Acide perfluorooctanoïque et ses sels (PFOA et ses sels)

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Le PFOA est absorbé principalement par voie orale et, dans une moindre mesure, par les voies cutanée et respiratoire. Il n’est pas métabolisé ; le foie, le sang et les reins sont les sites majeurs de distribution chez le rat. Sa demi-vie varie de quelques heures à quelques jours chez le rat, à une année, voire plus, chez l’homme. Il est capable de traverser la barrière hémato-placentaire et est retrouvé principale­ment dans le foie fœtal. Son mode d’excrétion est fonction du sexe.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, plus de 95 % du PFOA administré par voie orale sont absorbés [7]1. Après l'application de 0,5 mg de PFOA dans 50 µl d'acétone sur de la peau de souris, 50 % de la dose initiale sont absorbés après 24 heures (dont 11 % retrouvés dans la peau elle-même) [8]1. 1https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_300&section=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte

  Par inhalation, son absorption est rapide : il est détecté dans le plasma des rats seulement 30 min après le début d'une exposition (durée 6 heures) à 1, 10 et 25 mg/m³ de sel d'ammonium du PFOA sous forme d'aérosol (MMAD 1,9 - 2,1 µm) ; les concentrations plasmatiques maxi­males sont atteintes au bout de 9 heures chez les mâles et de 7 heures chez les femelles [9]2.2https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_300&section=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte

  Comme pour le PFOS, l'existence d'un cycle entéro-hépatique du PFOA a été mise en évidence [10]3.3https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_300&section=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte

  Distribution

  L'administration de PFOA par gavage, voies intraveineuse (i.v.) ou intrapéritonéale (i.p.) conduit à sa distribution prin­cipalement dans le foie, le sérum et les reins, et dans une
  moindre mesure dans les autres organes [10]. Le PFOA tra­verse facilement la barrière hémato-placentaire et est pré­sent dans le lait maternel [2, 10, 11].

  Métabolisme

  Chez les rongeurs, le PFOA n'est pas métabolisé [7].

  Excrétion

  En fonction du genre, des différences dans l'élimination du PFOA sont observées chez le rat adulte après admi­nistrations par gavage, i.v. et i.p. En effet, son élimination est plus rapide chez les femelles : la demi-vie d'élimina­tion plasmatique moyenne du PFOA chez le rat mâle est 70 fois plus longue que chez les femelles (5,7 jours versus 1,9 heures). De plus, alors que l'urine est la voie majeure d'excrétion du PFOA chez les femelles, ce sont l'urine et les fèces qui sont les deux voies d'excrétion majeures chez les mâles.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du PFOA sérique, à n'importe quel moment de la journée et de la semaine, a été proposé pour la surveil­lance biologique des salariés exposés ; il reflète l'exposi­tion chronique car le PFOA s'accumule dans l'organisme. On se méfiera d'une contamination lors du prélèvement [17].

  Pour la population professionnellement exposée lors d'une exposition au PFOA et ses sels inorganiques, la Commission allemande a fixé une valeur BAT (Biologi­scher Arbeit Toleranzwert) pour le PFOA sérique à 5 mg/L (moment de prélèvement non défini) ainsi que la mention « risque de passage percutané » [18].

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le PFOA est modérément toxique par ingestion et inha­lation, et peu nocif par contact cutané. À la suite d’une exposition par voies orale ou cutanée, le tractus gastro-­intestinal est une des cibles. Par inhalation, les poumons sont atteints. La corrosivité du PFOA pour la peau dépend de sa forme d’application. Au niveau oculaire, irritation et ulcération sont rapportées.

  Par voie orale, les DL50 obtenues chez le rat pour le sel d'ammonium du PFOA sont supérieures à 500 mg/kg pour les mâles et comprises entre 250 et 500 mg/kg pour les femelles. Les animaux exposés présentent une piloérection, une diminution de l'activité et une ataxie, des cornées opaques et une ptose palpébrale [7]. Pour les plus fortes doses, une irritation du tractus gastro-intestinal, une perte de poids et une hépatomégalie sont rapportées [19].

  Par inhalation, une CL50 de 0,98 mg/L a été déterminée chez des rats exposés « head-only » à des poussières de sel d'ammonium du PFOA pendant 4 heures [20]. Tous les décès observés sont survenus dans les 48 heures ; les animaux morts pendant l'exposition présentaient une dilatation broncho-pulmonaire des poumons. À la suite d'une exposition « nose-only » à des concentrations en sel d'ammonium du PFOA supérieures à 0,59 mg/L, pendant 4 heures, des difficultés pour respirer et des râles pulmo­naires sont rapportés [21].

  Chez le lapin, la DL50 par voie cutanée de sel d'ammo­nium du PFOA est de 4 300 mg/kg. Aucune mortalité n'est observée à 1 500 mg/kg ; exposés à 3 000 mg/kg, les lapins sont léthargiques et un décès est rapporté au bout de 7 jours ; exposés à 5 000 mg/kg, les lapins décèdent dans les 4 jours, après avoir présenté diarrhée, faiblesse généralisée et perte de poids importante [22].

  Irritation, sensibilisation

  Chez le lapin, l'application sur la peau de 5 000 mg/kg de PFOA, sous forme de pâte pendant 24 heures, entraîne l'apparition d'une irritation cutanée modérée [22]. Un test de corrosivité in vitro (EpiDerm^®) a montré que le PFOA, appliqué sous forme de solide légèrement humidi­fié, est corrosif : après une heure d'exposition à 50 mg de PFOA, la viabilité cellulaire n'est que de 14 %, par rapport au témoin négatif. Inversement, une solution de PFOA à 1 % dans l'acétone n'est pas corrosive [8].

  L'exposition de rats à 18,6 mg/L de poussières de sel d'am­monium du PFOA pendant une heure entraîne l'apparition de secrétions rouges autour des yeux et un larmoiement [23]. À la suite d'une exposition de 4 heures à 0,81 mg/L de poussières de sel d'ammonium du PFOA, la cornée devient opaque et une ulcération est rapportée [20].

  À ce jour, aucune donnée relative au potentiel sensibili­sant du PFOA n'est disponible mais des données récentes (cf. paragraphe ci-dessous) suggèrent toutefois un pos­sible impact du PFOA sur le système immunitaire [24, 25].

  Toxicité subchronique, chronique

  À la suite d’expositions répétées chez le rat et la souris, les principaux effets du PFOA s’observent au niveau du foie et sont consécutifs à l’activation de récepteurs nucléaires. Le système immunologique est aussi atteint, avec une modu­lation de la réponse immunitaire observée.​

  La majorité des études disponibles a été réalisée par voie orale avec le PFOA ou le sel d'ammonium du PFOA. Chez les rongeurs, le foie est le principal organe cible des com­posés perfluorés (Cf. Tableau 1). Son mécanisme de toxi­cité implique l'activation du récepteur hormonal nucléaire PPARα⁽¹⁾, à l'origine d'une cascade d'effets et se traduisant par une hépatomégalie et une hypertrophie hépatocellu­laire, une prolifération du réticulum endoplasmique, une altération de plusieurs enzymes, notamment celles impli­quées dans le métabolisme lipidique, une diminution du poids et une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires [7, 26]. De récentes études montrent cependant que le récepteur nucléaire PPARα ne serait pas le seul impliqué dans la réponse toxique [27 à 29].

  La différence d'élimination du PFOA mise en évidence entre les rongeurs mâles et femelles explique l'apparition des effets chez les mâles à des doses plus faibles que chez les femelles [10].

  Pour ces effets hépatiques, observés à la suite d'une expo­sition au PFOA ou à son sel d'ammonium, les LOAELs sont comprises entre 0,5 et 2 mg/kg/j [30 à 35].

  Aucun effet au niveau de la rate ou des lymphocytes n'a été observé chez les rats ou les singes exposés au sel d'ammonium du PFOA [23, 36]. Par contre, chez les souris mâles, de nombreux effets sont rapportés.

  Une atrophie importante du thymus (85 % de baisse du poids absolu) a été observée après une exposition de souris pendant 10 jours à 30 mg/kg/j de PFOA dans la nourriture, avec une diminution du contenu en ADN du thymus ; une diminution du poids absolu et relatif de la rate est aussi rapportée (respectivement de 30 et 23 %), de manière concomitante à une diminution du contenu total en ADN splénique ; les auteurs notent aussi une diminution du nombre de lymphocytes (T, B, T auxiliaire et T cytotoxique) [37]. L'administration de 24 mg/kg/j de PFOA dans la nourriture à des souris diminue significati­vement le nombre de cellules spléniques produisant des anticorps, signe d'une altération du fonctionnement de la rate et d'une immunodépression [38]. Cette immunomodulation est majoritairement liée à l'activation des récep­teurs PPARα [28].

  Plus récemment, un effet immunodépresseur a aussi été mis en évidence pour des concentrations faibles [24, 31]. Ainsi, des souris mâles exposées pendant 10 jours via de la nourriture (~ 1,56 mg PFOA/kg/j) montrent une altéra­tion du système immunitaire hépatique : augmentation du nombre total de cellules immunitaires hépatiques, augmentation des taux en érythropoïétine et diminution des taux de cytokines (TNF-alpha, interféron-gamma, interleukine-4) au niveau du foie [31].

  L'inhalation de poussières de sel d'ammonium du PFOA pendant 14 jours est aussi à l'origine d'effets hépatiques chez le rat mâle : à partir de 8 mg/m³, une augmentation du poids du foie et de l'activité enzymatique (phospha­tase alcaline et transaminases, réversible) et une nécrose hépatocellulaire sont observées [20].

  Par voie cutanée, une seule étude est disponible : le PFOA a été appliqué sur la surface arrière d'oreilles de souris pendant 4 jours, à des doses pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg/j [39]. Une augmentation de 52 % du poids absolu du foie a été observée suite à l'application de 6,25 mg/kg/j ; aucun effet n'est rapporté à 2,5 mg/kg/j. Administré de manière conjointe à de l'albumine, une augmentation du nombre d'IgE sériques a aussi été mise en évidence : selon les auteurs, le PFOA aurait donc la capacité d'augmenter la réponse immunitaire aux aller­gènes environnementaux, via les IgE.

  Exposition		Effets	Référence
  10 jours Souris (2 sexes)	PFOA 1 mg/kg/j (nourriture)	Augmentation du poids absolu du foie Prolifération peroxysomale	30
  10 jours Souris mâles	PFOA 1,56 mg/kg/j (nourriture)	Augmentation du poids relatif du foie, avec hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires Diminution des taux de cholestérol et de triglycérides sériques Augmentation de l'activité phosphatase alcaline	31
  21 jours Souris mâles	Sel d’ammonium du PFOA 0,5 mg/kg/j 2,6 mg/kg/j 18 mg/kg/j 47 mg/kg/j (eau de boisson)	Augmentation du poids absolu du foie Augmentation de l'activité ALAT sérique Augmentation de l'activité ASAT Coagulation et nécrose	32
  14 jours Rats mâles	Sel d’ammonium du PFOA 2 mg/kg/j 20 mg/kg/j	Augmentation du poids absolu foie et de la β oxydation(2) Augmentation de la concentration microsomale hépatique	33
  90 jours Rats mâles	Sel d’ammonium du PFOA 0,64 mg/kg/j (nourriture)	Augmentation des poids relatif/absolu du foie et de l'activité de la palmitoyl CoA oxydase, réversible en 21 jours	34
  2 ans Rats mâles et femelles	Sel d’ammonium de PFOA 1,5 mg/kg/j 15 mg/kg/j (nourriture)	Augmentation de l'activité ALAT et ASAT sérique, de l'albumine Augmentation du poids du foie, mégalocytose diffuse puis nécrose	35

  Tableau 1. Effets hépatiques observés chez le rat et la souris, à la suite d'expositions subchronique et chronique par voie orale au PFOA et/ou au sel d'ammonium du PFOA.

  ⁽¹⁾ PPAR : Récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes.

  ⁽²⁾ Principale voie de dégradation des acides gras.

  Effets génotoxiques

  Aucune activité mutagène n’est mise en évidence pour le PFOA. Toutefois, il est à l’origine d’une augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène.

  Concernant le PFOA, les tests in vitro réalisés sur Salmo­nella ou Saccharomyces cerevisiae se sont tous révélés négatifs [5, 40]. Le PFOA n'induit aucune transformation des cellules embryonnaires de hamster syrien (cellules SHE) [41]. Par contre, des cassures et des micronoyaux ont été observés au niveau de cellules hépatiques incubées avec des concentrations croissantes en PFOA ; ces effets étaient accompagnés d'une augmentation du nombre d'espèces réactives de l'oxygène [42]. Aucune aberration chromosomique n'est observée sur des lymphocytes humains exposés au sel d'ammonium du PFOA, jusqu'à des concentrations cytotoxiques (5 000 µg/ml), avec ou sans activation métabolique [4]. Les cellules ovariennes de hamster quant à elles présentent une augmentation des aberrations chromosomiques et des polyploïdies, sans activation métabolique et pour des doses fortement toxiques (3 000 µg/ml de sel d'ammonium du PFOA) [4].

  In vivo, l'injection intrapéritonéale de 100 mg/kg de PFOA et l'administration par voie orale de 20 mg/kg/j de PFOA, pendant 2 semaines, à des rats mâles F344, sont à l'origine d'une augmentation des niveaux en 8-hydroxydeoxyguanosine, un marqueur des dommages oxydatifs à l'ADN [43]. Cette augmentation est seulement retrouvée au niveau du foie. Aucun micronoyau n'est mis en évidence au niveau des cellules de moelle osseuse de souris expo­sées à 1 250, 2 500 ou 5 000 mg/kg de sel d'ammonium du PFOA par voie orale [7].

  Effets cancérogènes

  Aux fortes doses d’exposition, le PFOA est tumorigène par voie orale. Chez les rongeurs, une augmentation de l’inci­dence des tumeurs hépatiques (adénomes), pancréatiques (adénomes), des glandes mammaires (adénofibromes) et des cellules de Leydig (adénomes) est observée.

  Concernant le PFOA, deux études sont disponibles. Dans la première, des rats Sprague-Dawley mâles et femelles ont été exposés, via la nourriture, à 0 - 1,5 ou 15 mg/kg/jour de sel d'ammonium du PFOA, pendant 2 ans [7]. Après un an d'exposition, un examen microscopique et macroscopique des tissus et des organes a été réalisé sur un premier lot de rats. La survie des animaux n'a pas été affectée par le traitement. Une diminution du poids final des animaux est observée (4,5 % chez les mâles et 10,3 % chez les femelles), mais sans diminution signifi­cative de la consommation de nourriture. À la plus forte dose, une augmentation significative des lésions néo­plasiques suivantes a été retrouvée : adénofibromes des glandes mammaires chez 48 % des femelles (versus 22 % chez les témoins femelles) et adénomes des cellules de Leydig chez 14 % des mâles (versus 0 % chez les témoins). Une incidence élevée d'adénomes pituitaires a aussi été rapportée par les auteurs, chez les animaux exposés et chez les témoins.

  Dans une seconde étude, des rats Sprague-Dawley mâles ont été exposés pendant 2 ans à de la nourriture contami­née par 0 ou 13,6 mg/kg/j de sel d'ammonium du PFOA [44]. Une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires (13 % chez les rats exposés contre 3 % chez les témoins) et des adénomes des cellules de Leydig (11 % chez les rats exposés contre 0 % chez les témoins) est observée. De plus, une augmentation du nombre d'adénomes au niveau des cellules acineuses pancréa­tiques (9 % chez les rats exposés contre 0 % chez les témoins) est constatée par les auteurs ainsi qu'un cas de carcinome pancréatique chez les exposés. Au niveau du foie, une augmentation de la prolifération des peroxysomes est observée tout au long de l'étude, mais sans prolifération cellulaire associée. Le mode d'action impli­qué dans la cancérogénèse des tumeurs hépatiques et pancréatiques (récepteur PPARα) ne semble pas extrapo­lable à l'homme ; aucune conclusion n'est possible à ce jour concernant les tumeurs des testicules (cellules de Leydig) [26].

  Aucune donnée n'est disponible par inhalation.

  Effets sur la reproduction

  Aucune atteinte de la fertilité n’est mise en évidence, excepté une hyperplasie des cellules de Leydig. En ce qui concerne le développement, le PFOA induit une morbidité importante, des malformations plus ou moins sévères, des retards dans l’ossification, des effets au niveau des glandes mammaires ou sur le système immunitaire, le plus souvent sans toxicité maternelle.

  Fertilité

  Une étude sur deux générations réalisée chez des rats, exposés par gavage, 70 jours avant l'accouplement et jusqu'au sacrifice, à des doses de sel d'ammonium du PFOA allant jusqu'à 30 mg/kg/j, ne met en évidence aucun effet sur le cycle œstral, le nombre de spermato­zoïdes et leur qualité, l'accouplement, la fertilité ou les organes reproducteurs (histologie), aussi bien chez les parents que la génération F1 [45].

  Lors d'études chroniques, aucun effet n'est observé excepté une hyperplasie des cellules de Leydig suite à une exposition des rats à 13,6 mg/kg/j de sel d'ammonium du PFOA pendant 2 ans dans la nourriture [44]. Une hausse des niveaux en œstradiol sérique pourrait être à l'origine de cette hyperplasie et des adénomes observés à plus long terme [7].

  Par inhalation de poussières de sel d'ammonium du PFOA, aucun effet sur les testicules ou l'épididyme n'est rap­porté à la suite d'une exposition à 0,084 mg/L pendant 2 semaines [20].

  Développement

  La majorité des études relatives au PFOA ont été réalisées chez la souris. Une étude de cross fostering (échange des portées entre des mères non traitées et des mères trai­tées) a été réalisée afin d'étudier la contribution relative de l'exposition au PFOA in utero (effet prénatal) versus pendant la lactation (effet postnatal) sur le dévelop­pement [46]. Les conclusions de cette étude montrent qu'une exposition in utero au PFOA est suffisante pour occasionner des pertes de poids, des retards développe­mentaux et des malformations chez les nouveau-nés.

  Ainsi, l'exposition par gavage de souris à 5 mg de sel d'ammonium du PFOA/kg du 1^er au 17^e jour de gestation (GD1 à GD17) entraîne une diminution du nombre de nouveau-nés vivants, de leur survie au 7^e jour, sans toxi­cité maternelle [47]. Il en est de même chez des souris exposées à 5 et 10 mg/kg/j de PFOA (par gavage) de GD0 à GD17. Une diminution significative du poids fœtal et du taux de survie au 4^e jour, à 5 et 10 mg/kg/j, est rap­portée ainsi qu'un retard dans l'ossification du sternum et des phalanges à 5 et 10 mg/kg/j, en l'absence de toxi­cité maternelle [48]. Après une exposition de souris par gavage à du sel d'ammonium du PFOA à des doses allant de 1 à 40 mg/kg/j de GD1 à GD17, les nouveau-nés pré­sentent un accroissement de la taille de la fontanelle (dès 1 mg/kg/j), des défauts au niveau de la queue et des membres (dès 5 mg/kg/j), une microcardie et une réduction de l'ossification du sternum (dès 10 mg/kg/j) (à noter une toxicité maternelle à partir de 10 mg/kg/j) [49]. Les effets du PFOA sur le développement du placenta et la fonction endocrine pourraient expliquer le retard de croissance des fœtus observé. L'exposition de souris par gavage à 0 - 2 - 10 et 25 mg/kg/j de sel d'ammonium du PFOA, de GD11 à GD16, entraîne une diminution signifi­cative du gain de poids chez les mères, et, aux deux plus fortes doses, une diminution significative du poids des fœtus et du placenta, une augmentation significative de la mortalité fœtale et des pertes post-implantatoires. Au niveau du placenta, des modifications histologiques sont observées aux deux plus fortes doses (atrophie et nécrose des trophoblastes notamment) et une baisse dose dépen­dante des taux d'expression des gènes des hormones de la famille des prolactines est mesurée [50].

  Le PFOA est aussi à l'origine d'effets sur le développement des glandes mammaires [51, 52]. Chez les nouveau-nés, ces effets apparaissent dès les faibles doses [52, 53]. Après une exposition des mères, par gavage durant toute leur gestation du GD1 à GD17 (à 0 - 0,3 - 1 ou 3 mg/kg/j) ou seulement de GD10 à GD17 (0 - 0,01 - 0,1 ou 1 mg/kg/j), un retard de croissance est rapporté au niveau de l'épithélium mammaire, pour tous les nouveau-nés de mères exposées [55]. À la suite d'une exposition durant leur puberté (à partir du 21^e jour, pendant 4 semaines), à du PFOA par gavage (2,5 mg/kg/j et 7,5 mg/kg/j), sont rapportés chez les jeunes souris un développement réduit des glandes mammaires, un retard ou une absence d'ouverture du vagin, ainsi que la suppression des cycles œstraux pendant l'exposition [54].

  Enfin, des effets sur le système immunitaire en dévelop­pement des nouveau-nés ont été observés. Ainsi, l'expo­sition de mères par gavage à 0,02 - 0,2 ou 2 mg/kg/j de PFOA, du début de leur gestation au sevrage des petits, est à l'origine d'une modification des sous-populations des lymphocytes T dans la rate : à la plus forte dose, dimi­nution de 22 % de la quantité de lymphocytes T présents chez les nouveau-nés [55].

  L'influence des récepteurs PPAR sur la mortalité postna­tale et les retards dans le développement a été étudiée chez des souris possédant ce récepteur (souris dites « sauvages ») ou ne pouvant l'exprimer, exposées de GD1 à GD17, à des concentrations en PFOA comprises entre 0,1 et 20 mg/kg/j par gavage [29]. Les résultats obtenus montrent que l'expression de PPAR est nécessaire pour l'induction des effets sur la mortalité postnatale et sur le développement [47].

• Toxicité sur l’Homme

  Aucune donnée n'est disponible sur la toxicité aiguë du PFOA et/ou de ses sels d'ammonium chez l'homme. Les études disponibles lors d’expositions chroniques au PFOA et/ou à ses sels d’ammonium ne mettent pas en évi­dence d’effets systémiques spécifiques, en dehors d’effets probables sur les enzymes hépatiques, le cholestérol et l’acide urique, avec cependant des résultats variables selon les études et indépendants des niveaux d’exposition. Certaines études ont montré des excès de cancers du rein, de la prostate et des testicules dans des populations expo­sés au PFOA et/ou à ses sels d’ammonium. Les études ne mettent pas en évidence d’effet sur la fertilité mais aucune n’est menée en population professionnelle. Des préoccupations liées aux résultats de certaines études chez l’homme concernent d’éventuels effets sur le dévelop­pement fœtal (essentiellement baisse du poids).

  Toxicité aiguë

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Toxicité chronique

  Une revue des études épidémiologiques sur les effets sur la santé du PFOA a été réalisée en 2010 [61].

  Deux études de mortalité chez des travailleurs exposés au PFOA et une étude transversale dans la population géné­rale américaine ne retrouvent pas d'association entre exposition au PFOA et maladies cardio-vasculaires.

  Une association entre exposition au PFOA et élévation du taux de cholestérol est rapportée dans plusieurs études dont 3 longitudinales (6 études en population profession­nellement exposée, une étude en population générale et 3 études dans une sous-population de sujets fortement exposés via l'environnement).

  Cette association est statistiquement significative dans 6 des 10 études et est parfois proportionnelle à l'intensité de l'exposition. D'autres anomalies du bilan lipidique (LDL cholestérol, triglycérides) sont également fréquemment retrouvées (le HDL cholestérol n'étant jamais concerné), mais pas dans toutes les études réalisées en milieu pro­fessionnel (citées dans l'article de Steenland [61]).

  Plusieurs études (dont 2 longitudinales) en milieu profes­sionnel, en population générale et dans une sous-popu­lation de sujets fortement exposés via l'environnement se sont focalisées sur les effets hépatiques. Deux études chez des travailleurs d'usines de production de sels d'am­monium de PFOA retrouvent une association négative entre les taux de PFOA sériques (moyenne à 2,12 mg/L) et les taux sanguins de bilirubine (la signification clinique de cette anomalie est incertaine) ; deux autres études en milieu professionnel retrouvent une association posi­tive entre les taux de PFOA sériques et les taux sanguins d'ASAT ou de GGT ; mais les modifications sont mineures et non retrouvées dans d'autres études en milieu profes­sionnel [57, 61].

  Trois études transversales (dont 2 en population profes­sionnellement exposée) retrouvent une association posi­tive significative entre les taux sériques de PFOA et ceux de l'acide urique [61].

  Concernant les effets sur la thyroïde, les études sont dis­cordantes : 2 études transversales en milieu profession­nel ne retrouvent pas d'association entre PFOA sérique et anomalies des hormones thyroïdiennes (alors que les niveaux d'imprégnation sont de l'ordre du mg/L), tandis que 2 études transversales en population générale rap­portent un excès significatif de pathologies thyroïdiennes chez les femmes ayant les taux sériques de PFOA les plus élevés (citées dans l'article de Steenland [61]) et une asso­ciation entre les taux sériques de PFOA et l'élévation de la thyroxine totale sérique et la baisse de la capture de la T3 [59] . Plus récemment, une étude dans la population générale coréenne chez 633 sujets âgés de 12 ans à plus de 60 ans ne retrouve pas d'association entre les taux de TSH et de T4 libres sanguins et ceux de PFOA sériques (médianes de 2,7 µg/L) [58] ; ces résultats sont confirmés par d'autres auteurs[61].

  Concernant les effets observés sur les hormones sté­roïdes, une seule étude parmi les 3 études transversales en population professionnellement exposée fait état d'une association entre les taux sériques de PFOA et ceux d'œstradiol et de testostérone chez l'homme (citée dans l'article de Steenland [61]) [56]. Une étude récente dans une population de 25 957 femmes américaines non pro­fessionnellement exposées ne met pas en évidence d'as­sociation entre les taux de PFOA sériques (médianes entre 17 et 32 µg/L en fonction des classes d'âge) et les taux sériques d'œstradiol des 13 999 femmes ménopausées et en péri-ménopause [60].

  Effets cancérogènes [14, 62 à 68]

  Une étude rétrospective de mortalité a été réalisée entre 1947 et 1983 au sein d'une cohorte de 2 788 hommes et 749 femmes, employés dans une usine de production de PFOA [62]. Une augmentation non significative du nombre de cancers de la prostate (Standard Mortality Ratio (SMR) à 2,03 ; Intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) : 0,55 - 4,59) est retrouvée chez les exposés ; cette augmentation devient significative (SMR à 3,3 ; IC 95 % : 1,02 - 10,6) chez les sujets dont la durée d'exposition au PFOA était de 10 ans. À noter que l'exposition au PFOA est appréciée sur l'histoire professionnelle et que ces résul­tats portant sur un nombre très faible de cancers consta­tés (6) doivent être interprétés avec précaution.

  Ces résultats ne sont pas confirmés lors du réexamen de cette étude de mortalité étendue jusqu'en 1997 [14] ; elle concerne 3 992 hommes dont 492 certainement expo­sés et 1 685 probablement exposés au PFOA. Aucun des SMR, quel que soit le type de cancer, n'est statistiquement significatif ; pour le cancer de la prostate, le SMR à la limite de la significativité est de 1,3 (IC 95 % : 1,03 - 7,20) sans relation avec la durée d'exposition. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans la mesure où les catégories d'exposition ont été modifiées entre les deux études.

  Dans l'étude de mortalité réalisée entre 1948 et 2002 chez 6 027 travailleurs d'une usine de polymères exposés au PFOA (pas de dosages sériques de PFOA), les auteurs ne trouvent pas d'excès statistiquement significatif de mortalité par cancer du rein chez les exposés comparés aux 3 populations de référence (travailleurs de la même région, population générale des USA et de Virginie) (SMR de 1,81 ; 1,51 et 1,51 ; IC 95 % globalisé : 0,78 - 3,16) ; aucun excès de cancers notamment de la prostate n'est noté dans cette cohorte [63].

  Une autre étude de mortalité, réalisée chez 3 993 travail­leurs de la production de perfluorooctanoate d'ammo­nium (rapidement dissocié en PFOA), note une association non statistiquement significative entre l'exposition au sel d'ammonium du PFOA (pas de dosage sérique de PFOA) et la mortalité par cancer de la prostate (SMR 2,1 ; IC 95 % : 0,4 - 6,1) avec un risque plus important dans le groupe des sujets fortement exposés (ratio de danger HR à 6,6 (1,1 - 37,7)) ; par contre, aucune association avec les cancers du foie, du pancréas et des testicules n'est notée [64].

  Une étude prospective réalisée entre 1993 et 2006 dans la population générale danoise (55 053 sujets, 1 240 cas de cancers) ne retrouve pas d'association entre les taux de PFOA sériques (médiane proche de 7 µg/L) et le risque de cancers de la prostate, de la vessie, du pancréas et du foie [65].

  Une étude prospective récente dans une population géné­rale de 146 femmes Inuit au Groenland ne retrouve pas d'association statistiquement significative entre les taux de PFOA sériques (médiane à 2,2 µg/L chez les 31 cas) et le risque de cancer du sein (OR 1,2 ; IC 95 % : 0,77 - 1,88) [66].

  Dans une étude de mortalité chez 5 791 travailleurs exposés au PFOA aux USA entre 1948 et 2002 (exposition appréciée à partir d'une matrice emploi-exposition), une association positive entre l'exposition au PFOA et la mor­talité par cancer du rein est observée ; dans le quartile le plus exposé, le SMR est de 3,67 (IC 95 % : 1,48 - 7,57) si l'on considère une latence de 20 ans, et de 2,82 (IC 95 % : 1,13 - 5,81) si l'on prend une latence de 10 ans. Par contre, aucune association avec les cancers du foie, du pancréas et de la prostate n'est notée [68].

  Dans une étude chez plus de 25 000 sujets (à partir de registres de cancers) vivant à proximité d'une usine fabri­quant des polymères fluorés aux USA, une association positive entre l'exposition au PFOA (appréciée sur les taux sériques de PFOA) et le cancer du rein est notée dans les 2 groupes les plus exposés (OR ajusté (ORA) sur l'âge, le sexe, le tabac et l'année du diagnostic à 2 ; IC 95 % : 1 - 3,9 et IC 95 % : 1,3 - 3,2) ; l'ORA le plus élevé est observé pour le cancer des testicules (2,8 ; IC 95 % : 0,8 - 9,2) dans le groupe le plus exposé ; ce résultat n'est pas statistiquement significatif, le nombre de cas est limité et l'association est inverse dans les autres groupes d'exposition. Les auteurs soulignent par ailleurs que les facteurs confondants sont mal contrôlés (données issues de registres de cancers) [67].

  Effets sur la reproduction [61, 69 à 82]

  Effets sur la fertilité

  Une étude chez 588 sujets européens et arctiques non professionnellement exposés a recherché les associa­tions entre l'exposition aux PFCs (PFOA, mais aussi acide perfluorooctane sulfonique (PFOS), perfluorohexane sulfonique et acide perfluorooctanoïque) et la qualité du sperme. Aucune association entre les taux de PFOA sériques (médiane à 3,8 µg/L) et la concentration de spermatozoïdes, le volume de sperme, la morphologie des spermatozoïdes (qualité du sperme) et le comptage spermatique n'est observée [69]. D'autres études dans des populations générales d'adultes, dont celle de Joensen chez 247 hommes avec des taux de PFOA sériques moyens à 3,46 µg/L, ne retrouvent pas d'association entre exposition au PFOA et qualité du sperme (citées dans les articles de Toft et al. [69], Joensen et al. [70]).

  Une étude danoise sur la fécondabilité (1^er essai de grossesse) entre 1992 et 1995 ne retrouve pas d'asso­ciation significative entre les taux de PFOA sériques de 222 femmes (médiane à 5,6 µg/L) et le délai à concevoir (mesuré sur 6 mois), ni avec le ratio de fécondité [71] ; une autre étude cas-contrôles ne retrouve pas de lien entre l'imprégnation par le PFOA (médiane des taux sériques à 2,2 µg/L) et les difficultés de conception (appréciées sur le délai à concevoir sur 12 mois) chez 910 femmes norvé­giennes nullipares [72].

  Tandis qu'une étude menée entre 1996 et 2002 retrouve une association significative entre les taux de PFOA sériques (mesurés entre les semaines 4 et 14 de la gros­sesse ; moyenne à 5,6 µg/L) chez 1 240 femmes danoises et le délai à concevoir (mesuré sur 12 mois) ; cette étude présente cependant des limites épidémiologiques [80].

  Effets sur le développement fœtal

  Plusieurs études épidémiologiques se sont intéressées à l'association entre l'exposition au PFOA (appréciée sur les taux sanguins de PFOA chez les mères ou au cordon ombi­lical) et les effets sur le développement fœtal, en étudiant le plus souvent le poids à la naissance mais aussi l'indice pondéral, la taille des nouveau-nés et/ou le périmètre crâ­nien ; les résultats de ces études sont contradictoires. Une revue de ces différentes études (près d'une dizaine) a été faite par Olsen en 2009 [73] et Steenland en 2010 [61] complétée par des études plus récentes [76, 77].

  Une association négative entre les taux de PFOA au niveau du cordon ombilical de 293 mères-enfants (médiane des taux sériques de PFOA de 1,6 µg/L) et le poids de nais­sance des nouveau-nés, l'indice pondéral (ratio poids/taille des nouveau-nés) et/ou le périmètre crânien a été observée aux USA, tandis qu'aucune association avec la taille des nouveau-nés ou la durée de la grossesse n'est observée [74] ; en raison de nombreux facteurs confon­dants (rôle de la co-exposition au PFOS), les effets obser­vés sont à prendre avec précaution. Les mêmes résultats que cités précédemment sont observés dans une étude prospective réalisée parmi 1 400 femmes danoises [78] (moyenne des taux de PFOA du sang maternel au 1^er trimestre de grossesse à 5,6 µg/L) tandis que dans une étude complémentaire à celle de 2007 [74], les mêmes auteurs ne retrouvent pas de diminution statistiquement significative de la taille des nouveau-nés, des périmètres crâniens et abdominaux et du poids du placenta chez les femmes les plus exposées au PFOA [79].

  Une étude comparable réalisée au Danemark retrouve une association négative entre les taux de PFOA du sang mater­nel au 2^e trimestre de grossesse (médiane des taux de PFOA sériques de 5,2 µg/L) et le poids et l'indice de masse corpo­relle de plus de 1 000 enfants de sexe masculin (association non retrouvée chez les filles) âgés de 12 mois [76].

  Aucune association entre les taux de PFOA sanguins maternels (au 2^e trimestre de grossesse) et le poids et la taille à la naissance des nouveau-nés n'est retrouvée dans une étude prospective au Japon chez 428 femmes et leurs enfants (moyenne géométrique des taux de PFOA sériques de 1,4 µg/L) [75]. Il en est de même dans une étude prospective à Taiwan où aucune association entre les taux de PFOA au niveau du cordon ombilical (429 mères-enfants ; moyenne géométrique des taux de PFOA de 1,8 µg/L) et le poids de naissance des nouveau-nés, l'indice pondéral, le périmètre crânien et la durée de la grossesse n'est notée [77].

  D'autres études en population générale (citées dans Chen. et al. [77] et Steenland [61]) ne mettent en évi­dence aucune association entre les taux de PFOA au cor­don ombilical et/ou au niveau sanguin chez les mères et les effets sur le développement fœtal (le plus souvent sur le poids des nouveau-nés).

  Une seule étude, dans une population de 5 265 femmes américaines enceintes, s'est intéressée aux effets térato­gènes du PFOA ; une association non significative (OR 1,7 ; IC 95 % : 0,8 - 3,6) est notée entre malformations congé­nitales (soit 12 cas rapportés par auto-questionnaire sur 179 femmes de ce groupe d'exposition) et taux sériques de PFOA au delà du 90^e percentile (taux de PFOA variant de 120 à 894 µg/L) tandis qu'aucune association n'est trouvée dans les autres groupes d'exposition [82].

  Le développement neurocomportemental a été étudié dans une étude transversale par une équipe danoise ; les auteurs ne retrouvent pas d'association entre les taux de PFOA sanguins chez les mères au 1^er trimestre de grossesse (médiane des taux de PFOA à 5,4 µg/L) et les effets sur le développement neurocomportemental (com­portement social, émotion, hyperactivité, coordination motrice) des jeunes enfants de 7 ans de la cohorte (mais aussi des enfants de 6 mois et de 18 mois dans une étude antérieure de la même équipe) [81].