Toxicité aiguë
La toxicité aiguë orale et le potentiel irritant des sels d’aluminium sont fonction de leur solubilité. Les sels les plus solubles (comme le chlorure) possèdent les DL50 les plus faibles et sont corrosifs ; le sulfate d’aluminium, de solubilité intermédiaire, est moins toxique et provoque une sévère irritation ; les sels les moins solubles sont irritants.
Par voie orale, les DL50 des différents sels d'aluminium sont :
- nitrate d'aluminium, 261 et 286 mg Al/kg pour le rat et la souris,
- chlorure d'aluminium, comprises entre 370 et 750 pour le rat, et entre 220 et 770 mg Al/kg pour la souris,
- sulfate d'aluminium, 980 mg Al/kg pour la souris et supérieure à 730 mg Al/kg pour le rat [8, 27].
Aucun signe clinique n'est précisé.
Irritation, sensibilisation
Le chlorure d'aluminium est corrosif pour les muqueuses et la peau ; l'application pendant 5 jours de cette substance, sur la peau de souris, lapins et cochons, entraîne une inflammation, des ulcérations et la formation de micro-abcès [7]. Par inhalation, les voies respiratoires supérieures sont principalement touchées [11].
Le sulfate d'aluminium et le nitrate d'aluminium sont sévèrement irritants pour la peau et toutes les muqueuses [11, 12].
L'hydroxyde et le fluorure d'aluminium sont des irritants oculaire et respiratoire [11]. L'instillation de fluorure dans les yeux de lapins entraîne un érythème et un œdème de la conjonctive et une hypersécrétion lacrymale, réversibles en 72 heures [11].
Aucun potentiel sensibilisant n'est mis en évidence pour le chlorure et l'hydroxyde d'aluminium [11].
Toxicité subchronique, chronique [8]
Par voie orale, les sels d’aluminium provoquent des effets hématologiques (chlorure et sulfate), hépatiques (chlorure et nitrate), rénaux (chlorure) et immunologiques (chlorure). D’importantes modifications neurocomportementales sont également observées après exposition par voie orale et comprennent, notamment, une diminution de l’activité motrice et de la coordination, un défaut d’apprentissage et des troubles de la mémoire. Par inhalation, des signes d’inflammation pulmonaire sont rapportés pour le chlorure et le fluorure d’aluminium.
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets systémiques du fluorure et de l'hydroxyde d'aluminium ainsi que pour l'aluminium poudre ou métal.
Chez le rat, l'administration de 5 mg/kg de chlorure d'aluminium pendant 10 semaines par voie intrapéritonéale entraîne des effets hématologiques (diminution du nombre de globules rouges et blancs, du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite et des plaquettes), rénaux et hépatiques (augmentation des niveaux en acide urique et urée ; augmentation des activités enzymatiques ASAT, ALAT ou LDH) [37]. En revanche, lorsqu'il est administré par gavage ou dans l'eau de boisson, aucun effet n'est rapporté au niveau hématologique (gavage, 13 mg Al/kg/j, 2 semaines, souris), hépatique ou rénal (eau de boisson, 70 mg Al/kg/j, 90 jours, rats ou 49 mg Al/kg/j, 180 jours, souris) [38 à 40].
Le nitrate d'aluminium n'entraîne aucune atteinte hématologique ou rénale (eau de boisson, 284 mg Al/kg/j, 100 jours, rats) [8]. Chez des rats exposés à 79 mg Al/kg/j dans l'eau de boisson, pendant 1 mois, une hyperémie splénique est rapportée ; à partir de 133 mg Al/kg/j, les effets hépatiques apparaissent avec hyperémie et infiltration de monocytes [8].
À la suite d'une exposition au sulfate d'aluminium, une diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite est observée chez des rats ayant reçu 54,7 mg Al/kg/j pendant 18 mois dans l'eau de boisson [41]. Aucun effet hépatique ou rénal n'est rapporté chez des souris exposées pendant 20 mois à 979 mg Al/kg/j (dans la nourriture) ou chez des rats et souris exposés respectivement à 0,6 et 1,2 mg Al/kg/j dans l'eau de boisson, durant toute leur vie [8].
Les effets de l'aluminium sur le système immunitaire commencent à être étudiés [42]. Ainsi, le chlorure d'aluminium (64 mg/kg dans l'eau pendant 120 jours) est à l'origine d'une augmentation des niveaux en complexes immuns circulants et d'une inhibition de la fonction immunitaire des érythrocytes, éléments précurseurs au développement de maladies auto-immunes. Il peut aussi induire des réactions d'hypersensibilité de types I et III ; par contre, son implication dans l'expression des marqueurs CD4+ et CD8+ reste à confirmer.
À la suite de l'inhalation pendant 5 mois (6 heures/jour, 5 jours/semaine) de chlorure (0,37 mg Al/m3) ou de fluorure d'aluminium (0,41 mg Al/m3), une augmentation des niveaux de lysosomes, de protéines et de phosphatases alcalines est mesurée dans le liquide bronchoalvéolaire. Une protéinose alvéolaire est rapportée chez des rats, des cobayes et des hamsters exposés à 15, 20 ou 30 mg/m3 de poudre d'aluminium (taille des particules entre 2,5 et 4,8 µm) ; aucune fibrose pulmonaire n'est observée chez le hamster et le cobaye, alors que des foyers de pneumopathie lipidique se développent chez le rat [8].
Des fibroses ont été observées à la suite d'instillations intratrachéales de particules d'oxyde d'aluminium (composé non traité dans cette fiche) [10].
Effets génotoxiques [27]
Les composés de l’aluminium ne sont pas mutagènes pour les bactéries et les cellules de mammifères, mais certains sont à l’origine de dommages à l’ADN et affectent l’intégrité et la ségrégation des chromosomes in vitro. Des effets clastogènes sont aussi observés in vivo : aberrations chromosomiques, échanges de chromatides sœurs ou perte de chromosomes.
In vitro
Le fluorure d'aluminium et le chlorure d'aluminium ne sont pas mutagènes et donnent des résultats négatifs aux tests d'Ames sur Salmonella typhimurium et E coli. De même, aucun effet mutagène n'est observé sur des cellules de mammifères exposées à du chlorure d'aluminium (cellules de lymphome de souris).
Certains sels sont à l'origine d'effets clastogènes in vitro et diminuent la division cellulaire de cellules de mammifères. Ainsi, ont été rapportés des aberrations chromosomiques (hydroxyde d'aluminium - cellules dans lavage péritonéal de rats et de souris), des micronoyaux, des aberrations chromatiques et des échanges de chromatides sœurs (20 µg/mL de sulfate d'aluminium - lymphocytes humains). Des micronoyaux ont aussi été observés dans des lymphocytes humains traités avec du chlorure d'aluminium, avec une augmentation de leur nombre dose dépendante (chlorure d’aluminium hexahydraté, 5-10-20 µM) [43].
Le chlorure d'aluminium est à l'origine d'une diminution des capacités de réparation de l'ADN, chez les lymphocytes humains exposés à 10 µg/mL pendant 72 heures.
In vivo
Le potentiel clastogène de l'aluminium a aussi été observé chez les rongeurs. À la suite d'une exposition par voie intrapéritonéale à 0,01 - 0,05 et 0,1 M de chlorure d'aluminium (soit 44 - 222 et 443 mg/kg), une augmentation des aberrations chromosomiques est rapportée dans les cellules de moelle osseuse de souris (mais sans relation dose réponse). Le chlorure d'aluminium (sous sa forme hexahydratée) entraîne une augmentation du nombre de micronoyaux dans les hépatocytes de rats exposés par voie intrapéritonéale à 5 mg/kg, pendant 120 jours [37]. Il en est de même chez la souris, suite à une exposition par gavage à 49-98 ou 161 mg/kg : le nombre de micronoyaux détectés dans les cellules de moelle osseuse augmente de façon dose dépendante, dès la 1ère dose testée [43].
Les mêmes effets sont rapportés pour le sulfate d'aluminium (212 à 2120 mg/kg, rats, 21 jours).
Effets cancérogènes
Aucune étude n'est disponible à ce jour pour l'aluminium et ses sels concernés par cette fiche.
Effets sur la reproduction
Le chlorure et le nitrate d’aluminium diminuent la fertilité des mâles et des femelles dans différentes espèces animales. Ainsi, une toxicité testiculaire est observée avec perturbation de la spermatogénèse et inhibition des activités enzymatiques ; chez les femelles, des effets au niveau des ovaires ont été rapportés, pouvant contribuer à inhiber l’ovulation.L’hydroxyde d’aluminium n’est à l’origine d’aucun effet tératogène. Le chlorure, le nitrate et le sulfate d’aluminium entraînent une diminution du poids des fœtus et des nouveau-nés, des retards d’ossification, une augmentation du nombre de résorptions, une baisse du nombre de fœtus viables et une augmentation du nombre de malformations. Aux plus fortes concentrations testées, la toxicité maternelle est très importante. Les nouveau-nés de rates exposées à ces différents sels d’aluminium présentent aussi des atteintes au niveau du cerveau et des troubles neurocomportementaux : difficultés d’apprentissage, perturbation de la mémoire et modifications des réponses aux tests d’anxiété.
Fertilité
Concernant les effets sur la fertilité, les résultats sont variables d'une étude à l'autre et dépendent des espèces utilisées (variabilité inter-espèce importante) et des sels d'aluminium testés (de toxicité et de biodisponibilité différentes)[1].
Ainsi, des études réalisées chez la souris mâle (par voie intrapéritonéale, nitrate - 50, 100, 200 mg/kg/j pendant 4 semaines, ou par voie sous-cutanée, chlorure d'aluminium - 7, 13 mg/kg/j pendant 14 jours) et le lapin (par gavage, chlorure - 34 mg/kg/j pendant 16 semaines) ont mis en évidence une toxicité testiculaire (diminution du poids des testicules, nécrose des spermatocytes et des spermatides), une diminution de la qualité du sperme et une baisse de la fertilité[27]. Une étude récente confirme l'impact du chlorure d'aluminium sur la spermatogénèse et les activités enzymatiques testiculaires des rats, à partir de 128 mg/kg/j administrés par voie orale pendant 12 jours [50].
Ces effets ont été récemment mis en évidence pour des concentrations très faibles. Lors d’une étude menée sur 112 jours par gavage (rats adultes, 6,7 x 10-5 – 3,35 x 10-4 – 10 ou 40 mg/kg pc/j, gavage), tous les animaux exposés présentaient une diminution du poids des testicules et des épididymes, et une baisse des taux de testostérone, plus importante aux deux plus faibles doses testées [51]. Des perturbations de la spermatogenèse et de la qualité spermatique sont rapportées dès 1,5 mg/kg d’aluminium (rats, AlCl3 6H20, pendant 60 jours, par gavage) [52].
Des effets sur les ovaires ont été récemment mis en évidence chez le rat, à la suite de l'exposition pendant 120 jours à 256 mg/kg de chlorure d'aluminium. Des dommages cellulaires ont été observés (apoptose des cellules, atteintes des organites, enveloppe nucléaire irrégulière) ainsi qu'une diminution des activités enzymatiques ovariennes (acide phosphatase, alcaline phosphatase ou succinate déshydrogénase notamment) et une baisse des niveaux d'expression des récepteurs aux gonadotrophines (FSH et LH) [53]. Selon les auteurs, tous ces effets combinés peuvent inhiber l'ovulation et le développement des corps jaunes et entraîner une infertilité.
Aucun effet n'est observé chez des rates exposées à du nitrate d'aluminium, par gavage (180, 360, 720 mg/kg/j pendant 60 jours) ou dans l'eau de boisson (50, 100 mg/kg/j pendant 15 jours), ou au cours d'une étude multi-générations (0, 120, 600, 3 000 mg/L) [27, 28].
Développement
À la suite d'une exposition par gavage à 0 - 66,5 - 133 ou 266 mg/kg/j d'hydroxyde d'aluminium (soit 0 - 23 - 46 ou 92 mg Al/kg/j), du 6e au 15e jour de gestation, les souris ne présentent aucun signe de toxicité maternelle ou d'embryotoxicité [54]. Chez des souris exposées à 300 mg/kg/j par gavage, du 6e au 15e jour de gestation, aucune incidence n'est rapportée sur le nombre de pertes post-implantatoires ou de malformations. Chez le rat, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'est rapportée jusqu'à 768 mg/kg/j d'hydroxyde d'aluminium, administré via l'eau de boisson, du 6e au 15e jour de gestation [27].
L'administration de fortes doses d'aluminium par gavage induit une diminution du poids des fœtus et des nouveau-nés, ainsi qu'un retard d'ossification, chez les rats et les souris [27]2. Des rates ont été exposées à 345 mg/kg/j de chlorure d'aluminium (soit 70 mg Al/kg/j) du 1er au 16e jour de gestation et encore 16 jours après la mise bas, par gavage. Une diminution du gain de poids est rapportée chez les mères, de même que des diminutions du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, du poids du placenta, de la longueur vertex-coccyx et du poids des fœtus. Un retard de l'ossification des os pariétal et caudal a été rapporté [49]. Une augmentation du nombre de résorptions est aussi observée à la suite d'une exposition par gavage à 40 mg Al/kg/j, sous forme de chlorure d'aluminium, pendant les trois premiers jours de gestation des rates ; une exposition similaire du 4e au 6e jour de gestation diminue de plus le nombre de gestations et de fœtus viables [55]2.2https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_306§ion=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte
L'administration répétée de 0, 75, 100 ou 200 mg/kg/j de chlorure d'aluminium, du 9e au 13e ou du 14e au 18e jour de gestation, est à l'origine de toxicité maternelle et fœtale. Chez les rates, plusieurs décès sont rapportés aux deux plus fortes doses et les autopsies ont révélé de nombreuses ascites, une adhésion entre organes et des granulomes péri-hépatiques. Chez les fœtus, le poids moyen est diminué dans tous les groupes (excepté chez ceux exposés à 75 mg/kg/j du 14e au 18e jour de gestation), le nombre de résorptions et de fœtus morts est augmenté. Compte tenu de la forte mortalité maternelle et fœtale aux deux plus fortes doses, très peu de fœtus ont pu être examinés mais une incidence élevée de fœtus anormaux est toutefois observée à 100 mg/kg/j (doigts ou orteils anormaux, côtes malformées) [27].
L’administration de chlorure d’aluminium via l’eau de boisson (souris, du 6ème jour de gestation au 21ème jour post-natal, 1800 ppm) impacte négativement la neurogenèse de l’hippocampe : chez les nouveau-nés âgés de 21 jours, on note une perturbation de la plasticité synaptique, et des changements dans les signaux glutamatergiques et cholinergiques (Inohana et al 2018).
Le nitrate d'aluminium est aussi à l'origine d'une baisse du poids des fœtus, d'une augmentation du nombre d'avortements, de malformations congénitales, d'anomalies mineures et de variations, chez toutes les rates exposées (administration intragastrique, 180, 360 ou 720 mg/ kg/j, du 6e au 14e jour de gestation) [27].
Au cours de l'étude multi-générations, un retard dans le développement sexuel est mis en évidence chez les femelles de la génération F1 (retard de l'ouverture vaginale), en lien avec l'inhibition de croissance observée, ainsi qu'une diminution du poids moyen, du poids du foie et de la rate chez les nouveau-nés des générations F1 et F2. À partir de cette étude, une NOAEL de 41 mg/kg/j de sulfate d'aluminium a été déterminée, correspondant à 6,5 mg Al/kg/j [56 à 57].
Les effets neurocomportementaux ont été étudiés chez les nouveau-nés de rates exposées à 50 ou 100 mg Al/kg pc/j sous forme de nitrate d'aluminium pendant la gestation, puis durant toute leur vie (dans l'eau de boisson). Les nouveau-nés exposés à la plus forte dose présentent une diminution des performances aux tests d'apprentissage spatial et de mémoire réalisés [58]. Les effets du chlorure d'aluminium sur la mémoire ont été étudiés chez les nouveau-nés de rates, exposés à 0, 200, 400, 600 et 800 mg/kg/j, via l'eau de boisson, pendant la lactation (soit 2 semaines). Leur mémoire à court et long terme est perturbée pour la plus forte dose d'exposition [54].
L'hydroxyde d'aluminium est aussi à l'origine d'effets neurocomportementaux chez des nouveau-nés de souris recevant 240 µg/kg d'aluminium en sous-cutané, sur une période de 3 semaines. Des changements de réponse aux tests d'anxiété pratiqués (light/dark test) sont observés pour les mâles et les femelles ; les tests évaluant l'activité locomotrice et le comportement exploratoire sont perturbés uniquement chez les mâles recevant une dose totale de 550 µg/kg d’Al [55].
Comme pour les adultes, les systèmes antioxydants des fœtus et des nouveau-nés sont aussi touchés, suite à une exposition au chlorure d'aluminium, pendant la gestation et pendant les 15 premiers jours de leur vie : les niveaux en glutathion réductase, glutathion peroxydase ou catalase sont diminués [49].
Neurotoxicité
La neurotoxicité de l'aluminium se manifeste de diverses manières : diminution des performances dans les tests neurocomportementaux, changements histopathologiques et perturbations des processus biochimiques. Cette neurotoxicité a été mise en évidence chez de nombreuses espèces, mais avec une variation inter-espèce importante : ainsi, chez les espèces les plus sensibles (lapin, chat, cobaye ou furet), la toxicité se manifeste par une encéphalopathie progressive, entraînant épilepsie et mort. Chez les rongeurs, des effets sur le comportement sont rapportés, en lien avec des troubles des capacités d'apprentissage, de mémorisation et des activités locomotrices [27]. L'absence d'information sur les teneurs en aluminium dans la nourriture et l'eau fournies aux animaux rend par ailleurs difficile l'interprétation et la comparaison des études entre elles.
À la suite de l'administration, via l'eau de boisson, de 80 mg/L de nitrate d'aluminium, pendant 90 jours à des rates, seule la mémoire de reconnaissance est perturbée ; aucun effet sur l'activité motrice n'est rapporté [28].
Chez le rat, différents types d'effets neurocomportementaux sont altérés par le chlorure d'aluminium. Les facultés d'apprentissage et de mémorisation sont diminuées après 6 mois d'exposition à 50 mg/kg/j, via l'eau de boisson, ou après 100 mg/kg/j, administrés par gavage pendant 6 semaines [42, 44]. La coordination est aussi touchée : en effet, chez des rats exposés à 52 mg Al/kg/j, via l'eau de boisson, pendant 90 jours, le reflexe vestibulo-oculaire est perturbé [47]. Enfin, l'activité locomotrice est diminuée à partir de 3 g/L de chlorure d'aluminium dans l'eau de boisson, pendant 4 mois [46].
Des changements histopathologiques sont aussi observés. Chez des lapins exposés à 1 - 1,3 mg Al/kg/j (20 mg/L AlCl3) pendant 3 mois dans l'eau de boisson, des altérations neuropathologiques ont été observées : atrophie et apoptose des neurones dans le cortex cérébral et l'hippocampe, dégénérescence des cellules de Schwann et démyélinisation des fibres nerveuses [28]. Des effets sur le système glial (gonflement des astrocytes) ont été mis en évidence chez les rats exposés à 3 g/L de chlorure d'aluminium, via l'eau de boisson, pendant 4 mois [48].
Enfin, certains processus biochimiques, localisés au niveau cérébral, peuvent être perturbés. L'induction de stress oxydant a été mis en évidence par de nombreux auteurs, avec des effets au niveau des systèmes enzymatiques, des lipides ou des membranes, notamment [44, 46]. Ainsi, chez des rates exposées à 345 mg/kg/j de chlorure d'aluminium, par voie orale, du 6e au 15e jour de gestation, les systèmes antioxydants sont touchés, avec diminution des niveaux en glutathion réductase, glutathion peroxydase ou catalase [49].
Une augmentation des niveaux de peptide bêta-amyloïde (peptide perturbant la transmission synaptique) a aussi été observée après exposition au chlorure d'aluminium [44].
