Pathologie - Toxicologie
-
Toxicocinétique - Métabolisme
On ne dispose pas d’élément concernant la cinétique et le métabolisme des fibres d’alumine.
Chez l'animal
Les fibres d'alumine présentent une très faible solubilité dans l'eau.
Une étude in vitro a montré le caractère faiblement cytotoxique des fibres Saffil® (diamètre moyen : 3,6 µm, longueur moyenne : 17 µm) sur des macrophages de rat [11].
-
Toxicité expérimentale
Toxicité expérimentale
Les fibres d'alumine ont donné lieu à très peu d'études expérimentales malgré des applications diverses et variées.
Toxicité aiguë
Les études réalisées par administration unique de fibres d’alumine ne montrent qu’un effet inflammatoire pulmonaire sans signe de fibrose.
Thomson et coll. [12] n'ont pas observé de mortalité suite à une exposition aiguë de rats par inhalation. Des groupes de 12 à 18 rats mâles Fischer 344 ont été exposés 4 heures à une des cinq concentrations suivantes : 10, 50, 100, 200 et 1 000 mg d'alumine par m3. Les rats ont été examinés après 24 heures, 14 jours et 3 mois. La poudre d'alumine n'a entraîné aucune altération de la fonction pulmonaire. Cependant, les auteurs ont pu observer des variations de certains paramètres enzymatiques et cytologiques du liquide de lavage broncho-alvéolaire ainsi que des microgranulomes multifocaux dans les poumons et les tissus lymphoïdes associés aux bronches.
Luchtel et coll. [13] ont pratiqué chez le rat une administration intratrachéale (5 mg) d'une fraction respirable de particules d'alumine (diamètre moyen 2,7 µm avec 74 % < 3 µm). Les animaux ont été sacrifiés après 1 mois d'exposition (n=5, groupe témoin d'un essai sur des poussières de fibres en composite de carbone). Les auteurs notaient au niveau des poumons une augmentation du nombre de macrophages alvéolaires et une absence de lésion fibrotique.
Pigott et Ismaehl [14] ont testé chez le rat par la voie intrapéritonéale les effets de deux échantillons de fibres Saffil® : le type A faiblement poreux fabriqué pour des applications à hautes températures (diamètre médian : 2,75 µm ; longueur médiane : 15,5 µm ; surface spécifique : 1-2 m2/g ; 3 % de silice) et le type B hautement poreux (diamètre médian : 3,7 µm ; longueur médiane : 17 µm ; surface spécifique : 200 m2/g ; 3,9 % de silice). Des groupes de 24 rats Wistar (12 par sexe) ont reçu une injection intrapéritonéale de 20 mg et ont été sacrifiés 3 mois, 6 mois et 1 an après l'injection. Les deux types de fibres provoquaient les mêmes effets : une réaction inflammatoire chronique sans signe de fibrose. Les auteurs concluaient qu'il n'y avait pas de relation significative entre les propriétés de surface des fibres et la réaction péritonéale.
Ces résultats concernant la fibre Saffil® ont été complétés plus récemment par l'étude de Zhang et coll. [15]. Dans cette étude, la fibre Saffil®, utilisée comme témoin négatif, présentait les caractéristiques suivantes : alumine : 95 % et silice : 4,3 % ; diamètre médian 3,2 µm avec 98 % des fibres < 5 µm ; longueur médiane 62 µm avec 95 % des fibres < 211 µm. Les rats Wistar (3 par sexe) ont reçu une injection intratrachéale de 50 mg et ont été sacrifiés un mois après. Les auteurs ont analysé les liquides de lavage broncho-alvéolaires et n'ont pas observé de différences significatives avec le groupe témoin (chlorure de sodium, 0,9 %) au niveau du nombre total de cellules et du nombre de macrophages, de neutrophiles et de lymphocytes.
Toxicité subchronique, chronique
Les études ne mettent pas en évidence d’effet fibrosant pulmonaire.
Dans une étude de Pigott et coll. [16] décrite dans la partie « Cancérogénicité », les auteurs ont montré la survenue de faibles signes d'inflammation pulmonaire et une absence de fibrose après inhalation répétée chez le rat pendant 86 semaines d'un aérosol contenant 2,45 mg/m3 de fibres Saffil®.
Effets génotoxiques
Aucune donnée n'est disponible chez l'animal.
Effets cancérogènes
Chez l’animal, les études menées par administration intrapéritonéale et intratrachéale semblent démontrer une absence de cancérogénicité des fibres Saffil®. Les études menées par inhalation montrent leur absence de pouvoir fibrogène, cancérogène et l’absence d’induction de mésothéliome.
Pigott et coll. [16] ont exposé des rats de type Wistar par inhalation à des fibres Saffil®. La concentration atmosphérique totale en fibres Saffil® était supérieure à 10 mg/m3. Deux groupes d'animaux ont été exposés : l'un à des fibres neuves (concentration en fibres respirables de 2,18 mg/m3), et l'autre à des fibres « âgées » (concentration en fibres respirables de 2,45 mg/m3) obtenues par le chauffage de fibres neuves à 1 300 °C pendant 100 à 1 000 heures afin de simuler les atmosphères de travail. Ce chauffage induit, d'après les auteurs, une modification de la structure microcristalline des fibres sans variation de leur diamètre. Globalement, ces fibres présentaient les caractéristiques dimensionnelles suivantes : diamètre moyen 3-3,3 µm, longueur moyenne 10,5-62 µm. L'exposition était de 6 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 86 semaines. Les sacrifices avaient lieu 14, 27 ou 53 semaines après l'exposition. Les réactions pulmonaires observées étaient faibles (macrophages alvéolaires pigmentés, pas de signe de fibrose pulmonaire). Aucune tumeur à localisation pulmonaire ou autre n'a été observée, ni aucune mortalité. Sur cette base, les auteurs pour les fibres Saffil® établissent un NOAEL à 2,45 mg/m3. Ils estimaient ces fibres comme biologiquement inertes.
Les mêmes types d'échantillons de fibres Saffil®, neuves et « âgées », ont été utilisés ultérieurement par la même équipe (Pigott et Ismaehl, [17]) afin de vérifier si ces fibres n'entraînaient pas la formation de mésothéliomes. Des rats, par groupes de 24 mâles et 24 femelles, ont été traités par une injection intrapleurale de 20 mg de fibres. Les sacrifices ont eu lieu jusqu'à 1 an après l'administration. Les incidences de tumeurs pour la fibre Saffil® neuve (16/48 animaux) ou la fibre Saffil® « âgée » (13/48 animaux) ne présentaient aucune différence avec celles des témoins (16/48 animaux). Aucun mésothéliome n'a été observé.
Stanton et coll. [18] ont réalisé une étude très importante dont l'objectif était de rechercher chez le rat l'occurrence d'apparition de sarcomes pleuraux (analogie avec le mésothéliome humain) après une administration intrapleurale d'échantillons de fibres de différentes compositions et caractéristiques granulométriques (amiante, oxyde de titane, fibre de verre, oxyde d'aluminium...). Les huit échantillons d'oxyde d'aluminium cristalline différaient par la longueur et le diamètre et provenaient tous du même échantillon initial (whiskers saphir). Quarante milligrammes de fibres dispersées dans de la gélatine ont été administrées en intrapleural à des groupes de 30 à 50 rats femelles Osborne-Mendel, suivis pendant deux ans. Les auteurs ont observé une incidence de sarcomes variant de 1/28 (3 ± 3,4 %) pour l'échantillon « alumine 8 » de type non fibreux à 15/24 (70 ± 10,2 %) pour l'échantillon « alumine 1 » contenant le plus de fibres fines et longues. Les auteurs ont conclu pour cet échantillon d'oxyde d'aluminium, comme pour les autres fibres de cette étude, que l'incidence de ces sarcomes était corrélée avec le nombre de fibres présentant un diamètre inférieur ou égal à 0,25 µm et une longueur supérieure à 8 µm.
-
Toxicité sur l’Homme
Les effets chez l’homme sont peu connus, quelques cas de fibrose pulmonaire ont toutefois été décrits.
Toxicité aiguë
Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.
Toxicité chronique
Il existe très peu de publications décrivant des effets chez l'homme suite à des inhalations répétées de fibres d'alumine.
Deux articles font état d'une fibrose pulmonaire chez des salariés exposés à de l'oxyde d'aluminium pendant plus de 10 ans [19, 20]. Les analyses du contenu pulmonaire par biopsie ou par lavage broncho-alvéolaire montraient la présence de fibres d'alumine fines (< 1 µm) et courtes (< 5 µm), mais également de particules non-fibreuses d'oxyde d'aluminium. Ces fibres, retrouvées plusieurs années après l'arrêt de l'exposition, ont donc un potentiel de rétention certain.
Une troisième étude retrouve, chez 9 salariés d'une usine d'abrasif à base d'aluminium, des anomalies radiologiques et histologiques de fibrose pulmonaire [21]. Dans cet article, les analyses n'indiquent pas la présence de fibres et d'autre part, les sujets ont été exposés également à de la silice cristalline et à des fibres d'amiante, ce qui ne permet pas d'incriminer les fibres d'alumine dans la survenue de ces fibroses.