescences sont rappor­tées au niveau du foie, des glandes surrénales et du cerve­let. À la plus forte concentration, soit 5000 ppm, les rats présentent une perte de coordination des membres anté­rieurs, une paralysie des membres postérieurs, des convul­sions et des diarrhées. Chez la souris, les mêmes effets sont rapportés à partir de concentrations plus faibles et avec une sensibilité plus marquée chez les femelles. Ainsi, dès 500 ppm, une dégénérescence hépatique est observée (mâles et femelles). À 1000 pm, hématurie et dégénéres­cence cérébelleuse sont rapportées uniquement chez les femelles ; l'apparition de tubules rénaux basophiles est constatée chez les deux sexes. Les souris exposées à la plus forte concentration, soit 2000 ppm, meurent toutes avant la fin de l'expérimentation. Avant leur décès, les animaux présentaient une ataxie et une hématurie ; à l'autopsie, des dégénérescences du cervelet (uniquement chez les femelles) et des reins ont été observées ainsi qu'une nécrose hépatique (uniquement chez les mâles).

  À la suite d'une exposition chronique au chlorométhane (0, 50, 225 ou 1000 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, pendant 2 ans), aucun effet n'est rapporté chez le rat, mise à part une diminution du poids corporel [12]. Au niveau du système nerveux périphérique, un œdème et une dégénérescence des axones sont rapportés au niveau des nerfs rachi­diens situés dans la région lombaire des souris exposées à 50 ppm. Des effets sont ensuite observés au niveau du foie (vacuolisation, caryomégalie, cytomégalie, dégéné­rescence), des reins (hyperplasie, hypertrophie, caryomé­galie), de la rate (atrophie et déplétion lymphoïde) et du cervelet (dégénérescence et atrophie de la couche granu­leuse), à la plus forte dose testée (1000 ppm). Chez les animaux exposés à 1000 ppm, ces lésions nerveuses péri­phériques s'étendent aux régions thoracique et cervicale. Une augmentation de l'activité enzymatique de l'alanine aminotransférase est observée chez les souris mâles, à toutes les doses.

  Aucune étude n'est disponible par voie orale ou cutanée.

  Effets génotoxiques [12]

  In vitro, le chlorométhane est génotoxique pour les bacté­ries et les cellules de mammifères. In vivo, aucune méthy­lation de l’ADN n’est observée. Un essai de mutation létale dominante met en évidence des pertes pré- et post-implantatoires importantes mais vraisemblablement d’origine cytotoxique. Des lésions à l’ADN et des cassures simple brin réparables sont rapportées.

  In vitro, le chlorométhane s'est révélé mutagène au cours d'un test d’Ames pour les souches TA1535 et TA100, avec et sans activation métabolique. Il induit des mutations géniques et des échanges de chromatides sœurs dans des lymphoblastes humains. Il est aussi capable d'induire la transformation de cellules embryonnaires de hamster.

  In vivo, aucune méthylation de lADN n'est observée chez des rats et des souris exposés à 1000 ppm de chloro­méthane radiomarqué pendant 4 heures. Un essai de mutation létale dominante a été réalisé chez le rat mâle (0, 1000, 3000 ppm, 6 h/j, pendant 5 jours) : une dimi­nution du nombre total d'embryons vivants implantés et une augmentation du pourcentage de pertes pré- et post-implantatoires sont constatées pour tous les groupes, mais sans relation avec la concentration d'exposition. Les auteurs notent que le délai d'apparition de ces effets ne correspond pas à celui observé pour le témoin positif et suspectent donc un effet cytotoxique plutôt que géno­toxique[20]. Des adduits à lADN sont observés dans le tissu rénal de souris mâles (1000 ppm pendant 8 heures), de même que des cassures simple brin (1000 ppm, 6 h/j, pendant 6 jours) ; après 48 heures, elles ont totalement disparu.

  Effets cancérogènes

  Alors que chez le rat, aucune cancérogénicité n’est obser­vée, des tumeurs rénales sont rapportées chez la souris.

  Des rats et des souris ont été exposés pendant 24 mois à 50, 225 ou 1000 ppm de vapeurs de chlorométhane, 6 h/j, 5 j/sem. La fréquence d'apparition de tumeurs n'aug­mente pas chez le rat ; par contre, les souris mâles expo­sées à la plus forte dose présentent une mortalité accrue et une incidence de tumeurs rénales élevée (adénome, adénocarcinome, cystadénome et cystadénocarcinome). À 225 ppm, la fréquence d'apparition des adénomes rénaux est aussi légèrement augmentée chez les mâles ; aucun effet cancérogène n'est rapporté à 50 ppm [17]. Après 12 mois d'exposition, l'incidence des hyperplasies, hypertrophies et/ou caryomégalies rénales est augmen­tée chez les mâles exposés à 225 et 1000 ppm. D'après les auteurs, la présence de ces lésions hyperplasiques semble indiquer que les tumeurs rénales observées résultent de phénomènes de prolifération régénérative [21].

  Effets sur la reproduction

  Le chlorométhane est à l’origine de lésions testiculaires, de granulomes au niveau de l’épididyme et d’une diminution de la qualité du sperme : il en résulte une baisse de la fer­tilité chez les mâles, voire même une infertilité aux plus fortes concentrations d’exposition. Chez le rat, des effets tératogènes sont observés en présence de toxicité mater­nelle importante. Par contre, chez la souris, des malfor­mations cardiaques apparaissent dès les plus faibles doses d’exposition, principalement chez les femelles, doses non toxiques pour les mères.

  Fertilité

  Au cours d'une étude deux générations, des rats ont été exposés à 0, 150, 475 ou 1500 ppm de chlorométhane, 10 semaines avant l'accouplement (5 h/j, 5 j/sem) et 2 semaines pendant la période d'accouplement (5 h/j, 7 j/sem). Chez les mâles exposés à la plus forte concen­tration, une atrophie minimale à sévère des tubes séminifères et le développement de granulomes au niveau de l'épididyme sont observés. L'accouplement de ces mâles à des femelles non exposées n'aboutit à aucune portée ; à la dose inférieure, le nombre de portées diminue. Aucun effet n'est rapporté au niveau de la taille des portées, du sexe ratio, de la viabilité des nouveau-nés ou de leur crois­sance, à 475 et 150 ppm [22].

  Des effets testiculaires ont été étudiés chez des rats expo­sés 6 h/j, pendant 9 jours, à 3000 ppm : elles consistent en un retard dans la maturation des spermatozoïdes, une vacuolisation de l'épithélium germinal, une exfoliation cellulaire et la présence de granulomes au niveau de l'épididyme [23]. La qualité du sperme a aussi été étudiée chez des rats exposés pendant 5 jours à 3000 ppm (6 h/j) : les auteurs constatent une diminution de la quantité pro­duite, une baisse de la motilité et une augmentation de la fréquence des anomalies morphologiques au niveau de la tête des spermatozoïdes [20].

  L'augmentation du nombre de pertes pré- et post-implantatoires, observée dans l'essai de mutation létale domi­nante (cf. effets génotoxiques), est probablement liée à un problème de fécondation plutôt qu'à une embryolétalité directe du chlorométhane[24].

  Développement

  Aucun effet tératogène n'est observé dans les portées de rates exposées du 7^e au 19^e jour de gestation à des concentrations de 100 ou 500 ppm, 6 h/j, tous les jours. Par contre, à 1500 ppm, une baisse du poids fœtal, une diminution de la distance tête queue et un retard d'ossifi­cation sont rapportés, en présence d'une importante toxi­cité maternelle [25].

  Chez les souris, exposées tous les jours du 6^e au 17^e jour de gestation aux mêmes doses, la fréquence des malfor­mations cardiaques augmente dès 500 ppm, en l'absence de toxicité maternelle : elles se présentent sous la forme d'une diminution de la taille ou une absence de valve auriculo-ventriculaire, de cordage tendineux et de muscle papillaire [25]. Cet effet est confirmé dans une seconde expérience (0, 250, 500 ou 700 ppm, 6 h/j, du 6^e au 18^e jour de gestation) : les malformations cardiaques appa­raissent à 500 et 750 ppm, et sont plus marquées chez les femelles [26].

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aiguë au chlorométhane par inhalation peut provoquer des signes de dépression du système nerveux cen­tral, des troubles digestifs, une asthénie et des céphalées. Des effets cardiaques, hépatiques et rénaux sont également rapportés. Des brûlures cutanées ou oculaires sont possibles par contact avec le chlorométhane sous forme liquide. Les expositions répétées ont peu été étudiées ; des signes neu­rologiques sont décrits à partir de 200 ppm. Il n’est pas rap­porté d’excès de risque de cancer. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagènes ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë [1, 12, 15, 17, 21, 27, 28, 29]

  Les expositions aiguës au chlorométhane affectent principalement le système nerveux central (SNC). Lors d'expositions professionnelles accidentelles ou d'études anciennes sur des volontaires, les symptômes décrits peuvent être retardés de plusieurs heures. Ils peuvent associer des signes neurologiques (syndrome cérébel­leux, somnolence, apathie, troubles de la vision, perte de mémoire à court terme, confusion, perte de conscience), des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées), une asthénie et des céphalées. Les symptômes peuvent persister plusieurs mois et des séquelles neurologiques et/ou psychiatriques sont pos­sibles.

  Une étude clinique sur 18 volontaires a été réalisée en chambre à atmosphère contrôlée. Les sujets étaient expo­sés 7 h 30 par jour, à des concentrations de chlorométhane de 100 ppm sur 5 jours consécutifs ou 150 ppm sur 2 jours consécutifs. Il n'a pas été rapporté d'effets irritants ou neurologiques. Dans une seconde étude sur des groupes de 8 à 12 volontaires, une diminution des performances sur des tests d'attention ou de vigilance a été observée après exposition à des concentrations de 200 ppm pen­dant 3 h. Aucun effet n'a été noté après exposition à 200 ppm pendant 3 h 30 lors d'une autre étude du même auteur, pour ces mêmes tests.

  En milieu professionnel, des concentrations de 1000 à 10 000 ppm sont rapportées lors d'expositions acciden­telles ; le seuil d'apparition des symptômes neurologiques (vision floue, somnolence) dans ces situations semble être autour de 1000 à 2000 ppm. Lors d'intoxications sévères, plusieurs cas de décès sont rapportés mais il n'y a pas de données fiables sur les concentrations et les durées d'ex­position.

  En cas de forte exposition (concentrations et durées d'exposition précises non connues), des effets cardiaques (tachycardie, hypotension artérielle et anomalies de l'électrocardiogramme), rénaux (albuminurie, augmenta­tion de la créatinine sérique et de l'urée sanguine, protéi­nurie, hématurie, anurie) ou hépatiques (ictère, cirrhose) ont été rapportés. Même si les effets cardio-vasculaires peuvent être la conséquence d'une toxicité sur le SNC, ces symptômes semblent survenir lorsque des effets neuro­logiques sont déjà présents ; ainsi, prévenir la survenue d'effets neurologiques protègerait les autres organes.

  Le contact cutané ou oculaire direct avec le chloromé­thane sous forme liquide peut être responsable de brû­lures. Aucun potentiel sensibilisant n'est rapporté chez l'Homme.

  Toxicité chronique [1, 5, 12, 15, 17, 28, 30]

  Les effets de l'exposition chronique au chlorométhane ont fait l'objet de très peu d'études, le plus souvent anciennes. Une étude a évalué les effets neurologiques et neurocomportementaux chez 122 travailleurs expo­sés à une concentration moyenne de chlorométhane de 34 ppm (durée mal précisée) et 49 travailleurs non expo­sés dans l'industrie de la fabrication de mousses. Aucun changement significatif n'a été observé lors des tests neurologiques et à l'électroencéphalogramme, mais une diminution des performances est notée pour certains tests (troubles cognitifs, tremblements des doigts). Les auteurs ont conclu que l'exposition à des concentrations inférieures à 100 ppm peut causer des effets neurocom­portementaux. Cependant, les niveaux d'exposition ont été mesurés uniquement au cours de la semaine de tests, ne prenant pas en compte les expositions antérieures, potentiellement plus importantes. Ainsi, aucune relation ne peut être établie entre l'exposition au chlorométhane et les tests réalisés. De plus, le groupe témoin était plus jeune que le groupe exposé et les informations dispo­nibles sur les coexpositions à d'autres produits chimiques étaient insuffisantes.

  Les autres études publiées lors d'expositions profession­nelles ne montrent aucun effet suite à des expositions quotidiennes inférieures ou égales à 100 ppm. Des études de surveillance professionnelle ont été réalisées dans plusieurs usines sur des durées allant jusqu'à 4 mois ; les expositions moyennes inférieures à 200 ppm (allant de 15 à 195 ppm) avec des pics atteignant 500 ppm n'ont pas entraîné de symptômes neurologiques.

  Des symptômes neurologiques (notamment des troubles de l'équilibre, de la vision et de la mémoire, une fatigue, des étourdissements et des signes de confusion), réver­sibles là 3 mois après l'arrêt de l'exposition, ont été rapportés pour 6 travailleurs exposés au chlorométhane pendant 2 à 3 semaines à des concentrations entre 200 et 400 ppm (moyenne pondérée sur 8 h).

  Effets génotoxiques [15]

  Aucune étude n'est disponible chez l'Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets cancérogènes [21, 28, 31]

  Les études disponibles chez l' Homme ne montrent pas d'association entre l'exposition au chlorométhane et la survenue de cancers. En 1999, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé le chlorométhane dans le groupe 3 (agent inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme) en raison du peu d'études dis­ponibles, des coexpositions présentes et de l'absence de données quantitatives sur les expositions. Selon les recommandations pour l'évaluation des risques cancé­rogènes de 1996, l’Agence américaine de protection de l'environnement considère que le potentiel cancérogène du chlorométhane chez les humains ne peut pas être déterminé.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.