Chlorures d’alkyldiméthylbenzylammonium

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4, 11]

  Le chlorure de benzalkonium est absorbé par le tractus gas­tro-intestinal, se distribue dans le sang, le foie, les pou­mons et les reins et est excrété, dans l’urine et les fèces, sans transformation.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le chlorure de benzalkonium est absorbé rapidement par le tractus gastro-intestinal, mais en quantité faible, et peu par la peau (il ne dépasserait pas le stratum corneum). La variation individuelle est importante.

  Distribution

  Il diffuse dans le foie, les poumons et les reins. Les taux san­guin et tissulaire restent constants pendant 24 heures après exposition orale chez le rat, avec un taux croissant du sang au foie aux poumons et aux reins. Après injection intra­veineuse ou intra-artérielle, la concentration sanguine chute rapidement après 30 min, puis se stabilise ; la demi- vie sanguine est comprise entre 1h30 et 2 h. La concen­tration pulmonaire et rénale est 10 fois supérieure à celle du sang suggérant, pour ces organes, un rôle de réservoir et de cible.

  Excrétion

  Le chlorure de benzalkonium est éliminé lentement dans l’urine et les fèces sans métabolisation préalable.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le chlorure de benzalkonium est nocif par voies orale et cutanée ; ses cibles principales sont le tractus gastro-­intestinal et le système nerveux ; il est corrosif pour la peau et les muqueuses, sévèrement irritant pour l’œil et sensibi­lisant.

  Voie	Espèce	DL50	Réf.
  Orale	Rat	240 mg/kg	12
  		350-400 mg/kg	13
  		590 mg/kg	4
  	Souris	175 mg/kg	12
  		350-400 mg/kg	13
  	Cobaye	200 mg/kg	12
  Cutanée	Rat	1560 mg/kg	12
  	Lapin	> 2000 mg/kg	4

   

  Le chlorure de benzalkonium est nocif par voie orale pour de nombreuses espèces animales, les cibles principales sont le tractus gastro-intestinal et le système nerveux ; il est corrosif après exposition orale, cutanée et inhalatoire.

  L’inhalation de 0,1 à 0,5 % induit une irritation des mem­branes muqueuses chez le rat; des concentrations plus importantes (10-20 %) y provoquent une nécrose superfi­cielle. L’ingestion de solutions concentrées produit une brûlure immédiate de la bouche, de la gorge, de l’œso­phage, de l’estomac et de l’abdomen avec hypersalivation, vomissements, hématémèse (vomissement de sang), diar­rhée, convulsions, cyanose, coma, des ulcérations appa­raissent sur les muqueuses; dans les cas sévères, on observe hypotension, choc, paralysie respiratoire, convul­sions, coma et arrêt cardiorespiratoire [4, 12]. Le chlorure de benzalkonium induit, chez le rat, 28 jours après un traitement oral, une dénervation de l’intestin grêle (dimi­nution de 94 % des neurones) qui provoque une augmen­tation de la hauteur des villosités, de la profondeur des cryptes et de l’épaisseur musculaire de la zone traitée et des zones voisines [14].

  Sur la peau, des concentrations supérieures à 1 % sont irri­tantes et des concentrations supérieures à 10 % sont cor­rosives, induisant des lésions cutanées sévères. L’irrigation de la surface de l’œil du lapin avec une solution à 0,1 % pendant 15 min provoque une légère réaction inflamma­toire, à 10 % elle occasionne une lésion cornéenne sévère (cornée bleue et gonflée puis totalement opaque avec for­mation d’escarres).

  Le chlorure de benzalkonium est sensibilisant pour le cobaye mâle à partir de 0,05 % avec un effet maximal à 0,1 % [16]. Il induit des symptômes asthmatiformes. La bronchoconstriction apparaît dans les minutes à quelques heures qui suivent l’exposition, par stimulation des systè­mes cholinergique et non cholinergique [12].

  Toxicité subchronique, chronique

  En expositions répétées, le chlorure de benzalkonium est irritant pour les muqueuses et toxique pour le foie, les reins et les poumons.

  L’exposition orale répétée par gavage (rat ou chien, ≥ 25 mg/kg/j, 2 ans ; lapin, 50 mg/kg/j, 2 sem.) ou dans la nourriture (souris > 500 ppm, 18 mois ; rat > 1000 ppm, 2 ans ; chien > 400 ppm, 1 an) est nocive pour l’animal; elle provoque une létalité, une baisse de poids et de consommation de nourriture, une irritation du tractus gastro-intestinal chez le rat et le chien, des effets pulmo­naires (dépôts fibreux, hyperémie, pneumonie) chez le chien et le lapin et des lésions hépatiques chez le lapin. Une exposition cutanée répétée induit, chez le rat (≥ 10 mg/kg/j, 5 j/sem., 3 mois), des modifications des paramètres cellulaires sanguins, des lésions hépatiques et rénales, une augmentation de poids des surrénales, des reins et des testicules [13, 16, 17].

  L’inhalation répétée de chlorure de benzalkonium (lapin, 50 µL d’une solution à 0,001 %, 2 fois/j, 14 j ou 28 j) déclenche l’apparition de zones de métaplasie squameuse sur la muqueuse nasale avec des modifications dégénéra­tives des cellules olfactives et des cellules de soutien [18].

  Effets génotoxiques

  Le chlorure de benzalkonium est un germicide et un agent antiseptique bactérien, d’où une certaine difficulté pour réaliser les tests in vitro. Aucun effet génotoxique n’a été montré in vitro ou in vivo.

  In vitro, il provoque des lésions de l’ADN dans 2 espèces bactériennes (E. coli et B. subtilis) mais il est inactif dans le test d’Ames, n’est pas génotoxique pour les cellules ova­riennes de hamster chinois (CHO) en culture, avec ou sans activation métabolique, et n’induit pas de synthèse non programmée de l’ADN dans les hépatocytes de rat en culture.

  In vivo, il n’induit pas de micronoyau dans la moelle osseuse de souris (20 mg/kg, ip ou 400 mg/kg par gavage).

  Effets cancérogènes [13, 19]

  Le chlorure de benzalkonium n’est pas cancérogène pour l’animal dans les tests pratiqués.

  Il ne provoque pas l’apparition de cancer, par voie orale, chez le rat (jusqu’à 250 mg/kg/j dans la nourriture pen­dant 2 ans) ou le cobaye (jusqu’à 25 mg/kg/j pendant 1 an) ni par voie cutanée, chez la souris (jusqu’à 85 mg/kg/j, 2 fois/sem., toute la vie) ou le lapin (jusqu’à 1,7 mg/kg/j, toute la vie).

  Effets sur la reproduction [17, 20]

  Le chlorure de benzalkonium provoque des effets toxiques sur les mères dans tous les essais pratiqués. Il est embryo­toxique pour le rat, après application intravaginale uni­quement, mais n’a pas été montré tératogène; chez le lapin, il induit des malformations du cerveau et des retards d’ossification du squelette.​

  Un essai de toxicité sur deux générations chez le rat (jus­qu’à 2000 ppm dans la nourriture) n’a pas montré de modification des indices de fertilité; une réduction de la consommation de nourriture et du poids corporel est notée à la plus forte dose (NOEL maternelle = 1000 ppm, NOEL fertilité = 2000 ppm).

  En application intravaginale chez le rat (0-25-50-100-­200 mg/kg au 1^er jour de gestation, laissé sous clip vul­vaire pendant 24 h), il est irritant pour les mères; il provoque un écoulement vaginal important et un éry­thème cervical et vaginal. Il est embryotoxique aux deux plus fortes doses (augmentation des résorptions pré et post-implantatoires et de la fœtolétalité), mais pas térato­gène. Par gavage, chez le rat (0-10-30-100 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de gestation), il est toxique pour les mères (humidité péri-orale et respiration audible) mais n’a pas d’effet sur le développement fœtal. Chez le lapin (0-1-3­9 mg/kg/j du 6^e au 18^e jour de gestation), il est toxique pour les mères à la forte dose et augmente le taux de mal­formations (dilatation des ventricules latéraux du cer­veau) et de variations (faible ossification du squelette) chez le fœtus.

  Espèce	Voie	NOEL maternelle	NOEL pour le développement
  Rat	Gavage	10 mg/kg/j	> 100 mg/kg/j
  	Intravaginale	50 mg/kg	50 mg/kg
  Lapin	Gavage	3 mg/kg/j	1 mg/kg/j

   

• Toxicité sur l’Homme

  Les effets d’une exposition aiguë sont dominés par l’action corrosive du produit en cas d’ingestion. Une atteinte musculaire et une dépression du système nerveux central peuvent suivre, de même que des complications rénales, métaboliques ou hépatiques. C’est également un irritant pour la peau et l’œil, sévère à forte concentration. Une exposition répétée est responsable de manifestations allergiques cutanées ou respiratoires. Il n’existe pas de données sur de potentiels effets mutagènes, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction.

  Toxicité aiguë [4, 21]

  Les principaux effets sont liés à l’action corrosive de la sub­stance concentrée.

  L’ingestion produit une sensation immédiate de brûlure dans la bouche, la gorge puis l’abdomen ainsi qu’une hypersalivation. Par la suite surviennent agitation, angoisse, confusion associées à une atteinte musculaire. Celle-ci se traduit par des fasciculations. Dans les cas les plus sévères, on peut observer une dépression du système nerveux central avec ou sans convulsions. L’atteinte mus­culaire peut conduire à un arrêt respiratoire fatal.

  On peut également noter des signes d’hypotension par­fois sérieux qui peuvent se compliquer d’une insuffisance rénale, d’une acidose métabolique et d’une cytolyse hépa­tique (augmentation des ASAT et des ALAT). Des lésions d’irritation sont observées sur les tissus du tube digestif.

  Le chlorure de benzalkonium provoque des irritations de la peau, des yeux et des muqueuses respiratoires. Les solu­tions concentrées peuvent entraîner une nécrose cutanée ; des solutions à 10 % sont déjà irritantes pour la peau. Au niveau de l’œil, des concentrations de 0,1 à 0,5 % peuvent entraîner une conjonctivite. À partir de 10 % une atteinte de la cornée est possible.

  Toxicité chronique [4]

  Elle est dominée par la survenue de cas de manifestations allergiques.

  En cas d’utilisation répétée de préparations topiques contenant du chlorure de benzalkonium peuvent survenir des allergies cutanées [221, 25].

  De rares cas d’asthme professionnel aux ammoniums quaternaires dont le chlorure de benzalkonium ont été décrits particulièrement chez des personnes effectuant des désinfections (notamment par pulvérisation) en milieu hospitalier. Dans certains cas, les tests de provoca­tion bronchique sont positifs [23, 26].

  Quelques études indiquent que l’emploi chronique de sprays nasaux à base de chlorure de benzalkonium (concentration ne dépassant pas 0,1 %) favoriserait l’appa­rition d’une rhinite médicamenteuse chez des sujets souf­frant d’une rhinite allergique; le rôle des autres composants de ces traitements ne peut toutefois être totalement exclu [24].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal