Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [16]
La cyclohexylamine est bien absorbée par voie orale chez l'animal et l'Homme. Elle se distribue largement dans les tissus, est faiblement métabolisée et donc excrétée essentiellement sous forme inchangée dans l'urine.
Chez l'animal
Absorption
Après une administration orale de cyclohexylamine radiomarquée, 90 % de la radioactivité sont éliminés dans l'urine du rat, du chien, du cobaye et du lapin, indiquant une absorption quasi complète. Chez le rat et le chien, le pic sanguin ou plasmatique est atteint au cours de la première heure ; la demi-vie plasmatique est d'environ 1 à 2 heures chez le rat et 3 heures chez le chien [17 à 19].
Après une administration orale de cyclohexylamine radiomarquée, 90 % de la radioactivité sont éliminés dans l'urine du rat, du chien, du cobaye, du lapin et de l'homme, indiquant une absorption quasi complète. Chez le rat et le chien, le pic sanguin ou plasmatique est atteint au cours de la première heure ; la demi-vie sanguine est d'environ
1 à 2 heures chez le rat et 3 heures chez le chien. Chez l'homme, le pic est atteint en 1 h 30 à 2 heures et la demi-vie sanguine est de 3 à 5 heures.La cyclohexylamine pénètre dans tous les tissus du rat et se concentre dans les poumons, la rate, le foie, les surrénales, le cœur, le tractus gastro-intestinal et les reins. Chez le rat, seuls 8 % de la dose sont liés aux protéines plasmatiques contre 33 % chez l'homme. La cyclohexylamine diffuse librement à travers la membrane placentaire et est retrouvée chez le fœtus.
Une faible partie de la dose administrée est métabolisée : 10 % chez le rat et le cobaye, 30 % chez le lapin et seulement 1 à 2 % chez l'homme. Les voies principales (cf. fig. 1) comprennent une hydroxylation du noyau (rat, cobaye et lapin) et une désamination (chien, cobaye, lapin, homme).
80 à 90 % de la cyclohexylamine sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée chez la plupart des espèces. La clairance rénale est inversement proportionnelle à la dose, suggérant une saturation du processus. Chez l'homme, la clairance rénale est plus élevée que celle de la créatinine, indiquant une élimination par sécrétion tubulaire et filtration glomérulaire. L'élimination dans les fèces et l'air expiré est négligeable.
Distribution
La cyclohexylamine diffuse dans tous les tissus chez le rat et se concentre dans les poumons, la rate, le foie, les glandes surrénales, le cœur, le tractus gastro-intestinal et les reins.
Chez le rat, seuls 8 % de la dose sont liés aux protéines plasmatiques.
Chez le singe, la cyclohexylamine diffuse librement à travers le placenta et est retrouvée dans les tissus fœtaux [17].
Métabolisme
Une faible partie de la dose administrée est métabolisée : moins de 10 % chez le rat et le cobaye, 30 % chez le lapin. Les voies principales (cf. Fig. 1) comprennent une hydroxylation du cycle carboné de la cyclohexylamine (rat, cobaye et lapin) et une désamination (chien, cobaye, lapin). Les principaux métabolites identifiés chez le rat sont les aminocyclohexanols, l’isomère trans-3 étant majoritaire (2,2 % de la dose) [16].
Schéma métabolique
Excrétion
En moyenne 70 % de la cyclohexylamine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée chez la plupart des espèces. La clairance rénale de la cyclohexylamine est inversement proportionnelle à la dose, suggérant une saturation du processus. L'élimination dans les fèces et l'air expiré est négligeable.
L’élimination (et l’absorption) de la cyclohexylamine est plus rapide chez la souris que chez le rat (clairance plasmatique 2 fois supérieure chez la souris), conduisant à une diminution plus rapide de sa concentration dans les tissus murins. Cette différence pourrait jouer un rôle important dans la différence de sensibilité entre ces 2 espèces concernant la toxicité testiculaire [16].
Chez l'Homme
Après une administration orale de cyclohexylamine radiomarquée, 90 % de la radioactivité sont éliminés dans l'urine chez l'Homme, indiquant une absorption quasi complète. Le pic sanguin est atteint en 1 à 2 heures et la demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures (administration par voie orale de 2,5-5 et 10 mg/kg pc à des volontaires) [17 à 19].
Chez l’Homme, 33 % de la dose sont liés aux protéines plasmatiques.
Comme chez l’animal, 1 à 2 % de la dose administrée sont métabolisés, la principale voie étant la désamination (cf. Fig. 1) ; le reste est éliminé dans l’urine sous forme inchangée. Seulement deux métabolites ont été détectés dans l’urine humaine : le trans-cyclohexane-1,2-diol (1,4 % de la dose) et le cyclohexanol (0,2 % de la dose).
Chez l'Homme, la clairance rénale de la cyclohexylamine est plus élevée que celle de la créatinine, indiquant une élimination par sécrétion tubulaire et filtration glomérulaire.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité expérimentale
La cyclohexylamine est le métabolite principal des cyclamates, édulcorants alimentaires ; aussi, de nombreuses recherches ont été entreprises dans le cadre de l'étude de la toxicité des cyclamates.
Toxicité aiguë [1]
La cyclohexylamine est corrosive pour la peau et les yeux et irritante pour les voies respiratoires. Outre ses effets sur les muqueuses, elle agit aussi sur le système cardiovasculaire des animaux.
La DL50 par voie orale est de 432 mg/kg pc chez le rat et de 200 à 400 mg/kg chez la souris. Aucun détail sur les effets n’est disponible.
La DL50 par voie percutanée est comprise entre 631 et 1000 mg/kg pc chez le lapin (application sous pansement semi-occlusif pendant 24 heures). Les lapins présentaient une diminution de l’appétit et de l’activité, une faiblesse importante et des pertes de connaissance.
Par inhalation, la CL50 est de 1 850 ppm (environ 7511 mg/m3) chez le rat et 264 ppm (environ 1072 mg/m3) chez la souris (durées d'exposition non précisées). Chez le rat, les animaux morts présentaient tous une alopécie et des lésions au niveau du nez, des poumons et de la vessie. Les rats exposés à des vapeurs de cyclohexylamine de l’ordre de 50 ppm (4 heures) ont développé des atteintes respiratoires réversibles et une irritation. Pour les concentrations supérieures à 500 ppm (4 heures), les symptômes suivants ont été rapportés : dyspnée, halètement, tremblements, fermeture plus ou moins complète des yeux, larmoiement, opacité de la cornée et ulcération des yeux, écoulement nasal et perte de poids marquée.
Des expositions aiguës à la cyclohexylamine (mais sans aucune information disponible concernant les conditions expérimentales) sont à l’origine d’une irritation extrême des muqueuses, d’un halètement, d’hémorragies pulmonaires, d’une opacification des cornées, de tremblements, d’agitation et de spasmes cloniques des muscles, d’une hémolyse et de lésions vasculaires [20].
La cyclohexylamine se comporte comme un agent sympathomimétique indirect dont les principaux effets sont cardiovasculaires. Par voie intraveineuse chez le chien et le chat anesthésiés (de 0,4 à 5 mg/kg pc), elle induit une hypertension artérielle suivie d'un effet chronotrope positif avec vasoconstriction périphérique. Par voie orale, elle produit des effets identiques mais à des doses supérieures (entre 10 et 15 mg/kg pc pour le chat). Chez l'animal vigile, l'hypertension artérielle est suivie d'une bradycardie réflexe.
Irritation, sensibilisation
La cyclohexylamine est corrosive pour la peau du lapin (20 mg), avec une cicatrisation en 2 à 4 semaines, et la peau du cobaye (substance non diluée, 24 heures sous patch occlusif : œdème, nécrose, escarre).
Elle induit des brûlures oculaires sévères chez le lapin (1 goutte, solution 1 %), une opacification de la cornée et une destruction complète de l’œil (1 goutte, solution 50 %). L'opacification cornéenne apparaît aussi par inhalation (vapeurs, 800 ppm, 7 h/j, 5 j/semaine).
Par inhalation, la cyclohexylamine provoque chez la souris une irritation des voies aériennes supérieures mise en évidence par une bradypnée dépendante de la concentration (RD50 = 27-51 ppm), sans modification du volume respiratoire courant ; l'effet maximal est atteint durant les dix premières minutes d'exposition [21, 22].
Aucune donnée exploitable n’est disponible concernant le potentiel sensibilisant de cette substance ; des données non publiées ne mettent en évidence aucun potentiel de sensibilisation cutanée (solution de 1 %, cochon d’Inde) [9].
Toxicité subchronique, chronique [16, 17]
Les principaux effets d’une exposition répétée par inhalation se situent au niveau respiratoire et oculaire et sont liés à son caractère fortement irritant. Quelques atteintes systémiques ont été rapportées (au niveau du sang, du foie ou des reins notamment) mais très peu documentées. Par voie orale, aucune toxicité intrinsèque n’a été observée.
Par voie orale, aucune donnée n’est disponible avec la cyclohexylamine : seules des études réalisées avec du chlorhydrate de cyclohexylamine sont disponibles dans la littérature. Chez le rat, son administration pendant 2 ans (doses équivalentes à 0-15-50-100 ou 150 mg/kg pc cyclohexylamine/j) n’a entrainé aucun effet néfaste ; seule une diminution de la prise de nourriture est notée à la plus forte dose, en raison de sa faible appétence.
Chez la souris, aucun effet toxique n'a été observé pour des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/j dans la nourriture pendant 80 semaines, à l'exception de modifications hépatiques mineures (vacuolisation cellulaire ou polyploïdie) chez les femelles.
Contrairement à ce qui est observé en toxicité aiguë, aucun effet cardio-vasculaire n'a été observé après administration chronique de cyclohexylamine.
Suite à des expositions répétées par inhalation, la majorité des effets observés au niveau respiratoire et oculaire sont liés au caractère fortement irritant de la substance. Toutefois, quelques atteintes systémiques ont été rapportées chez des rats exposés soit à 25 ppm (4 h/j, pendant 5 mois) soit à 170 ppm (2 h/j, pendant 2 mois), mais non suffisamment détaillées pour pouvoir estimer leur sévérité :
- à 25 ppm, prise de poids après 3 mois, augmentation du poids des reins, diminution de la température corporelle, de la fréquence respiratoire et de la consommation d’oxygène, augmentation du nombre de neutrophiles et de leucocytes mais aucun signe d’hémosidérose ;
- à 170 ppm, perte de poids, diminution progressive de la température corporelle et de la fréquence respiratoire, augmentation du poids du cœur et des reins, atteintes hématologiques (diminution de l’hémoglobine et des érythrocytes, augmentation des réticulocytes), dépôt d’hémosidérine dans le foie, la rate et les poumons, modifications histologiques au niveau de la thyroïde (allongement des follicules).
Effets génotoxiques [16, 17]
La cyclohexylamine n'est pas génotoxique dans la majorité des tests pratiqués in vitro ou in vivo.
In vitro
La cyclohexylamine est non mutagène dans le test d'Ames et les autres tests bactériens et chez la drosophile dans les tests de létalité liée au sexe.
Des résultats divergents ont été obtenus dans les études cytogénétiques, avec 4 tests sur 5 donnant des résultats positifs dans les leucocytes humains et les fibroblastes de hamster chinois. La cyclohexylamine est à l’origine d’une légère augmentation de la fréquence des lacunes et/ou des cassures qui pourrait être le reflet d'une toxicité non spécifique ; aucune augmentation du taux de translocations n'a été mise en évidence. Des échanges de chromatides sœurs ont aussi été rapportés dans les cellules ovariennes de hamster chinois et dans les lymphocytes humains (à 10 et 100 µg/mL).
In vivo
Dans la majorité des tests (5 sur 8), aucune induction de micronoyaux n’est rapportée dans les cellules de moelle osseuse ou les leucocytes de rats et de hamster chinois.
Les études cytogénétiques in vivo sur les cellules germinales (de rat, souris, et hamster chinois) et les tests de létalité dominante (chez la souris, jusqu’à 100 mg/kg pc) sont majoritairement négatifs. La cyclohexylamine n'induirait donc pas de lésion génétique héritable.
Effets cancérogènes [17, 23]
Deux dérivés de la cyclohexylamine (sulfate et chlorhydrate) ne sont pas cancérogènes dans les tests pratiqués chez l'animal.
Aucune tumeur n'a été observée chez le rat (jusqu'à la dose de 0,6 %, soit environ 300 mg/kg/j de chlorhydrate de cyclohexylamine dans la nourriture, pendant 2 ans), la souris (0,5 %, soit environ 1000 mg/kg/j de sulfate de cyclohexylamine dans la nourriture, pendant 21 mois sur trois générations) ou le chien (sulfate de cyclohexylamine dans la nourriture, 15 mg/kg/j pendant 4 ans puis 150 mg/kg/j pendant 6 ans).
Effets sur la reproduction [17, 24, 25]
La cyclohexylamine agit principalement sur les testicules ; elle est foetotoxique aux doses nocives pour les mères, mais pas tératogène.
Fertilité
Chez le rat, l'organe cible majeur est le testicule (baisse de poids, diminution du comptage et de la mobilité spermatiques) ; les effets apparaissent à 400 mg/kg pc/j de cyclohexylamine (chlorhydrate de cyclohexylamine en mélange dans la nourriture, pendant 1 à 13 semaines). Parallèlement, la croissance pondérale et la prise de nourriture des mâles ont été diminuées significativement tout au long de l’étude. Histologiquement, on observe une atrophie testiculaire avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et une forte réduction ou une absence complète de spermatogenèse dans certains des tubes atteints ; dans les tubes non affectés, la spermatogenèse est normale. Les animaux ayant une lésion testiculaire prononcée présentent au niveau de l'épididyme une vacuolisation des cellules de Sertoli, une réduction marquée du nombre des spermatozoïdes et une augmentation des cellules germinales exfoliées et de débris ; il n'y a pas d'anomalie du cordon spermatique [26]. A des doses comparables, d’autres auteurs observent une absence totale de spermatozoïdes mobiles et une augmentation du nombre de spermatozoïdes sans tête [27]. Une étude plus ancienne a mis en évidence une diminution de la spermatogenèse et une atrophie des testicules en lien avec la dose, à partir de 143 mg/kg pc/j de cyclohexylamine (0-30-143-468 mg/kg pc/j, sous forme de chlorhydrate de cyclohexylamine en mélange dans la nourriture pendant 90 jours) [28]. La prolongation de l'exposition à 2 ans n'augmente pas l'intensité de la lésion testiculaire [29].
Toujours chez le rat, des doses de 50 et 150 mg/kg pc/j de cyclohexylamine (sous forme de chlorhydrate en mélange dans la nourriture, 5 générations, exposition en continu) augmentent l’incidence des atrophies testiculaires et baissent la fertilité (aux 4e et 5e générations). A 150 mg/kg pc/j, une baisse de croissance pondérale des femelles est associée à une diminution de la prise de nourriture, en lien avec la palatabilité des aliments [30].
Une diminution du comptage spermatique et une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux sont également montrées chez le chien (gavage, 250 mg/kg/j, 9 semaines) ; ces effets sont réversibles après une période de 13 semaines sans traitement [31]. Aucun effet sur les concentrations hormonales (LH et testostérone sériques) ou le poids des testicules n’est détecté. Une analyse de la spermatogénèse a permis de montrer que la cyclohexylamine exerce une action ciblée sur certains stades de développement des spermatocytes et des spermatides.
Chez la souris, aucun effet testiculaire n’est observé pour des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/j dans la nourriture pendant 80 semaines.
Chez le rat, une dose orale de 178 mg/kg/j de sulfate de cyclohexylamine (gavage, 0-22-44-89-178 mg/kg/j, avant l’accouplement puis pendant la gestation et la lactation) diminue le nombre de mâles fertiles au premier accouplement, mais ne modifie pas la fertilité des femelles ; aucun effet n'est observé sur la viabilité embryonnaire ou le nombre de résorptions, la taille et le poids de la portée, la viabilité et la prise de poids postnatales [24]. Injectée par voie intra-péritonéale chez le rat mâle (100 ou 300 mg/kg), la cyclohexylamine induit une baisse de fertilité (35 % des ovules ne sont pas fécondés).
Développement
Au cours d’une étude multi-générationnelle, aucun effet sur le développement pré- ou post-natal n’est rapporté chez les rats recevant jusqu’à 150 mg/kg pc/j de cyclohexylamine (sous forme de chlorhydrate en mélange dans la nourriture, 5 générations). Seule une augmentation des pertes post-implantatoires à la 4e génération est observée à cette dose, mais rapportée aussi dans le groupe témoin [30].
Lorsque la cyclohexylamine est administrée du 6e eu 15e jour de gestation, une diminution du poids fœtal et du poids du placenta est rapportée à 100 mg/kg pc/j de cyclohexylamine (rat, 0-10-30-100 mg/kg pc/j, dans l’eau de boisson). Ces effets sont en lien avec la diminution du poids des mères, provoquée par l’inappétence pour la substance. Chez la souris, dans les mêmes conditions, la plus forte dose d’exposition entraine une augmentation significative des résorptions [32].
Les études in vivo sur plusieurs espèces n'ont pas montré d'effet tératogène lié à l'administration de cyclohexylamine.
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Toxicité sur l’Homme
La cyclohexylamine est corrosive pour la peau et les muqueuses. Une dépression du système nerveux central ainsi que des effets vasculaires (hypertension artérielle) peuvent être associés aux effets locaux dans le cadre d’expositions aiguës massives. En dehors de la survenue de dermites d’irritation, aucun effet à long terme n’est documenté, notamment en termes de cancérogénicité, mutagénicité et toxicité pour la reproduction.
Toxicité aiguë [33-35]
Par inhalation, aucun effet n’a été signalé chez les travailleurs soumis à une exposition de 4 à 10 ppm. À partir de 10 ppm, les vapeurs ou les brouillards peuvent provoquer une irritation du tractus respiratoire avec, après une phase de latence de quelques heures, risque d’œdème pulmonaire aigu potentiellement mortel lors d’exposition massive. Peuvent s’associer une irritation oculaire et cutanée ainsi que des troubles digestifs tels que des nausées et des vomissements.
Les projections cutanées du liquide pur ou de ses solutions provoquent une irritation cutanée associant rougeurs et douleurs, parfois même des brûlures dont la gravité dépend de la concentration des solutions, de l’importance et du temps de contact. Des solutions à 25 % peuvent entraîner des lésions sévères. Des manifestations systémiques comprenant des nausées, des vomissements, une somnolence, des troubles de l’élocution et une mydriase peuvent également survenir.
Le liquide et les vapeurs peuvent provoquer une irritation oculaire parfois associée à des troubles visuels liés à un œdème cornéen réversible. Les projections sont particulièrement redoutables, entraînant des lésions parfois irréversibles dont la sévérité dépend de l’importance et du temps de contact.
Après administration orale unique à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg, une bonne corrélation est observée entre les concentrations sanguines de cyclohexylamine et l’augmentation de la pression artérielle [18].
Toxicité chronique [36]
Le contact prolongé et/ou répété avec la cyclohexylamine peut provoquer une irritation cutanée. Il n’y a pas de rapport probant sur la sensibilisation cutanée. Aucune donnée chez l’Homme lors d’une exposition prolongée à la cyclohexylamine ne fait état d’une sensibilisation respiratoire. Aucun effet systémique à long terme n’a été rapporté.
Effets génotoxiques
Aucune étude n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets cancérogènes
Aucune étude n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets sur la reproduction [25]
Les données sur la toxicité pour la reproduction de la cyclohexylamine chez l’Homme sont très limitées.
Dans une étude réalisée sur un petit nombre de salariés exposés à la cyclohexylamine dans une usine de fabrication de cyclamates, les 5 salariés directement exposés à la cyclohexylamine présentaient des analyses du sperme (numération et mobilité) et une capacité reproductrice similaires à celles des salariés non exposés directement. De même, les résultats de 10 travailleurs avec de fortes concentrations urinaires de cyclohexylamine (0,12 - 1,45 mg/kg/j) étaient similaires à ceux présentant une faible concentration. L’apparente absence d’effet de l’exposition à la cyclohexylamine sur ces paramètres chez les travailleurs exposés reste toutefois difficile à interpréter.
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal