Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [4, 11]
Le chlorure de benzalkonium est absorbé par le tractus gastro-intestinal, se distribue dans le sang, le foie, les poumons et les reins et est excrété, dans l’urine et les fèces, sans transformation.
Chez l'animal
Absorption
Le chlorure de benzalkonium est absorbé rapidement par le tractus gastro-intestinal, mais en quantité faible, et peu par la peau (il ne dépasserait pas le stratum corneum). La variation individuelle est importante.
Distribution
Il diffuse dans le foie, les poumons et les reins. Les taux sanguin et tissulaire restent constants pendant 24 heures après exposition orale chez le rat, avec un taux croissant du sang au foie aux poumons et aux reins. Après injection intraveineuse ou intra-artérielle, la concentration sanguine chute rapidement après 30 min, puis se stabilise ; la demi- vie sanguine est comprise entre 1h30 et 2 h. La concentration pulmonaire et rénale est 10 fois supérieure à celle du sang suggérant, pour ces organes, un rôle de réservoir et de cible.
Excrétion
Le chlorure de benzalkonium est éliminé lentement dans l’urine et les fèces sans métabolisation préalable.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë
Le chlorure de benzalkonium est nocif par voies orale et cutanée ; ses cibles principales sont le tractus gastro-intestinal et le système nerveux ; il est corrosif pour la peau et les muqueuses, sévèrement irritant pour l’œil et sensibilisant.
Voie
Espèce
DL50
Réf.
Orale
Rat
240 mg/kg
12
350-400 mg/kg
13
590 mg/kg
4
Souris
175 mg/kg
12
350-400 mg/kg
13
Cobaye
200 mg/kg
12
Cutanée
Rat
1560 mg/kg
12
Lapin
> 2000 mg/kg
4
Le chlorure de benzalkonium est nocif par voie orale pour de nombreuses espèces animales, les cibles principales sont le tractus gastro-intestinal et le système nerveux ; il est corrosif après exposition orale, cutanée et inhalatoire.
L’inhalation de 0,1 à 0,5 % induit une irritation des membranes muqueuses chez le rat ; des concentrations plus importantes (10-20 %) y provoquent une nécrose superficielle. L’ingestion de solutions concentrées produit une brûlure immédiate de la bouche, de la gorge, de l’œsophage, de l’estomac et de l’abdomen avec hypersalivation, vomissements, hématémèse (vomissement de sang), diarrhée, convulsions, cyanose, coma, des ulcérations apparaissent sur les muqueuses ; dans les cas sévères, on observe hypotension, choc, paralysie respiratoire, convulsions, coma et arrêt cardiorespiratoire [4, 12]. Le chlorure de benzalkonium induit, chez le rat, 28 jours après un traitement oral, une dénervation de l’intestin grêle (diminution de 94 % des neurones) qui provoque une augmentation de la hauteur des villosités, de la profondeur des cryptes et de l’épaisseur musculaire de la zone traitée et des zones voisines [14].
Sur la peau, des concentrations supérieures à 1 % sont irritantes et des concentrations supérieures à 10 % sont corrosives, induisant des lésions cutanées sévères. L’irrigation de la surface de l’œil du lapin avec une solution à 0,1 % pendant 15 min provoque une légère réaction inflammatoire, à 10 % elle occasionne une lésion cornéenne sévère (cornée bleue et gonflée puis totalement opaque avec formation d’escarres).
Le chlorure de benzalkonium est sensibilisant pour le cobaye mâle à partir de 0,05 % avec un effet maximal à 0,1 % [16]. Il induit des symptômes asthmatiformes. La bronchoconstriction apparaît dans les minutes à quelques heures qui suivent l’exposition, par stimulation des systèmes cholinergique et non cholinergique [12].
Toxicité subchronique, chronique
En expositions répétées, le chlorure de benzalkonium est irritant pour les muqueuses et toxique pour le foie, les reins et les poumons.
L’exposition orale répétée par gavage (rat ou chien, ≥ 25 mg/kg/j, 2 ans ; lapin, 50 mg/kg/j, 2 sem.) ou dans la nourriture (souris > 500 ppm, 18 mois ; rat > 1000 ppm, 2 ans ; chien > 400 ppm, 1 an) est nocive pour l’animal ; elle provoque une létalité, une baisse de poids et de consommation de nourriture, une irritation du tractus gastro-intestinal chez le rat et le chien, des effets pulmonaires (dépôts fibreux, hyperémie, pneumonie) chez le chien et le lapin et des lésions hépatiques chez le lapin. Une exposition cutanée répétée induit, chez le rat (≥ 10 mg/kg/j, 5 j/sem., 3 mois), des modifications des paramètres cellulaires sanguins, des lésions hépatiques et rénales, une augmentation de poids des surrénales, des reins et des testicules [13, 16, 17].
L’inhalation répétée de chlorure de benzalkonium (lapin, 50 µL d’une solution à 0,001 %, 2 fois/j, 14 j ou 28 j) déclenche l’apparition de zones de métaplasie squameuse sur la muqueuse nasale avec des modifications dégénératives des cellules olfactives et des cellules de soutien [18].
Effets génotoxiques
Le chlorure de benzalkonium est un germicide et un agent antiseptique bactérien, d’où une certaine difficulté pour réaliser les tests in vitro. Aucun effet génotoxique n’a été montré in vitro ou in vivo.
In vitro, il provoque des lésions de l’ADN dans 2 espèces bactériennes (E. coli et B. subtilis) mais il est inactif dans le test d’Ames, n’est pas génotoxique pour les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) en culture, avec ou sans activation métabolique, et n’induit pas de synthèse non programmée de l’ADN dans les hépatocytes de rat en culture.
In vivo, il n’induit pas de micronoyau dans la moelle osseuse de souris (20 mg/kg, ip ou 400 mg/kg par gavage).
Effets cancérogènes [13, 19]
Le chlorure de benzalkonium n’est pas cancérogène pour l’animal dans les tests pratiqués.
Il ne provoque pas l’apparition de cancer, par voie orale, chez le rat (jusqu’à 250 mg/kg/j dans la nourriture pendant 2 ans) ou le cobaye (jusqu’à 25 mg/kg/j pendant 1 an) ni par voie cutanée, chez la souris (jusqu’à 85 mg/kg/j, 2 fois/sem., toute la vie) ou le lapin (jusqu’à 1,7 mg/kg/j, toute la vie).
Effets sur la reproduction [17, 20]
Le chlorure de benzalkonium provoque des effets toxiques sur les mères dans tous les essais pratiqués. Il est embryotoxique pour le rat, après application intravaginale uniquement, mais n’a pas été montré tératogène ; chez le lapin, il induit des malformations du cerveau et des retards d’ossification du squelette.
Un essai de toxicité sur deux générations chez le rat (jusqu’à 2000 ppm dans la nourriture) n’a pas montré de modification des indices de fertilité ; une réduction de la consommation de nourriture et du poids corporel est notée à la plus forte dose (NOEL maternelle = 1000 ppm, NOEL fertilité = 2000 ppm).
En application intravaginale chez le rat (0-25-50-100-200 mg/kg au 1er jour de gestation, laissé sous clip vulvaire pendant 24 h), il est irritant pour les mères ; il provoque un écoulement vaginal important et un érythème cervical et vaginal. Il est embryotoxique aux deux plus fortes doses (augmentation des résorptions pré et post-implantatoires et de la fœtolétalité), mais pas tératogène. Par gavage, chez le rat (0-10-30-100 mg/kg/j du 6e au 15e jour de gestation), il est toxique pour les mères (humidité péri-orale et respiration audible) mais n’a pas d’effet sur le développement fœtal. Chez le lapin (0-1-39 mg/kg/j du 6e au 18e jour de gestation), il est toxique pour les mères à la forte dose et augmente le taux de malformations (dilatation des ventricules latéraux du cerveau) et de variations (faible ossification du squelette) chez le fœtus.
Espèce
Voie
NOEL maternelle
NOEL pour le développement
Rat
Gavage
10 mg/kg/j
> 100 mg/kg/j
Intravaginale
50 mg/kg
50 mg/kg
Lapin
Gavage
3 mg/kg/j
1 mg/kg/j
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Toxicité sur l’Homme
Les effets d’une exposition aiguë sont dominés par l’action corrosive du produit en cas d’ingestion. Une atteinte musculaire et une dépression du système nerveux central peuvent suivre, de même que des complications rénales, métaboliques ou hépatiques. C’est également un irritant pour la peau et l’œil, sévère à forte concentration. Une exposition répétée est responsable de manifestations allergiques cutanées ou respiratoires. Il n’existe pas de données sur de potentiels effets mutagènes, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction.
Toxicité aiguë [4, 21]
Les principaux effets sont liés à l’action corrosive de la substance concentrée.
L’ingestion produit une sensation immédiate de brûlure dans la bouche, la gorge puis l’abdomen ainsi qu’une hypersalivation. Par la suite surviennent agitation, angoisse, confusion associées à une atteinte musculaire. Celle-ci se traduit par des fasciculations. Dans les cas les plus sévères, on peut observer une dépression du système nerveux central avec ou sans convulsions. L’atteinte musculaire peut conduire à un arrêt respiratoire fatal.
On peut également noter des signes d’hypotension parfois sérieux qui peuvent se compliquer d’une insuffisance rénale, d’une acidose métabolique et d’une cytolyse hépatique (augmentation des ASAT et des ALAT). Des lésions d’irritation sont observées sur les tissus du tube digestif.
Le chlorure de benzalkonium provoque des irritations de la peau, des yeux et des muqueuses respiratoires. Les solutions concentrées peuvent entraîner une nécrose cutanée ; des solutions à 10 % sont déjà irritantes pour la peau. Au niveau de l’œil, des concentrations de 0,1 à 0,5 % peuvent entraîner une conjonctivite. À partir de 10 % une atteinte de la cornée est possible.
Toxicité chronique [4]
Elle est dominée par la survenue de cas de manifestations allergiques.
En cas d’utilisation répétée de préparations topiques contenant du chlorure de benzalkonium peuvent survenir des allergies cutanées [221, 25].
De rares cas d’asthme professionnel aux ammoniums quaternaires dont le chlorure de benzalkonium ont été décrits particulièrement chez des personnes effectuant des désinfections (notamment par pulvérisation) en milieu hospitalier. Dans certains cas, les tests de provocation bronchique sont positifs [23, 26].
Quelques études indiquent que l’emploi chronique de sprays nasaux à base de chlorure de benzalkonium (concentration ne dépassant pas 0,1 %) favoriserait l’apparition d’une rhinite médicamenteuse chez des sujets souffrant d’une rhinite allergique ; le rôle des autres composants de ces traitements ne peut toutefois être totalement exclu [24].