Fipronil

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [11-15]

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, l'absorption orale après administration unique par gavage est importante, comprise entre 80 et 90 %. La vitesse d'absorption est rapide à faible dose (Tmax entre 5 et 6 heures pour la dose de 4 mg/kg pc) mais relative­ment lente à dose plus élevée (Tmax > 33 heures pour 40 mg/kg pc). Parmi les études d'absorption cutanée réali­sées avec différentes formulations à base de fipronil, la valeur la plus importante, fondée sur une étude in vitro sur épiderme humain, est de 11 %.

  Distribution

  Chez le rat, après administration orale de fipronil radio­marqué (marquage au ¹⁴C uniformément réparti dans le cycle aromatique), la distribution dans l'organisme est large, principalement dans les tissus graisseux et le foie, et dans une moindre mesure dans les surrénales, le pan­créas, la thyroïde, l'utérus, les ovaires et le cerveau.

  Les données disponibles lors d'administration orale répé­tée chez le rat ne permettent pas d'exclure un potentiel d'accumulation du fipronil.

  Métabolisme

  Chez le rat, le métabolisme du fipronil est très important. Les métabolites majoritaires ont été identifiés. Il s'agit notamment des produits de réduction de la fonction sul­foxyde en sulfure, d'oxydation de la fonction sulfoxyde en sulfone, d'hydrolyse de la fonction cyano en amide, de perte du groupement trifluorométhylsulfinyle ou encore d'ouverture du cycle pyrazole.

  Le sulfone est le principal métabolite tissulaire du fipronil. In vitro chez l'Homme, le métabolisme oxydatif hépatique serait lié à l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 [16].

  Excrétion

  Chez le rat, l'élimination est lente (la demi-vie plasma­tique du fipronil calculée après administration d'une dose unique de 4 mg/kg pc est de 175 heures).

  L'excrétion biliaire est prépondérante : 4 à 8 fois plus importante que l'excrétion urinaire pour une administra­tion unique (4 ou 40 mg/kg pc).

  Une étude visant à estimer le cycle entéro-hépatique du fipronil radiomarqué chez le rat a mis en évidence une réabsorption de près de 74 % de la radioactivité éliminée par voie biliaire, au niveau du tractus gastro-intestinal, ce qui explique pour partie la demi-vie d'élimination relative­ment élevée de cette substance.

  Chez l'Homme

  Le fipronil ainsi que son métabolite sulfoné sont excrétés dans les urines chez l'Homme ; l'ensemble fipronil + fipronil-sulfone désigné par le terme générique « fiproles » est utilisé pour la surveillance biologique de l'exposition [11].

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Un groupe d'experts constitué par l'Afsse et l'Afssa consi­dère comme acceptable, malgré quelques limites, la valeur limite de 50 ng/mL pour la concentration plasma­tique de fiproles chez les salariés exposés. Cet indicateur biologique d'exposition utilisé par le fabricant pour la sur­veillance des travailleurs des usines de production est la concentration plasmatique de fiproles (somme du fipronil + principal métabolite fipronil-sulfone). La valeur de réfé­rence retenue est déterminée à partir d'une étude de toxi­cité par voie orale de 52 semaines chez le chien où la concentration plasmatique moyenne sans effet était de 500 ng/mL, un facteur de sécurité de 10 est appliqué à cette valeur.

  En France, entre 1997 et 2004, l'industriel a fait réaliser un suivi régulier du personnel travaillant dans l'usine de fabrication du fipronil. Au total, 606 prélèvements san­guins ont été collectés. Dans un seul cas, la valeur des concentrations de fiproles plasmatiques a légèrement dépassé la valeur de 50 ng/mL sans induire d'effets néfastes sur la santé du travailleur.

  Par ailleurs, ce même industriel a conduit une étude chez 23 salariés nord-américains et 53 salariés indonésiens, tous de sexe masculin, travaillant dans deux usines de production et de conditionnement du fipronil. La concen­tration plasmatique des fiproles était comprise entre 7 et 51 ng/mL aux États-Unis et entre 6 et 308 ng/mL en Indo­nésie. Aucun de ces employés n'a présenté de signes de neurotoxicité à l'examen clinique ou lors des tests psycho­métriques auxquels ils avaient été soumis.

  La MSA, Mutualité sociale agricole, a réalisé une étude portant sur 531 salariés travaillant dans 14 stations de traitement de semences. Les résultats indiquent que 80 % des personnes exposées présentaient une concentration plasmatique inférieure à 10 ng/mL et 99 % ne dépassaient pas 40 ng/mL ; seuls 5 dosages concernant 4 personnes présentaient des résultats supérieurs ou égaux à 50 ng/mL ; une personne présentait un taux plasmatique légèrement supérieur à 100 ng/mL. Aucun signe clinique évocateur d'une intoxication subaiguë par le fipronil n'a été constaté chez ces salariés [11, 17]​.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [11, 12, 14, 15, 18, 19]

  Le fipronil est toxique en cas d'ingestion, par contact cutané et par inhalation ; il entraîne des troubles digestifs et neurologiques. Il n'est pas irritant par contact cutané ni occulaire et n'est pas un sensibilisant cutané.

  Toxicité systémique

  La DL₅₀ par voie orale chez le rat est de 92 mg/kg pc et de 91 mg/kg pc chez la souris.

  La DL₅₀ par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg pc. Cependant, chez le lapin, le fipronil est toxique par voie cutanée, avec une DL₅₀ de 354 mg/kg pc. Le fipronil est également toxique par inhalation : la CL₅₀ chez le rat est de 0,36 mg/L.

  Quelle que soit la voie d'exposition, les principaux effets observés lors des études de toxicité aiguë consistent en une diarrhée, une bradypnée et des troubles neurolo­giques.

  Irritation

  Des essais d'irritation cutanée et oculaire réalisés chez le lapin ont montré que le fipronil n'est pas irritant pour la peau et l'œil.

  Sensibilisation cutanée

  Des essais de sensibilisation cutanée (test de Magnusson et Kligman et test de Buehler) effectués chez le cobaye n'ont pas montré d'effet sensibilisant du fipronil.

  Études sur le métabolite fipronil-sulfone

  Chez le rat, le fipronil-sulfone a une toxicité aiguë par voie orale du même ordre que celle du fipronil avec une DL₅₀ de 218 mg/kg pc. Les effets cliniques observés sont typiques d'une neurotoxicité et sa capacité à se lier au récepteur GABA des canaux chlorures est similaire à celle de la molécule mère.

  La DL₅₀ par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg pc.

  Des essais d'irritation cutanée et oculaire réalisés chez le lapin ont montré que le fipronil-sulfone n'est pas irritant. Deux tests de génotoxicité in vitro (un test d’Ames et un test de clastogenèse sur lymphocytes humains) n'ont pas révélé de potentiel génotoxique ou mutagène.

  Chez le rat, après administration orale de fipronil, le fipronil-sulfone est le métabolite majeur dans le rein, le foie, les fèces et l'urine (sous forme conjuguée). Sa toxicité a donc été appréhendée dans la batterie de tests réalisée avec le parent.

  Toxicité subchronique, chronique [11, 12, 14, 15, 18, 19]

  Les études expérimentales relatives à la toxicité subchro­nique et chronique mettent en évidence une neurotoxicité chez toutes les espèces testées et une atteinte hépatique chez le rat et la souris, ainsi qu’une toxicité thyroïdienne uniquement chez le rat.

  Des études de toxicité à court et moyen terme par voie orale, réalisées chez le rat et le chien, ont mis en évidence une diminution de la consommation alimentaire et une diminution du gain de poids corporel pour une exposition de 90 jours, à partir de 21 mg/kg de poids corporel (pc)/j chez le rat et de 2 mg/kg pc/j chez le chien.

  Chez le rat, il est de plus observé des effets hépatiques (augmentation de la masse du foie, hypertrophie centro-lobulaire, dégénérescence des hépatocytes, altération des paramètres biochimiques hépatiques) et des effets sur la thyroïde (augmentation de la masse de la thyroïde, hyper­trophie et/ou hyperplasie des cellules folliculaires thyroï­diennes) à partir de 2,1 mg/kg pc/j.

  Par voie cutanée, l'exposition répétée pendant 21 jours chez le lapin conduit à une baisse du poids corporel asso­ciée à des troubles comportementaux (hyperactivité extrême) à 10 mg/kg pc/j. La dose sans effet toxique issue de cette étude est de 5 mg/kg pc/j.

  Effets génotoxiques [11, 12, 14, 15, 18, 20]

  Au regard des résultats obtenus dans une batterie de tests, le fipronil ne présente pas de potentiel génotoxique.

  In vitro

  Sur les bactéries (Salmonella typhimurium souches TA98, TA100, TA1585 et TA1538) dans un test d’Ames, le fipronil ne présente pas d'activité mutagène avec ou sans activa­tion métabolique. Dans un second test de mutation reverse sur Escherichia coli WP2, uvrA s'est révélé égale­ment négatif avec ou sans activation métabolique.

  Sur cellules de mammifères, le fipronil ne présente pas d'activité mutagène dans un test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris et pneumocytes de hams­ter chinois.

  Dans un test de clastogenèse sur cellules pulmonaires de hamster chinois, le fipronil a induit un excès du nombre de cellules porteuses d'aberrations chromosomiques à la plus forte concentration testée (dose cytotoxique) après 6 heures d'incubation avec ou sans activité métabolique. Cependant, cet effet n'est pas mis en évidence après 24 heures et 48 heures d'incubation. Ce résultat est inter­prété comme pouvant résulter d'une plus grande sensibi­lité du type cellulaire étudié à la toxicité du fipronil.

  Le fipronil n'induit pas d'aberration chromosomique dans un test sur lymphocytes humains.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus chez la souris, dans deux tests du micronoyau sur cellules de moelle osseuse par gavage (dose maximale testée de 50 mg/kg pc).

  Dans un essai de synthèse non programmée de l’ADN sur cellule hépatique de rat, le fipronil ne produit pas non plus d'activité génotoxique lors d'administration par gavage (dose maximale testée 50 mg/kg pc).

  Effets cancérogènes [11, 12, 14, 15, 18, 19]

  Des études de cancérogenèse ont été réalisées chez le rat et la souris. Le fipronil n’est pas cancérogène chez la souris mais provoque des tumeurs folliculaires thyroïdiennes chez le rat pouvant être expliquées par des mécanismes biolo­giques spécifiques à cette espèce et considérés comme non extrapolables à l’Homme.

  Chez le rat, l'administration vie durant de fipronil, via l'ali­mentation, entraîne un excès significatif de tumeurs de la thyroïde aux plus fortes doses testées (12,7 mg/kg pc/j chez les mâles et 16,7 mg/kg pc/j chez les femelles) : aug­mentation des adénomes folliculaires dans les deux sexes et des carcinomes folliculaires chez les mâles.

  Cette étude met également en évidence une atteinte hépatique et de la thyroïde avec une modification signifi­cative des hormones thyroïdiennes, ainsi qu'une augmen­tation de la TSH à partir de 1,27 mg/kg pc/j chez les mâles et de 16,7 mg/kg pc/j chez les femelles.

  Il est scientifiquement reconnu que l'induction de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez le rat n'est pas représentative d'un risque pour l'Homme compte tenu des particularités de la physiologie thyroïdienne chez le rat. Le modèle classiquement cité (phénobarbital) sur l'origine des tumeurs thyroïdiennes induites chez le rat repose sur le fort pouvoir inducteur hépatique qui entraîne une clai­rance accrue des hormones thyroïdiennes et consécutive­ment une hyperstimulation de la thyroïde.

  Les études mécanistiques conduites chez le rat montrent que le fipronil induit, en effet, une augmentation de la clairance de la thyroxine (T4).

  Le fipronil n'étant pas génotoxique et l'augmentation du catabolisme des hormones thyroïdiennes étant établie, l'induction de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez le rat n'apparaît actuellement pas représentative d'un risque pour l'Homme.

  Chez la souris, une étude vie durant par administration alimentaire (dose maximale testée 3,6 mg/kg pc/j) n'a pas montré de potentiel cancérogène.

  Effets sur la reproduction [11, 12, 14, 15, 18, 19]

  Les études sur les fonctions de reproduction et sur le déve­loppement menées avec le fipronil ne révèlent pas d’effet toxique particulier, des effets sont observés uniquement en présence d’une forte toxicité maternelle.

  Fertilité

  Une étude sur 2 générations chez le rat a été réalisée à des doses allant jusqu'à 300 ppm dans l'alimentation. À la plus forte dose, une baisse de l'indice de fertilité et une toxicité sur les descendants (baisse de la viabilité, retards du développement, convulsions) sont observées en pré­sence d'une forte toxicité maternelle (mortalité, convul­sions, baisse du gain de poids).

  Chez les adultes, des effets thyroïdiens et hépatiques sont observés à partir de 30 ppm.

  La dose sans effet toxique est de 3 ppm soit 0,25 mg/kg pc/j (effets généraux).

  La dose sans effet toxique sur la reproduction est de 30 ppm soit 2,5 mg/kg pc/j.

  Développement

  L'étude de toxicité sur le développement réalisée chez le rat par gavage, du 6^e au 15^e jour de la gestation, jusqu'à la dose de 20 mg/kg pc/j, ne montre aucun effet du fipronil sur le développement embryo-fœtal.

  La dose sans effet toxique pour les mères est de 4 mg/kg pc/j (baisse du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire).

  La dose sans effet toxique pour le développement issue de cette étude est de 20 mg/kg pc/j.

  Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez le lapin par gavage du 6^e au 19^e jour de la gestation, le fipronil s'est révélé toxique pour les mères (baisse du poids corporel et de la consommation alimentaire) aux deux plus fortes doses (0,5 et 1 mg/kg pc/j). Aucun effet sur les conceptus n'a été observé.

  La dose sans effet toxique pour les mères est de 0,2 mg/kg pc/j.

  La dose sans effet toxique pour le développement issue de cette étude est de 1 mg/kg pc/j.

  L'application d'une spécialité vétérinaire contenant 10 % de fipronil, par voie cutanée unique chez des rates présen­tant des cycles réguliers, à des doses de 70 à 280 mg/kg pc de fipronil, a entraîné un allongement des œstrus à toutes les doses testées. L'application unique au premier jour de gestation a entraîné à la plus forte dose une diminution du taux de gravidité, sans effet sur la durée de la gestation ni sur les portées. L'application topique d'une dose unique de 70 mg/kg pc de fipronil chez des rates en pro-œstrus a modifié, 96 heures après le traitement, les taux d'hor­mones circulantes (diminution de l'œstradiol et augmen­tation de la progestérone). Cependant, le protocole comportant de nombreuses lacunes méthodologiques, ces données ne paraissent pas suffisantes pour remettre en cause les résultats issus des 3 études sus-citées [11].

  Une étude de neurotoxicité pour le développement chez le rat (voie orale) a mis en évidence des effets neuro-com­portementaux (chez les nouveaux-nés en présence de toxicité maternelle, la dose sans effet neurotoxique issue de cette étude est de 0,9 mg/kg pc/j).

  Neurotoxicité [11, 12, 14, 15, 18, 19]

  Les études spécifiques de neurotoxicité (aiguë et subchro­nique) confirment les altérations neuromusculaires et com­portementales mises en évidence dans les études de toxicité générale.

  Chez le chien, des effets neurotoxiques (agressivité, irrita­bilité, tremblements, convulsions, hypersalivation) sont observés à des doses élevées (10 mg/kg pc/j dans une étude de 90 jours).

  La dose sans effet la plus faible est celle établie dans l'étude de 90 jours par voie orale chez le rat et est de 0,35 mg/kg pc/j.

  Des études de toxicité à long terme par voie orale ont été réalisées chez le rat, la souris et le chien pendant une durée d'au moins un an.

  Elles mettent principalement en évidence des signes de neurotoxicité (nervosité, tremblements, convulsions), aux doses supérieures à 1 mg/kg pc/j, chez le chien et le rat, avec chez ce dernier des modifications morphologiques et fonctionnelles du foie, de la thyroïde et des reins.

  Chez le rat, les épisodes de convulsions disparaissent à l'arrêt du traitement, indiquant le caractère réversible de ces effets.

  Chez la souris, des convulsions sont également observées à la plus forte dose (3,6 mg/kg pc/j, supérieure à la dose maximale tolérable), et une toxicité hépatique aux deux plus fortes doses (1,4 et 3,6 mg/kg pc/j).

  La dose sans effet toxique la plus faible déduite de ces études est de 0,019 mg/kg pc/j chez le rat mâle.

  Au regard des effets observés dans les études de toxicité générale et du mode d'action du fipronil (inhibiteur d'un sous-type de récepteurs du GABA (acide gamma-amino-butyrique)), des études spécifiques de neurotoxicité par voie orale ont été réalisées chez le rat et le chien. Lors d'ad­ministration unique par gavage chez le rat, la dose sans effet neurotoxique est de 2,5 mg/kg pc/j. Aux doses plus élevées, une diminution de l'activité locomotrice est observée sept heures après le traitement ainsi que des symptômes comportementaux.

  Une étude de 90 jours via l'alimentation chez le rat n'a pas révélé d'effet neurotoxique à la plus forte dose testée de 8,9 mg/kg pc/j.

  Chez le chien, dans une étude par voie orale (capsule) de 14 jours, des signes cliniques de neurotoxicité sont obser­vés à la seule dose testée de 20 mg/kg pc/j. Ces effets sont réversibles deux semaines après l'arrêt du traitement.

  Une étude de neurotoxicité pour le développement chez le rat a été réalisée (voir § Effets pour la reproduction/ développement).

• Toxicité sur l’Homme

  Le fipronil induit des effets d'irritation des muqueuses oculaire et respiratoire, il provoque des réactions cutanées d'irritation ainsi que quelques signes neurologiques transitoires.

  Quelques données issues de la surveillance médicale des travailleurs des usines de production sont disponibles sur l'exposition au fipronil « technique ». Mais la plupart des effets rapportés chez l'Homme sont consécutifs à l'exposi­tion aux préparations commerciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l'animal à partir des études effectuées sur la sub­stance active seule.

  Toxicité aiguë [11, 21-25]

  L'exposition professionnelle à des préparations à base de fipronil est susceptible d'entraîner des phénomènes d'irri­tation oculaire, de la sphère ORL et des voies respiratoires. Plusieurs cas de prurit, d'éruptions cutanées ainsi que des signes d'irritation ont été également rapportés.

  Des signes neurologiques transitoires à type de céphalées, vertiges et paresthésies ont été décrits.

  Les effets attendus en cas d'intoxication aiguë systé­mique, au vu du mécanisme d'action du fipronil et des données expérimentales, sont neurotoxiques et principa­lement des convulsions ; ce type de complication a été rapporté dans plusieurs observations publiées.

  Toxicité chronique [26]

  Une exploration de la fonction thyroïdienne a été conduite chez 159 salariés d'un laboratoire pharmaceu­tique employés à la fabrication d'une spécialité vétéri­naire. Les concentrations plasmatiques de fipronil-sulfone étaient inversement corrélées aux taux de TSH, sans per­turbation significative des autres paramètres (thyroxine totale, thyroxine libre). Par ailleurs, il existait une corréla­tion positive significative entre les taux plasmatiques de fipronil et de fipronil-sulfone et la durée de l'exposition. Les auteurs soulèvent l'hypothèse d'un effet inhibiteur central de la sécrétion de TSH chez l'Homme et recom­mandent une surveillance médicale spécifique chez les personnes exposées professionnellement.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (2012).

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (2012).

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (2012).

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal