2-Phénoxyéthanol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [15]

  Le phénoxyéthanol est bien absorbé par voie orale et cutanée ; il est métabolisé en acide 2-phénoxyacétique et éliminé essentiellement dans l’urine.

  Chez l'animal

  Le 2-phénoxyéthanol est bien absorbé chez le rat ou le lapin par voie orale et cutanée.

  Il est métabolisé, principalement par le foie, en acide 2-phénoxyacétique. Ce métabolite est retrouvé dans le sang du lapin 1 heure après exposition orale et persiste pendant 25 heures alors que la substance mère n’est plus décelable après 3 heures.

  Chez le rat, une dose orale (16 à 27 mg/kg) est éliminée à 91-94 % dans l’urine, à 0,8-1,3 % dans les fèces et à 1,3-­2,2 % dans l’air expiré ; il reste entre 1,1 et 1,3 % de la dose dans la carcasse. L’élimination urinaire diminue avec la dose et l’élimination fécale augmente. Après exposition cutanée, l’élimination est d’environ 75 % pour les mâles et 65 % pour les femelles. Il reste entre 6 et 11 % de la dose dans la peau.

  Les deux composés urinaires majeurs sont l’acide 2-phénoxyacétique (75 %) et le 2-phénoxyéthanol; deux com­posés mineurs non identifiés ont également été trouvés dans l’urine.

  Chez l'Homme

  Le 2-phénoxyéthanol administré par voie orale (10,6 mg dans l’eau) est retrouvé presque en totalité dans l’urine en 24 heures, essentiellement sous forme d’acide 2-phénoxyacétique (85 % libre et 15 % conjugué); la molécule mère n’a pas été retrouvée. Des volontaires à qui on a appliqué une crème contenant 1,2 % de phénoxyéthanol excrètent, dans l’urine, de 9 à 48 % de la dose sous forme d’acide 2-phénoxyacétique.

  In vitro une étude de la résistance des érythrocytes a été conduite sur des globules rouges de rat, de lapin et d’Homme. Le 2-phénoxyéthanol n’a pas d’effet hémolytique sur les hématies de rat et de lapin à la concentration de 0,5 % ni sur celles des humains à 1 %. Dans cette étude, l’EGPhE révèle un pouvoir hémolytique plus important que celui de l’acide 2-phénoxyacétique (cité dans [16]).

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage de l’acide phénoxyacétique urinaire, en fin de poste et fin de semaine de travail, pourrait être proposé pour la surveillance biologique de l’exposition.

  Une valeur biologique d’interprétation (VBI) issue de la population générale de 3,7 mg/L (5,2 mg/g de créatinine) est disponible, correspondant au 95^e percentile des concentrations urinaires mesurées chez les sujets de plus de 18 ans en France dans l’étude Esteban (2014-2016). La concentration urinaire d’acide phénoxyacétique peut être influencée par l’utilisation de produits cosmétiques [17].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le phénoxyéthanol est peu toxique pour l’animal, il n’est ni irritant pour la peau ni sensibilisant ; il provoque une irrita­tion oculaire réversible.

  La toxicité du phénoxyéthanol varie avec les espèces (le lapin est plus sensible que le rat) et le sexe (les mâles sont plus sensibles que les femelles) (cf. tableau I). Une exposi­tion par inhalation, pendant 8 heures, à une atmosphère satu­rée à température ambiante, n’est pas létale pour le rat; cependant des vapeurs générées à forte température pro­voquent létalité, somnolence et irritation des yeux et du ​nez.

  Par voie orale, des effets hémolytiques sont rapportés chez le lapin ayant reçu une dose de 800 mg/kg : ils se traduisent par une diminution importante du nombre d’érythrocytes, de l’hématocrite et du taux d’hémoglobine. Les autopsies ont révélé une coloration foncée de la rate et des reins [4].

  Voie	Espèce	DL50	Référence
  Orale	Rat	1260 à 4013 mg/kg selon le sexe	1, 2, 3, 9
  Cutanée	Rat	2250-14 300 mg/kg	1, 9
  	Lapin	> 2000 mg/kg	3, 9
  	Cobaye	> 22 200 mg/kg	1

  Tableau I. DL50 du phénoxyéthanol

   

  Irritation, sensibilisation [1, 3, 15]

  Le 2-phénoxyéthanol n’est pas irritant pour la peau du lapin en application unique ; des applications répétées (300-1000 mg/kg/j pendant 12 jours) provoquent une légère rougeur. Il est légèrement irritant pour la peau du cobaye. Instillé dans l’œil du lapin, il provoque une irrita­tion modérée avec une atteinte de la cornée, réversible en 7 jours.

  Il n’est pas sensibilisant pour le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 3, 15]

  Le phénoxyéthanol induit un effet variable selon les espè­ces : hématotoxicité chez le lapin, neurotoxicité modérée chez le rat ou la souris.

  Chez le lapin, lors d’une exposition orale répétée pendant 10 jours (100-300-600-1000 mg/kg/j), on observe une anémie hémolytique, de sévérité et de latence liées à la dose, caractérisée par une diminution du nombre des globules rouges, du volume globulaire moyen et de l’hémoglobine avec, pour conséquences, létalité, hémo­globinurie, congestion splénique, lésion des tubes rénaux et réponse régénératrice de la moelle osseuse et de la rate. Chez le rat, une dose toxique répétée par voie orale (2500 mg/kg, 14 jours) provoque léthargie et ataxie mais pas d’hémolyse [3].

  Une exposition par gavage, pendant 13 semaines, n’in­duit, chez le rat, qu’une baisse de poids et une augmenta­tion de la phosphatase alcaline sérique (> 500 mg/kg/j) ; un effet hémolytique létal n’est observé qu’à la plus forte dose (2000 mg/kg/j). Chez la souris, des doses fortes (2000 mg/kg/j par gavage ou 4000 mg/kg/j dans la nour­riture) induisent létalité et baisse de poids mais pas d’ef­fet sur les globules rouges. Le lapin est plus sensible, l’anémie hémolytique apparaît après 10 jours d’exposition à 100 mg/kg/j et la létalité à 300 mg/kg/j.

  Par voie cutanée, chez le lapin, une expérimentation ancienne a montré une hémolyse, avec hémoglobinurie et effet rénal, après 5 à 8 applications de 1000 mg/kg/j ; dans une expérimentation plus récente (2000 mg/kg/j, 6 h/j pendant 14 j), seule une irritation légère au site d’application a été observée [1]. Appliqué pendant 13 semaines (50-150-500 mg/kg/j, 5 j/sem), le phénoxyé­thanol n’induit que des effets mineurs sur la peau au site d’application (érythème).

  Par inhalation, des changements morphologiques, liés au potentiel irritant de la substance, sont observés au niveau du nez, du larynx et des poumons de rats exposés à 246 et 1000 mg/m³ pendant 14 jours [18].

  Les NOAELs pour les effets à long terme sont les suivantes :

  • 80 mg/kg/j, gavage, rat; seul un léger effet rénal est noté à 400 mg/kg/j ;
  • 500 mg/kg/j, gavage, souris ;
  • 500 mg/kg/j, cutané, lapin.

  Effets génotoxiques [1, 3, 15]

  Dans les tests pratiqués, le phénoxyéthanol ne présente pas d’effets génotoxiques in vitro ou in vivo.

  In vitro, le phénoxyéthanol n’est pas mutagène, avec ou sans activateurs métaboliques, pour les bactéries dans le test d’Ames ou les cellules ovariennes de hamster chinois dans le test HGPRT. Il n’est pas clastogène pour ces der­nières cellules.

  In vivo, il n’est pas clastogène pour le rat (aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse, 280-933-­2800 mg/kg, voie orale) ou la souris (test des micro­noyaux, 300-600-1200 mg/kg en 2 fois, voie orale).

  Effets cancérogènes

  Il n’existe aucune donnée disponible sur des éventuels effets cancérogènes du 2-phénoxyéthanol.

  Effets sur la reproduction [1, 3, 15]

  Le 2-phénoxyéthanol est toxique pour le développement à des doses toxiques pour les mères ; il n’induit pas de tératogenèse.

  Fertilité

  Les indices spermatiques (mobilité, concentration, morphologie) de la souris mâle ne sont pas modifiés par une exposition au 2-phénoxyéthanol (EGPhE) à 2,5 % dans la nourriture.

  Lors d’une exposition sur 2 générations chez la souris, l’EGPhE dans la nourriture (0,25-1,25-2,5 % soit 400-2000-­4000 mg/kg/j, 7 j avant accouplement et 98 j de cohabita­tion) ne provoque pas de toxicité systémique parentale (en dehors d’une augmentation de poids du foie) mais induit:

  • une légère diminution de la fertilité; baisse de 10 à 19 % du nombre de petits par portée à la plus forte dose,
  • une baisse de poids fœtal,
  • une augmentation de la mortalité néonatale (1^re géné­ration) et une baisse de la prise de poids des petits (> 2 000 mg/kg/j pour la 1^re génération et à 4000 mg/kg/j pour la 2^e génération),
  • une augmentation de la létalité (90 % à la forte dose), au sevrage de la 1^re génération,
  • une baisse de poids et du poids des testicules et des vésicules séminales des petits de la 2^e génération sans effet sur le sperme (2000 mg/kg/j) [19].

  Développement

  Chez le lapin exposé par voie cutanée (0-300-600­-1000 mg/kg/j du 6^e au 18^e jour de gestation), le 2-phénoxyéthanol induit une toxicité sévère aux deux doses les plus élevées avec une mortalité maternelle importante, aucun effet n’est observé à 300 mg/kg/j. Aucune anoma­lie n’est notée chez les fœtus quelle que soit la dose.

  Une exposition du rat par voie sous-cutanée (0,1-0,2-­0,4 mL/kg du 6^e au 15^e jour de gestation) n’est embryo­toxique qu’à des doses toxiques pour les mères.

  		NOAEL
  Espèce	Voie	Toxicité maternelle	Toxicité embryonnaire, fœtale ou néonatale (quand les mères survivent)	Tératogenèse
  Souris	orale	400 mg/kg/j	400 mg/kg/j	> 4000 mg/kg/j
  Lapin	cutanée	300 mg/kg/j	> 1000 mg/kg/j	> 1000 mg/kg/j
  Rat	sous-cutanée	0,2 mL/kg	0,2 mL/kg	0,4 mL/kg

  Tableau II. NOAEL pour les effets sur la reproduction.

• Toxicité sur l’Homme

  Il existe peu de données concernant la toxicité du 2-phénoxyéthanol chez l’Homme, les effets décrits sont des aller­gies cutanées et des troubles neurologiques.​

  Toxicité aiguë

  Les concentrations jusqu’à 10 % (dans de la vaseline) appliquées sur la peau de volontaires ne provoquent pas d’effet irritant.

  Par contre plusieurs cas de sensibilisation cutanée (eczéma ou urticaire) sont rapportés. La fré­quence en paraît faible, les cas sont le plus souvent en rap­port avec une utilisation régulière dans des cosmétiques ; le produit est alors en association avec au moins un autre composant [15, 16, 20, 21].

  Toxicité chronique

  Un effet neurotoxique est décrit chez 3 salariées d’une pisciculture utilisant de façon quotidienne 500 ml de 2-phénoxyéthanol pour anesthésier des poissons. L’exposi­tion, essentiellement cutanée (immersion des mains dans l’eau contenant la substance), a été responsable de signes neurologiques périphériques avec paresthésies et diminu­tion de la force motrice des doigts mais également cen­traux. Ces derniers étaient d’abord transitoires : céphalée, tête vide, difficulté de prononciation, euphorie et ébriété mais, 1 à 2 ans après le début de l’exposition, certains signes restaient persistants : irritabilité, perte de mémoire et difficulté de concentration. Ces anomalies ont été confirmées dans certains cas par un examen électromyographique (neuropathie sensitivomotrice) ou des tests psychométriques. Une telle atteinte psycho-organique est observée avec certains solvants organiques. De plus dans l’un de ces cas, une augmentation isolée de la taille du foie est notée, elle est réversible quelques semaines après l’ar­rêt de l’exposition [22].

  Effets génotoxiques

  On ne dispose pas de donnée sur les risques mutagènes liés à l’exposition au 2-phénoxyéthanol [23].

  Effets cancérogènes

  On ne dispose pas de donnée sur les risques cancérogènes liés à l’exposition au 2-phénoxyéthanol [23].

  Effets sur la reproduction

  On ne dispose pas de donnée sur les effets sur la reproduction liés à l’exposition au 2-phénoxyéthanol [23].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal