Plomb et composés minéraux

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4, 5, 7, 33, 37]

  Chez l’animal comme chez l’Homme, le plomb pénètre dans l’organisme par voies digestive et pulmonaire ; l'absorption cutanée est négligeable. L'absorption pulmonaire dépend notamment de la taille des particules chargées en plomb et de leur solubilité. Le plomb n'est pas métabolisé dans l'organisme, il se distribue dans les érythrocytes, les tissus mous, les os et traverse la barrière placentaire. Il n’y a pas d’accumulation dans les poumons. Le plomb inhalé non absorbé est éliminé par action mucociliaire trachéo-bronchique vers le tractus gastro-intestinal puis, comme le plomb ingéré, est absorbé ou directement éliminé dans les fèces. Le plomb absorbé est principalement excrété dans les urines et les fèces, et dans une moindre mesure, via la salive, la sueur, les phanères et le lait maternel.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le plomb métal et ses composés minéraux sont absorbés par les poumons et le tractus gastro-intestinal.

  L'absorption pulmonaire dépend de la forme chimique, de la taille des particules chargées en plomb et de leur solubilité mais aucune donnée quantitative n’est disponible chez l’animal.

  Par voie orale, l'absorption varie aussi en fonction de la forme chimique : le carbonate de plomb est 12 fois mieux absorbé que le plomb métal. L'absorption diminue avec l'âge (de 83 % pour un rat âgé de 16 j à 16 % pour un rat âgé de 89 j), probablement à cause d'un processus de maturation selon lequel l'intestin perd sa capacité d'ingestion des particules par pinocytose [16].

  L'absorption cutanée est très faible. Suite à l’application sous pansement occlusif de 100 mg de plomb, les mesures urinaires de plomb réalisées chez les rats pendant 12 jours ont permis de déterminer les taux d’absorption de différents composés : nitrate de plomb (0,03 %), stéarate de plomb (0,006 %), sulfate de plomb (0,006 %), oxyde de plomb (0,005 %) et plomb métallique (0,002 %) [33].

  Distribution

  La distribution du plomb dans l’organisme n’est pas homogène. Les études menées chez l'animal indiquent principalement trois compartiments (sang, tissus mous, squelette), qui possèdent des cinétiques d’élimination différentes :

  • le sang ; le plomb sanguin ne représente que 1 à 2 % de la quantité de plomb présente dans l’organisme. La demi-vie du plomb y est d'environ un mois ;
  • les tissus mous comme les reins et le cerveau, mais aussi la rate, la prostate, le cœur et les testicules, avec une demi-vie du plomb comprise entre 40 et 60 jours ;
  • le squelette, avec une cinétique de renouvellement lente ; il contient environ 95 % du plomb total et la demi-vie du plomb est d'environ 60 - 100 jours chez le rat. Le taux de plomb dans le compartiment osseux augmente avec le temps, le plomb libéré des 2 autres compartiments étant capté par les os.

  Le plomb ne s’accumule pas dans les poumons. Par ailleurs, il traverse la barrière placentaire et a pu être retrouvé dans le sang, le foie, le cerveau et le squelette des fœtus.

  La distribution dans l’organisme du plomb est influencée par l'âge (le pourcentage retenu dans le cerveau est 8 fois plus élevé chez le rat non sevré que chez l'adulte).

  Excrétion

  Le plomb n'est pas métabolisé dans l'organisme.

  Le plomb absorbé est principalement éliminé par les voies urinaire (> 75 %) et fécale (15-20 %). Le reste est éliminé via la salive, la sueur, les phanères et par le lait maternel. Chez l'animal, la clairance biliaire varie avec l'espèce : de 0,16 à 8 % du plomb absorbé chez le chien, le lapin et le rat.

  Chez l'Homme

  Absorption

  L'absorption des vapeurs de plomb se fait par voie respiratoire ; celle des poussières se fait par voies respiratoire et surtout digestive. La rétention pulmonaire dépend de la granulométrie des particules, de leur solubilité et du débit ventilatoire des personnes exposées : elle est comprise entre 30 à 50 % du plomb inhalé.

  Les particules de diamètre médian inférieur à 1 μm sont celles qui peuvent se déposer dans les alvéoles où elles sont susceptibles de passer dans le sang ; leur passage systémique est d'autant plus important que les particules sont hydrosolubles ou acidosolubles. Environ 95 % du plomb inorganique déposé au niveau des alvéoles sont absorbés [16]. Les particules de diamètre médian supérieur à 5 μm se déposent dans les voies respiratoires supérieures et sont dirigées par l’action mucociliaire vers le système gastro-intestinal, où elles sont finalement ingérées.

  L’absorption digestive du plomb est influencée par ses caractéristiques physico-chimiques ; elle est favorisée par le jeûne et la prise de nourriture riche en graisse tandis qu’elle est freinée par un apport en zinc ou en calcium, probablement en raison d’une compétition au niveau intestinal. De plus, elle diminue avec l'âge et passe de 40 à 50 % chez l'enfant à 5 à 10 % chez l’adulte. Le système transporteur du calcium pourrait être impliqué dans l'absorption du plomb.

  L'absorption cutanée est généralement faible sur peau intacte (< 0,5 %). La pénétration des poussières déposées sur la peau des mains est surtout digestive, résultant de l’activité main-bouche

  Distribution

  La distribution du plomb dans l’organisme n’est pas homogène. Comme chez l’animal, les études menées chez l'Homme indiquent principalement trois compartiments (sang, tissus mous, squelette), qui possèdent des cinétiques d’élimination différentes :

  • le sang, avec une demi-vie d’environ 1 mois. Le plomb sanguin ne représente que 1 à 2 % de la quantité de plomb présente dans l’organisme : il se retrouve principalement dans les érythrocytes (> 95 %), le reste étant présent dans le plasma, sous forme liée à l’albumine. La concentration sanguine est modulée par des variations individuelles d'origine nutritionnelle (interférence avec le zinc ou le cuivre) ;
  • les tissus mous comme le système nerveux central et périphérique ainsi que le foie, les reins, les muscles, avec une demi-vie du plomb d'environ 40 à 60 jours ; il représente 5 à 10 % de la dose interne. Les autopsies réalisées sur des salariés ont révélé une accumulation du plomb, par ordre décroissant, dans le foie, les reins, les poumons et le cerveau. Dans le système nerveux central, le plomb se concentre dans la substance grise et certains noyaux, les plus fortes concentrations se retrouvent dans l'hippocampe suivi par le cervelet, le cortex cérébral et la moelle. Dans les reins, il se retrouve dans le cortex ;
  • le squelette, compartiment le plus chargé, avec une cinétique de renouvellement lente ; il contient environ 90 % du plomb total et la demi-vie est comprise entre 10 et 30 ans chez l'Homme. Le taux de plomb dans ce compartiment augmente avec le temps par transfert à partir des deux autres compartiments [38]. La fixation osseuse se fait par une réaction échange/absorption entre la partie minérale de l'os et le fluide extracellulaire ; le plomb se substitue au calcium à la surface des cristaux d'hydroxyapatite (espèce minérale de la famille des phosphates). Il n'est pas « séquestré » irréversiblement et peut être libéré par échange ionique ou activité ostéoclastique dans certaines circonstances physiologiques (grossesse, allaitement), maladies chroniques (ostéoporose…), en cas d’immobilisation prolongée ou d'administration d'hormones parathyroïdiennes. Dans ces conditions de libération, le plomb osseux est une source importante d'imprégnation et peut représenter jusqu'à 50 % de la concentration sanguine. La fraction de plomb dans les os augmente avec l'âge (75 % de la charge corporelle chez l'enfant et 90 % chez l’adulte). La quantité totale de plomb accumulée pendant la vie peut atteindre plus de 500 mg chez un ouvrier fortement exposé.

  Le plomb ne s’accumule pas dans les poumons. Par ailleurs, il traverse la barrière placentaire et peut s'accumuler dans les tissus fœtaux (sang, foie, cerveau, squelette). A la naissance, les plombémies de la mère et de l’enfant sont très proches.

  Excrétion

  Le plomb inorganique n'est pas métabolisé dans l'organisme.

  Le plomb inhalé non absorbé est éliminé par action mucociliaire trachéo-bronchique vers le tractus gastro-intestinal puis, comme le plomb ingéré, est absorbé ou directement éliminé dans les fèces.

  L'excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire, avec une réabsorption tubulaire possible. Le plomb absorbé quelle que soit la voie est principalement excrété par la voie urinaire (> 75 %) et la voie fécale (15-20 %). Le reste est éliminé via la salive, la sueur, les phanères ainsi que via le lait maternel.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  La plombémie (concentration de plomb sanguin) est le meilleur indicateur d'exposition au plomb des semaines précédentes, lorsque l'exposition est stable. Elle est bien corrélée avec le plomb atmosphérique et les effets sur la santé.

  Des valeurs biologiques d’interprétation professionnelles (basées sur la relation avec les effets neurocomportementaux) et issues de la population générale sont disponibles pour cet indicateur. Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé de ne pas dépasser le 95^e percentile des valeurs mesurées dans la population générale française [37] dans la mesure où il n'est pas possible d'identifier un seuil sans effet sur la reproduction.

  Lors du prélèvement, des précautions doivent être prises pour éviter une contamination externe de l’échantillon : prélèvement dans un local non pollué, après lavage des mains, changement de vêtements et douche (un dosage le lundi matin est préférable). Le dosage doit être réalisé par des laboratoires accrédités (article R. 4412-51-1 du Code du travail).

• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  La toxicité aiguë comprend des effets neurologiques, digestifs, rénaux ainsi que sur la synthèse de l’hème. Une létalité est possible à fortes doses.

  Toxicité aiguë [39]

  Les rares publications montrent des effets létaux à des doses élevées, supérieures à 2000 mg/kg.

  Les signes précoces d'intoxication aiguë associent faiblesse musculaire, perturbation du sommeil et constipation. Il peut aussi apparaître une néphrotoxicité aiguë réversible se traduisant par une aminoacidurie et une glycosurie.

  A la suite d’une exposition à 146 mg/kg pc/j d’acétate de plomb, dans l’eau de boisson pendant 6 jours, les rats ont présenté une diminution de la déshydratase de l’acide δ-aminolévulinique (ALAD) érythrocytaire (perturbation de la biosynthèse de l’hème) [7].

  Toxicité subchronique, chronique

  Après des expositions subchronique ou chronique, des effets hématologiques, neurologiques, rénaux, cardiaques, vasculaires et immunologiques peuvent être observés.

  Chez l’animal, de nombreux effets liés au plomb inorganique sont proches de ceux observés chez l’Homme ; pour ces effets, seul le mécanisme d’action sera développé. Les effets qui différent de ceux observés chez l’Homme seront eux plus détaillés dans cette partie.

   

  Effets hématologiques [5]

  Le plomb induit une anémie hypochrome de type microcytaire, avec, en général, une augmentation du nombre de réticulocytes à granulations basophiles, résultant de l'inhibition de la pyrimidine-5'-nucléotidase.

  L'anémie provient de la diminution de la durée de vie des érythrocytes et de la baisse de la synthèse de l'hème par inhibition enzymatique. De plus, la fixation du plomb aux groupements thiols et phosphates des membranes entraîne une augmentation de la fragilité membranaire et une modification de la perméabilité. Cet effet, accompagné d'une inhibition du transport actif par inhibition de l'ATPase Na /K dépendante, agit sur la viabilité des érythrocytes.

  L'effet sur la synthèse de l'hème est similaire chez l’Homme et l’animal.

   

  

  Figure 1 : Effet sur la synthèse de l'hème.

   

  Le plomb inhibe trois enzymes : la déshydratase de l'acide δ-aminolévulinique (ALAD), la ferrochélatase (catalyse la synthèse de l’hème par association de 4 molécules de protoporphyrine et un atome de fer) et à un moindre degré la coproporphyrinogène décarboxylase. Il en résulte respectivement une accumulation d'acide δ-aminolévulinique (ALA), une diminution de la quantité d'hème formé accompagnée d'une augmentation du taux de protoporphyrine érythrocytaire (s’associant au zinc pour former la protoporphyrine zinc) et une augmentation du coproporphyrinogène et des coproporphyrines érythrocytaires. En conséquence, l'excrétion urinaire d’ALA et de coproporphyrines est augmentée.

  Le plomb provoque une hyperstimulation de l'érythropoïèse objectivée par des érythroblastes de taille variable avec des anomalies nucléaires et une hémoglobine anormale, avec production accrue d'érythrocytes anormaux.

   

  Effets sur le système nerveux

  L'action sur le système nerveux se traduit par une encéphalopathie et une neuropathie périphérique. La neuropathie périphérique, caractérisée par une baisse de la conduction nerveuse, se traduit sur le plan histologique par une démyélinisation segmentaire, voire une dégénérescence axonale, qui suivent la dégénérescence des cellules de Schwann [40].

   

  Effets rénaux

  Un certain nombre d'études animales ont montré que l'administration chronique de composés du plomb, par voies orale ou cutanée, induit une néphropathie interstitielle chronique évoluant vers une fibrose et une atrophie glomérulaire et tubulaire.

  L'effet cellulaire le plus caractéristique est la formation d'inclusions intranucléaires dans l'épithélium tubulaire proximal. Elles apparaissent, chez le rat et la souris, à des doses non symptomatiques. Elles sont formées d'un complexe plomb-protéine (environ 50 μg plomb/mg protéine) et seraient le reflet d'un mécanisme d'adaptation ou de protection constitué lors du transport transcellulaire du plomb [9]. Les inclusions se raréfient lorsque l'atrophie et la fibrose interstitielle rénale s'aggravent.

  La synthèse et la libération de rénine sont augmentées après exposition courte ou modérée au plomb et réduites si l'exposition est prolongée. Ces effets sur le système rénine-angiotensine peuvent être la cause de l'hypertension artérielle associée à l'exposition [9].

   

  Effets cardiaques et vasculaires [40]

  Les effets cardiotoxiques sont liés à des effets inotropes et dromotropes négatifs ; le plomb a un effet arythmogène sur le myocarde et peut produire des modifications dégénératives au niveau cardiaque. Cet effet serait dû à sa capacité à former des complexes avec les macromolécules intracellulaires, en se substituant au calcium.

  Au niveau vasculaire, le plomb provoque des lésions dans les cellules endothéliales avec pour conséquence une modification de l'élasticité artérielle et une sclérose des vaisseaux rénaux.

   

  Effets osseux [7]

  Le plomb est à l’origine d’effets sur la croissance et le métabolisme minéral de l’os. Une réduction de 20 % du contenu en calcium et phosphore des os a été observée chez de jeunes rats ayant des plombémies de 400 μg/L (expositions pré et postnatale) ; pour le groupe le plus exposé (plombémie de 700 μg/L), un retard général de croissance (poids et taille) de 10 % a été rapporté [41]. A l’âge adulte, des rates exposées approximativement à 1 mg/kg pc/j d’acétate de plomb pendant 50 jours présentaient une nette diminution de la structure trabéculaire du fémur et du cartilage [42, 43]. Des résultats similaires ont été obtenus chez des rats mâles après 3 à 12 mois d’exposition au plomb (7,7 mg/kg pc/j). Une augmentation du délai de réparation de fractures, voire une absence totale de consolidation, a été mise en évidence chez des souris pour des plombémies supérieures à 400 μg/L [44].

   

  Effets immunologiques [40]

  Le plomb induit une diminution de la résistance aux germes pathogènes par suppression de l'immunité humorale. Il agit sur les cellules myéloïdes par augmentation des précurseurs dans la moelle avec diminution consécutive des cellules matures. Il provoque aussi une altération de la reconnaissance immunitaire et peut inhiber la production de l'interleukine-2.

  Effets génotoxiques [12]

  Les données disponibles ne permettent pas de conclure quant à l’effet génotoxique du plomb et de ses composés minéraux.

  • In vitro

  Le plomb altère l'ADN : sous forme d'ion divalent, il réagit rapidement avec les groupements phosphates et les bases de l’ADN donnant naissance à des complexes stables. Des cassures des brins de l’ADN sont observées, sans activation métabolique, pour l’acétate (hépatocytes humains), le chromate (cellules ovariennes de hamster chinois) et le nitrate de plomb (fibroblastes pulmonaires de hamster chinois). Des liaisons protéine-ADN sont observées avec l’acétate de plomb dans des lymphocytes humains.

  Les tests de mutation génique sur bactéries sont négatifs pour l’acétate et le chlorure de plomb ; avec le chromate de plomb, des résultats positifs sont observés (en lien avec la présence de l’ion chromate). Les sels de plomb sont faiblement mutagènes pour les cellules de lymphome de souris et les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à des concentrations fortement toxiques. Le sulfure de plomb et le nitrate de plomb sont mutagènes à des concentrations non toxiques sur cellules pulmonaires de hamster chinois. La formation de micronoyaux est rapportée pour de faibles concentrations en acétate de plomb (fibroblastes pulmonaires de hamster chinois) et en chlorure de plomb (CHO), mais pas pour le nitrate de plomb (CHO). Des réponses contradictoires ont été obtenues pour les aberrations chromosomiques et les échanges entre chromatides sœurs sur cellules de mammifères ou sur lymphocytes humains en culture.

  Les composés inorganiques du plomb ont des activités co-mutagènes en combinaison avec d'autres agents mutagènes (UV, N-méthyl-N-nitro-N'-nitrosoguanidine, rayons X). Ces effets pourraient être dus à une inhibition par le plomb de l'étape de polymérisation ou de liaison de l’ADN.

   

  • In vivo

  Les résultats rapportés sont ambigus. Il n'y a pas d'induction de micronoyaux dans les cellules de la moelle osseuse de souris (acétate de plomb, 25 mg/kg, 2 injections intrapéritonéales). Des aberrations chromosomiques sont induites, dans des conditions particulières (régime pauvre en calcium par exemple) dans les lymphocytes chez le singe (acétate de plomb, 6 mg/j pendant 10 mois, par voie orale) et les cellules de moelle osseuse ou les cellules hépatiques fœtales chez la souris (acétate de plomb, voie orale ; nitrate de plomb, 100 mg/kg pc par intraveineuse).

  Le mécanisme de l'effet mutagène et clastogène du plomb n'est pas clair. L'ensemble des réponses semble suggérer un mécanisme indirect plutôt qu'une lésion directe du matériel génétique [1].

  Effets cancérogènes [1, 12]

  Des tumeurs rénales ont été observées chez le rat et la souris, pour plusieurs sels de plomb administrés par différentes voies, ainsi que des gliomes chez le rat avec le sous-acétate de plomb.

  In vitro, le plomb induit la transformation cellulaire des cellules de souris Balb/3T3, des cellules embryonnaires de rat Fischer F344 infectées par le virus de la leucémie murine de Raucher et des cellules embryonnaires de hamster syrien.

  Les sels de plomb testés pour leur effet cancérogène chez l'animal sont presque tous des sels solubles. L'acétate de plomb, le sous-acétate de plomb (acétate de plomb basique) et le phosphate de plomb ont été testés chez le rat par voies orale, sous cutanée et/ou intrapéritonéale ; chez la souris, le sous-acétate de plomb a été testé par voies orale et intrapéritonéale, et l’acétate de plomb seulement par voie orale. Des tumeurs rénales (adénomes et carcinomes) ont été observées dans ces deux espèces, pour les deux sexes, et par les différentes voies d'administration testées. Le sous-acétate de plomb administré par voie orale chez le rat entraîne également l'apparition de gliomes.

  Il n'y a pas de tumeur induite par le sous-acétate de plomb chez le hamster (environ 4 g dans la nourriture, toute la vie) ou le lapin (1 % dans la nourriture, 78 sem).

  D'autres types de tumeurs ont été rapportés : surrénales (22 adénomes et 1 carcinome), testicules (type non précisé) et prostate (21 adénomes et 1 carcinome) chez le rat mâle (acétate de plomb, voie orale), adénomes pulmonaires chez la souris de souche « A » (sous-acétate de plomb, voie intrapéritonéale), leucémie chez la souris (acétate de plomb, voie orale), sarcomes chez le rat au niveau du site d’injection (chromate de plomb, voie sous-cutanée) et carcinome rénal (rat, voie intramusculaire).

  Aucune tumeur n’a été observée expérimentalement suite à une exposition à de la poudre de plomb ou au monoxyde de plomb.

  Le monoxyde de plomb exerce un effet synergique avec le benzo[a]pyrène dans l'induction de tumeurs pulmonaires chez le hamster syrien (instillations intra-trachéales).

  Effets sur la reproduction

  Les sels de plomb induisent une diminution de la fertilité, une embryo et fœtolétalité et une tératogénicité chez de nombreuses espèces. L’acétate de plomb semble, de plus, agir sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

  Fertilité

  Chez le rat mâle, l’acétate de plomb induit une stérilité et des anomalies fonctionnelles et morphologiques du sperme (eau de boisson, 273 ou 819 mg/L pendant 45 jours – [45] ; 10 ou 15 mg/kg pc/j pendant 20 jours – [46]) ; chez la souris, des anomalies du sperme sont également observées (0,1 à 4 % d’acétate de plomb dans la nourriture, pendant 8 semaines) [40].

  Chez la souris femelle, l’ingestion d’acétate de plomb (0 – 2 – 4 ou 8 mg/kg pc/j, pendant 60 jours, 5 j/sem) affecte la croissance et le développement des follicules ovariens, dès la plus faible dose testée [7].

  Développement

  Chez le rat femelle, il entraîne un retard d'ouverture vaginale, une atrophie ovarienne, avec altérations endométriales au moment de l'implantation [47].

  Chez le mouton, le chien, le cobaye, le hamster, le rat et la souris, il affecte le développement embryonnaire induisant embryo- et foetolétalité avec un retard de croissance fœtale et postnatale.

  Chez les mammifères, les malformations du système nerveux central et du squelette chez les petits dépendent du moment de traitement in utero. En début de gestation, le plomb provoque, chez la souris, exencéphalies et spina bifida ; en fin de gestation, l'injection de plomb à des rattes produit des hémorragies cérébrales et une hydrocéphalie. Des effets sur le squelette ont été observés, après exposition au 8^e ou 9^e jour de gestation, chez le hamster, le rat et la souris [48]. Des manifestations postnatales de ces lésions (effet sur le développement physique, sur la capacité à apprendre et sur le comportement neurologique) ont été montrées chez le rat.

  Le cerveau du fœtus est particulièrement sensible en raison d'une plus grande perméabilité de la barrière méningée. Le plomb y exerce des effets :

  • morphologiques : il diminue les connections intercellulaires, d'où une modification des circuits neuronaux, et il induit une différenciation précoce des cellules gliales, gênant la migration des cellules nerveuses pendant la structuration du cerveau ;
  • pharmacologiques : il diminue la libération de neuro transmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, acide gamma-aminobutyrique et dopamine), probablement par interférence avec le calcium et le zinc au niveau de la synapse.

  Des quantités significatives de plomb sont transmises par le lait maternel aux petits [49].

  Effets pertubateurs endocriniens

  Le plomb et ses composés peuvent modifier les taux de certaines hormones, notamment via une action sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

  Chez le rat femelle, une diminution de la sécrétion de progestérone est observée au moment de l'implantation. De plus, une atteinte des récepteurs œstrogéniques utérins peut influencer le maintien de la gestation [47].

  L'acétate de plomb (0,6 % dans l'eau de boisson du rat, du 5^e jour de gestation au 85^e jour post natal) a des effets sur la fonction reproductrice des petits et agit sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique par la suppression de la testostérone et de l'œstradiol sériques et par des effets sur les taux circulants d’hormone lutéinisante [49].

• Toxicité sur l’Homme

  L’intoxication aiguë par le plomb est rare ; elle résulte d’une ingestion massive ou d’une administration parentérale de plomb métal ou composés minéraux. Le plomb est un toxique cumulatif dont les principales cibles en cas d’exposition chronique sont le système nerveux, le rein, le système cardiovasculaire et le système hématologique. De nombreux effets sont en particulier rapportés pour des plombémies inférieures à 200 µg/L (voire inférieures à 50 µg/L), chez des travailleurs exposés ou en population générale : troubles des fonctions neurocomportementales et de l’audition, effets rénaux (diminution du débit de filtration glomérulaire et augmentation du risque de maladie rénale chronique), augmentation de la pression artérielle et de la mortalité cardiovasculaire. Des effets génotoxiques dans les lymphocytes périphériques sont observés chez des travailleurs exposés au plomb. Les données de mortalité par cancer dans des cohortes de travailleurs exposés ne sont pas toujours concordantes ; les résultats les plus concluants concernent un excès de risque de cancer du poumon (sans toutefois prise en compte du tabagisme et souvent d’autres co-expositions) et de l’estomac. Le plomb affecte la fertilité masculine en induisant des anomalies des paramètres spermatiques. L’exposition maternelle au plomb est un facteur de risque d’avortement spontané et d’accouchement prématuré mais pas de malformations ; elle est inversement corrélée, sans effet seuil, au poids de naissance de l’enfant. L’exposition pré- et post-natale au plomb affecte le développement du système nerveux central du fœtus et du jeune enfant, sans seuil d’effet.

  Toxicité aiguë [5, 50]

  L’intoxication aiguë qui fait suite à une ingestion massive ou une administration parentérale de plomb métal ou composés minéraux, est rare. Elle se manifeste par des troubles digestifs survenant 2 à 48 heures après la prise (douleurs abdominales, vomissements, diarrhée) de durée brève, associés à une élévation importante de la plombémie, une hémolyse, une cytolyse hépatique et une atteinte tubulaire rénale dose-dépendantes, et parfois des signes neurologiques (céphalées, agitation, délire, hallucinations) ou des arthralgies. En cas de plombémie supérieure à 1000 µg/L le lendemain de la prise, un traitement chélateur doit systématiquement être administré afin de prévenir l’apparition de signes d’intoxication chronique à partir du plomb stocké à l’occasion de cette prise.

  Toxicité chronique [3, 5, 50 à 53]

  Les effets chroniques à forte dose ne sont que rarement observés de nos jours en milieu professionnel. Les études les plus récentes se sont intéressées aux effets du plomb aux faibles doses chez des travailleurs exposés et en population générale, sans que le rôle d’une exposition antérieure au plomb à un niveau plus élevé puisse toutefois être exclu chez l’adulte.

  Effets neurologiques

  • Encéphalopathie

  Une encéphalopathie peut être observée chez l’adulte en cas de contamination massive avec une plombémie supérieure à 2000 µg/L. La symptomatologie clinique inclut : hallucinations, délire, déficit moteur ou sensitif focalisé, amaurose, coma, convulsions. Les principales complications sont le décès qui peut survenir en quelques heures en l’absence de traitement rapide et des séquelles neurologiques (déficit cognitif, épilepsie, cécité, hémiparésie…).

   

  • Troubles des fonctions cognitives

  Des troubles mentaux organiques sont classiquement décrits pour des plombémies entre 700 et 2000 µg/L chez l’adulte. Le tableau clinique associe des signes subjectifs à type d’asthénie, fatigabilité, irritabilité, difficultés mnésiques et de concentration, troubles du sommeil, diminution de la libido, idées dépressives… Les tests psychométriques peuvent objectiver un ralentissement psychomoteur, des troubles de la mémoire et de l’attention, une altération des capacités d’apprentissage ; l’enregistrement des potentiels évoqués visuels, moteurs et cognitifs montre un allongement des latences centrales.

  Des troubles des fonctions neurocomportementales sont également observés pour des plombémies inférieures à 700 µg/L. Une revue de deux méta-analyses de 24 études conclut ainsi à une baisse des performances cognitives et psychomotrices aux tests neurocomportementaux portant sur la mémoire, l’attention, l’organisation visuo-spatiale et la coordination oculomotrice, chez des travailleurs exposés au plomb (plombémies moyennes entre 370 et 520 µg/L) [54]. Dans une cohorte de 803 travailleurs sud-coréens exposés au plomb et suivis pendant 2 ans, une association est mise en évidence entre la plombémie et la baisse des scores aux tests neurocomportementaux évaluant principalement les capacités exécutives, la dextérité manuelle et le seuil de perception vibratoire ; les valeurs de plombémie de 180 et 210 µg/L sont proposées respectivement comme un NOAEL et un LOAEL pour l’apparition des effets du plomb sur les fonctions neurocomportementales [55, 56].

  Dans un échantillon de sujets adultes de l’étude américaine NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) en population générale, il n’a pas été retrouvé de relation statistiquement significative entre la plombémie (concentration moyenne de 250 µg/L) et les performances aux tests neurocomportementaux (3 tests réalisés), après prise en compte des facteurs de confusion [57]. Par contre, des troubles cognitifs sont décelables chez l’enfant pour des contaminations très faibles (plombémie inférieure à 50 µg/L), les travaux les plus récents indiquent une relation inverse sans seuil entre la plombémie et le quotient intellectuel ; ces effets persistent à l’âge adulte.

   

  • Neuropathie périphérique

  La neuropathie périphérique cliniquement patente, qui peut être observée lorsque la plombémie est durablement supérieure à 1200 µg/L, est rare. L’atteinte est principalement motrice. La paralysie pseudoradiale est la forme la plus classique : atteinte de l’extenseur commun des doigts en respectant initialement l’extenseur propre de l’index et de l’auriculaire (le malade fait les cornes quand il tente de relever les doigts) avec conservation de force du long supinateur (muscle fléchisseur de l’avant-bras sur le bras, également innervé par le nerf radial). D’autres territoires des membres peuvent être touchés ainsi que les paires crâniennes (atteinte laryngée) avec une atteinte principalement motrice. Une atteinte infra-clinique peut être décelée plus précocement. Dans une méta-analyse des études évaluant les effets du plomb sur la conduction nerveuse chez des sujets exposés (le plus souvent professionnellement), une diminution des vitesses de conduction motrice et sensitive (nerfs médian, ulnaire, radial du bras, nerf fibulaire profond de la jambe) et une augmentation des latences distales sont décelables dès que la plombémie dépasse respectivement 330 et 640 µg/L [58].

   

  • Atteintes auditives

  Certaines études en milieu professionnel retrouvent une association entre plombémie (plombémie moyenne mesurée de 280 µg/L [40-620 µg/L]) et altération dose-dépendante des potentiels évoqués auditifs [59] ou augmentation des seuils d’audibilité, le plus souvent aux fréquences de 3000 à 8000 Hz (plombémies moyennes variant de 50 à 100 µg/L, ajustement inconstant sur l’exposition au bruit) [60 à 62].

  Les effets du plomb sur la diminution de l’acuité auditive sont bien documentés chez l’enfant, pour des plombémies inférieures à 100 µg/L.

   

  • Effets sur la stabilité posturale

  Une altération de la stabilité posturale a été rapportée chez des travailleurs exposés (plombémie moyenne entre 360 et 560 µg/L), mais une corrélation avec la plombémie n’est pas toujours observée. Dans une étude japonaise mettant en évidence une association entre plombémie et atteinte posturale (mesure du balancement postural, yeux ouverts et fermés) chez les travailleurs exposés par rapport aux non exposés, la valeur BMDL 95 (Benchmark dose level correspondant à la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la Benchmark dose BMD) pour la plombémie est estimée entre 120 et 170 µg/L (moyenne de 140 µg/L) [63].

   

  • Autres effets neurologiques

  Les données concernant la diminution de la variabilité de l’intervalle électrocardiographique R-R permettant de suspecter une atteinte du système nerveux autonome sont peu nombreuses et discordantes. Les douleurs abdominales modérées et la constipation rapportées lorsque la plombémie est supérieure à 500 µg/L en seraient également une manifestation. La classique colique de plomb qui associe crises douloureuses abdominales, constipation sévère, nausées et vomissements, a été décrite pour des plombémies entre 1000 et 2000 µg/L.

  Une publication rapporte des anomalies du champ visuel (scotome central) dans un petit échantillon de travailleurs exposés (plombémies moyennes de 470 µg/L).

  Des cas de sclérose latérale amyotrophique sont rapportés chez des travailleurs exposés au plomb ; par ailleurs, plusieurs études observent une association entre cette pathologie et le niveau de plombémie. Cependant, une causalité inverse est évoquée puisque la diminution de la mobilité associée à la maladie est un facteur de risque de déminéralisation osseuse et donc d’élévation de la plombémie.

  Les données disponibles ne permettent pas d’évaluer le risque de troubles du comportement associés à l’exposition au plomb chez l’adulte (mais un excès de risque de troubles de l’attention et de problèmes de comportement antisocial ou délinquant est observé chez l’enfant et l’adolescent pour des plombémies inférieures à 50 µg/L).

   

  Effets rénaux

  La néphropathie liée à l’exposition chronique au plomb se caractérise par une atteinte tubulaire proximale, une sclérose glomérulaire et une fibrose interstitielle. La sévérité est dose-dépendante : diminution du débit de filtration glomérulaire pour une plombémie inférieure à 50 µg/L (certaines études en milieu professionnel observent paradoxalement une hyperfiltration), enzymurie et protéinurie au-delà de 300 µg/L, déficits fonctionnels importants, constitution d’une atteinte rénale définitive, pouvant évoluer pour son propre compte même après arrêt de l’exposition, pour des plombémies supérieures à 500-600 µg/L.

  Dans le cadre de programmes de surveillance de l’exposition professionnelle au plomb, le suivi de deux cohortes aux Etats-Unis [64] et en Suède [65] ne retrouve globalement pas d’association entre la plombémie et le risque d’insuffisance rénale terminale (moyenne des plombémies maximales mesurées de 260 µg/L dans l’étude américaine, médiane des plombémies maximales mesurées de 240 µg/L dans la cohorte suédoise). Un excès de risque d'insuffisance rénale est toutefois observé dans le groupe le plus exposé (moyenne des plombémies maximales de 650 µg/L), lorsque la cohorte américaine est restreinte aux sujets suivis plus de 5 ans (ratio standardisé d’incidence SIR 1,56 ; IC 95 % 1,02-2,29).

  La relation entre la plombémie et de nombreux indicateurs d’atteinte glomérulaire ou tubulaire précoce (béta 2-microglobuline, protéine transporteuse du rétinol RBP, alpha1-microglobuline, lysozyme, N-acétyl-β-D-glucosaminidase urinaires) a été étudiée chez des salariés exposés, avec des résultats discordants. La signification clinique de ces indicateurs précoces reste à établir clairement dans le cas de l’exposition au plomb.

  Des études en population générale montrent une diminution du débit de filtration glomérulaire et une augmentation du risque de maladie rénale chronique pour des plombémies inférieures à 50 µg/L [66 à 68]. Cet effet est probablement sans seuil, l’impact étant plus important chez les sujets présentant un diabète ou une HTA [69, 70].

   

  Effets cardiovasculaires

  Plusieurs études épidémiologiques, chez des travailleurs exposés et en population générale, retrouvent une association positive entre plombémie et élévation de la pression artérielle, et ce même pour des valeurs de plombémie inférieures à 50 µg/L. L’effet est cependant modéré ; une méta-analyse de 31 études chez des salariés exposés et en population générale montre qu’un doublement de la plombémie est associé à une augmentation de 1 et 0,6 mm Hg respectivement de la pression artérielle systolique et diastolique [71]. Un lien mécanistique est évoqué entre cet effet sur la pression artérielle et les effets rénaux, l’élévation de la pression artérielle pouvant favoriser la survenue d’une pathologie rénale et, inversement, la diminution du débit de filtration glomérulaire pouvant contribuer à l’élévation de la pression artérielle. Enfin, les effets cardiovasculaires et rénaux pourraient impliquer les mêmes mécanismes physiopathologiques.

  Par ailleurs, le plomb a été associé à d’autres effets cardiovasculaires : pathologie artérielle périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, anomalies électrocardiographiques (notamment allongement de l’intervalle QT corrigé dont le mécanisme pourrait impliquer l’élévation de la pression artérielle et l’hypertrophie ventriculaire gauche ou une atteinte du système nerveux autonome [72, 73]). Plusieurs études prospectives en population générale suggèrent que l’exposition environnementale au plomb à des niveaux faibles (plombémie inférieure à 100 voire 50 µg/L) serait un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire. Ainsi, le suivi prospectif d’une large cohorte américaine en population générale (plus de 14 000 sujets de plus de 20 ans inclus entre 1988 et 1994 et suivis jusqu’à fin 2011 ; plombémie variant entre 10 et 560 µg/L avec une moyenne géométrique de 27 µg/L) permet d’estimer qu’une augmentation de la plombémie de 10 à 67 µg/L (soit du 10^e au 95^e percentile) est associée avec la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio HR 1,7 ; IC95 % 1,3-2,22) et la mortalité par cardiopathie ischémique (HR 2,08 ; 1,52-2,85) [74].

   

  Effets hématologiques

  Une anémie généralement modérée, normochrome normocytaire peut être observée dès que la plombémie atteint 400 µg/L. Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués : principalement une inhibition de la synthèse de l’hème par le plomb (inhibition des enzymes déshydratase de l’acide delta-aminolévulinique (ALAD), ferrochélatase qui contrôle la dernière étape de la synthèse de l’hème et à un moindre degré coproporphyrinogène-décarboxylase) (cf figure 1) ; une diminution de la durée de vie des érythrocytes ou hyperhémolyse (toxicité membranaire directe et déplétion en glutathion réduit) ; une inhibition de la production d’érythropoïétine. L’hémogramme montre également la présence d’hématies ponctuées ("à granulations basophiles"), hématies immatures contenant des agrégats d'ARN ribosomal du fait de l'inhibition par le plomb de la pyrimidine-5’-nucléotidase.

  L’ALAD est inhibée précocement (plombémie inférieure à 100 µg/L) mais la concentration urinaire de l’ALA n’augmente significativement que lorsque la plombémie atteint 500-600 µg/L. La concentration intra-érythrocytaire de la protoporphyrine (substrat de la ferrochélatase) ou de son chélate de zinc, la protoporphyrine-zinc (PPZ) commence à augmenter lorsque la plombémie dépasse 200-250 µg/L.

   

  Effets métaboliques

  Historiquement des crises de goutte sont décrites en cas d’intoxication sévère au plomb. Les résultats des études en milieu professionnel évaluant la relation entre la plombémie (concentration entre 40 et 1000 µg/L) et l’uricémie, sont discordants [75]. Une augmentation de la prévalence de l’hyperuricémie et des crises de goutte a toutefois été associée à des plombémies inférieures à 250 µg/L dans une cohorte en population générale américaine (tranche d’âge 40-85 ans) [76].

  Le plomb inhibe la conversion de la vitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D, forme active, probablement via l’inhibition de la synthèse du cytochrome P450. Cet effet est observé surtout chez l’enfant, pour des expositions élevées (plombémie supérieure à 200 µg/L) [5].

   

  Effets endocriniens

  Des études en milieu professionnel suggèrent des effets des fortes expositions au plomb sur la concentration sanguine de certaines hormones. Des anomalies des concentrations sériques d’hormones thyroïdiennes (en particulier thyroxine T4 et TSH) et sexuelles (notamment FSH, LH et testostérone) sont observées chez des travailleurs exposés avec des plombémies moyennes supérieures à 400-600 µg/L et 300-400 µg/L respectivement. Les résultats ne sont pas toujours cohérents et des limites méthodologiques sont généralement présentes : faibles échantillons de sujets,  possibles facteurs de confusion, réponses hormonales dans les limites physiologiques, différentes méthodes analytiques pour les dosages hormonaux.

   

  Effets sur le système immunitaire

  Certaines études en milieu professionnel suggèrent de possibles effets du plomb sur le système immunitaire pour des plombémies au-delà de 300 µg/L (modifications des sous-populations lymphocytaires, diminution de la chimiotaxie des polynucléaires notamment) mais les résultats sont discordants. Il en est de même pour les études évaluant les potentiels effets sur la composante humorale du système immunitaire (taux d’immunoglobulines sériques).

   

  Signes d’imprégnation

  Certains signes ont été décrits comme témoins de l’exposition au plomb : le liseré gingival de Burton et les taches de Gubler sur la face interne des joues, de couleur bleu ardoise, observés en cas de mauvaise hygiène buccodentaire ; le semis de Sonkin, piqueté grisâtre de la macula visible au fond d’œil, sans retentissement fonctionnel ; les bandes denses métaphysaires, opacités linéaires au niveau de la métaphyse des os longs chez l’enfant, en cas d’exposition prolongée avec une plombémie supérieure à 500 µg/L.

  Effets génotoxiques [12]

  Même si les résultats ne sont pas toujours concordants, plusieurs études retrouvent, dans les cellules sanguines périphériques de travailleurs exposés au plomb (plombémies supérieures à 250 µg/L), une augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques, des micronoyaux, des échanges de chromatides sœurs et des dommages à l’ADN. Cependant, il est difficile d’attribuer ces effets uniquement au plomb du fait des co-expositions.

  Les études réalisées chez des sujets non professionnellement exposés ne retrouvent pas d’effets génotoxiques corrélés avec la plombémie.

  Effets cancérogènes [12, 77]

  Le plomb et ses composés inorganiques sont classés par le CIRC respectivement dans le groupe 2B (possiblement cancérogène) et 2A (probablement cancérogène) (évaluations en 1987 et 2006 respectivement).

  Plusieurs études de cohorte chez des travailleurs exposés montrent un excès faible ou l’absence d’excès de risque de cancer du poumon (à l’exception d’une cohorte suédoise de fondeurs ayant une potentielle co-exposition importante à l’arsenic). Une méta-analyse réalisée en 2000 retrouve un risque relatif (RR) de cancer bronchopulmonaire de 1,3 (IC 95 % 1,15-1,46) en incluant la cohorte suédoise et un RR de 1,14 (IC 95 % 1,04-1,25) en l’excluant [78]. Pour l’ensemble de ces cohortes, peu ou pas d’informations concernant le tabagisme, autre facteur majeur de confusion, sont disponibles.

  Un excès de risque est également observé pour le cancer de l’estomac dans plusieurs cohortes de travailleurs exposés (RR de 1,34 (1,14-1,57) dans la méta-analyse citée ci-dessus [78]).

  Plus récemment, l’analyse combinée des données de mortalité de trois cohortes de travailleurs exposés au plomb aux Etats-Unis, en Finlande et au Royaume Uni (plombémie médiane de 260 µg/L) met en évidence un excès de risque de cancer du poumon corrélé à la plombémie : hazard ratio HR allant de 1,39 (IC 95 % 1,19-1,64) dans le groupe ayant des plombémies de 200-300 µg/L à 1,78 (IC 95 % 1,51-2,08) dans le groupe le plus fortement exposé (plombémies supérieures à 400 µg/L) [79]. Cependant, aucune donnée sur le tabagisme n’est disponible. Deux études cas-témoins au Canada ne retrouvent pas d’association entre cancer du poumon et exposition professionnelle au plomb [80].

  Il n’y a pas d’augmentation globale des risques de cancers du rein et du cerveau même si certaines études isolées retrouvent une association positive [12].

  Une publication postérieure à l’évaluation par le CIRC rapporte les résultats du suivi de deux cohortes en population générale en Chine. Une association est observée entre l’exposition professionnelle au plomb, estimée par une approche matrice emplois-expositions, et le risque de méningiomes chez les femmes (RR 3,1 ; IC 95 % 1,3-7,4). Toutefois, l’ensemble des 12 cas de méningiomes chez les hommes est observé dans le groupe non exposé au plomb [81].

  Dans une étude cas-témoins évaluant l’éventuel lien entre l’exposition professionnelle à des métaux (arsenic, cadmium, chrome, plomb, nickel) et le carcinome rénal, un odds ratio OR de 1,55 (IC 95 % 1,009-2,21) est observé pour l’exposition au plomb [82]. Cependant, il existe de possibles facteurs de confusion (notamment liés aux co-expositions) et il n’y a pas de relation dose-réponse évidente avec la durée d’exposition ou l’exposition cumulée.

  Une étude de la mortalité par cancer dans une cohorte de travailleurs exposés au plomb inorganique dans l’industrie de l’imprimerie en Russie (1423 hommes et 3102 femmes) ne montre pas d’excès de risque de cancer quel que soit le site [83].

  Effets sur la reproduction [4, 5, 49]

  Effets sur la fertilité

  Plusieurs études en milieu professionnel rapportent une diminution du nombre ou de la concentration des spermatozoïdes, de leur motilité et du volume des éjaculats, ainsi qu’une augmentation de la proportion de spermatozoïdes présentant des anomalies morphologiques pour des plombémies supérieures à 150 µg/L. Certaines anomalies des paramètres spermatiques sont également observées pour des plombémies inférieures à 100 µg/L chez des sujets pris en charge pour des problèmes d’infertilité ; les rares études en population générale avec de faibles effectifs, sont cependant négatives.

  De façon cohérente, un allongement du délai pour concevoir associé à des plombémies supérieures à 200 µg/L est observé chez des hommes professionnellement exposés.

  Il n’y a pas de preuve d’un effet du plomb sur la fertilité féminine aux concentrations habituelles en milieu professionnel et en population générale.

   

  Effets sur le développement

  L’exposition maternelle au plomb semble être un facteur de risque d’avortement spontané même si, dans certaines études épidémiologiques ou séries de cas, les données biométrologiques manquent. Certains auteurs observent une augmentation du risque pour des plombémies inférieures à 100 µg/L. Ainsi, une étude cas-témoins nichée dans une cohorte de 668 femmes enceintes au Mexique (plombémies moyennes de 120 µg/L (31-290 µg/L) pour les cas et 100 µg/L (13-260 µg/L) chez les témoins) retrouve une augmentation du risque d’avortement spontané (perte de conceptus avant 20 semaines de grossesse) corrélée à la plombémie durant le premier trimestre de grossesse (odds ratio OR de 1,8 ; IC 95 % 1,1-3,1 pour une augmentation de 50 µg/L de la plombémie) [84]. D’autres études où les niveaux moyens de plombémie sont entre 40 et 160 µg/L, ne retrouvent pas cet effet. Les données concernant l’effet de l’exposition paternelle sont limitées. Les résultats des études concernant le risque d’accouchement prématuré ne sont pas toujours concordants ; certains auteurs observent une augmentation de ce risque lorsque la plombémie de le mère est supérieure à 50 µg/L (OR 2,00 ; IC 95 % 1,35-3,00) [85].

  Il n’y a pas de preuve de la tératogénicité du plomb aux niveaux d’exposition habituels dans la population générale ou chez les salariées exposées.

  De nombreuses études prospectives en population générale sont en faveur d’un risque accru de réduction de la croissance fœtale et du poids de naissance associé à une plombémie inférieure à 50 µg/L chez la mère. Par ailleurs, les données d’une large cohorte américaine incluant plus de 43 000 couples mère-enfant (plombémie maternelle médiane de 20 µg/L), suggèrent que l’effet sur la diminution du poids de naissance est supérieur aux niveaux d’exposition les plus faibles, sans effet seuil [86].

  Le plomb passe librement la barrière placentaire ; à la naissance, les plombémies de la mère et de l’enfant sont très voisines. Or, l’exposition prénatale au plomb affecte le développement du système nerveux central du fœtus et du jeune enfant, sans effet de seuil.

  Il existe une augmentation du risque d’hypertension artérielle durant la grossesse en lien avec des plombémies inférieures à 100 µg/L. Une méta-analyse récente retrouve également une association entre plombémie (moyennes entre 13 et 600 µg/L) et risque de pré-éclampsie (augmentation de la plombémie de 10 µg/L associée à une augmentation de 1,6 % de la probabilité de pré-éclampsie) [87].

   

  Effets sur le développement sexuel

  Un retard de maturation sexuelle et de début de la puberté en lien avec l’élévation de la plombémie est rapporté chez l’enfant et l’adolescent (8-17 ans) des deux sexes, pour des plombémies inférieures à 50 µg/L.