Propylène-glycol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [17 à 21]

  Le propylène-glycol est essentiellement absorbé par voie digestive et éliminé sous forme inchangée et conjuguée par voie urinaire.

  Chez l'animal

  Distribution

  Chez le rat, le taux sanguin maximal est atteint après 10 minutes, pour une dose de 0,37 g/kg, et 90 minutes pour une dose de 5,9 g/kg. Injecté par voie intraveineuse chez le lapin, le propylène-glycol a une demi-vie sanguine d'environ 10 minutes. Il est distribué également entre les cellules et le plasma et ne se fixe pas aux protéines plasmatiques.

  Métabolisme

  Le propylène-glycol est oxydé dans le foie, par des déshydrogénases NAD-dépendantes, en acide lactique, puis en acide pyruvique qui est utilisé par l'organisme comme source d'énergie. Chez le rat, la capacité de métabolisation est limitée à 8,33 mmol/kg/h.

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  La partie non métabolisée est excrétée par voie urinaire sous forme inchangée ou conjuguée à l'acide glucuronique. Après administration orale chez le lapin, l'excrétion urinaire ne représente que 2,4 à 14,2 % de la dose totale en raison d'une réabsorption rénale non négligeable.

• Mode d'actions

  Un schéma métabolique, proposé chez le chat, permet d'expliquer certains effets toxiques du produit (voir Fig. 1).

  L'acide d-lactique, formé à partir du méthylglyoxal, méta­bolisé plus lentement, s'accumulerait dans le sang et le cerveau, créant une acidose métabolique qui contribue­rait à la toxicité du propylène-glycol sur le système ner­veux central.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 17, 22]

  Le propylène-glycol est peu dangereux en exposition aiguë. 

  La DL50 par voie orale est de 24,9 g/kg chez la souris, de 22 g/kg chez le rat, de 18 g/kg chez le lapin, de 19,7 g/kg chez le cobaye et de 20 g/kg chez le chien ; par voie cuta­née elle est de 20,8 g/kg chez le lapin. Chez le rat (environ 10 g/kg), des effets neurologiques centraux (baisse de l'ac­tivité motrice, perte d'équilibre et diminution du tonus corporel, dépression respiratoire, hypothermie) précèdent le coma et la mort. L'examen histopathologique montre une très légère atteinte rénale (pycnose nucléaire avec dégénérescence vacuolaire du cytoplasme et débris pro­téiques dans les tubules corticaux) et hépatique (conges­tion et hyperémie).

  Aucun effet n'a été montré par voie cutanée.

  L'inhalation, chez le lapin, d'une solution de propylène-glycol (10 %, 2 heures) stimule la fonction mucociliaire trachéale.

  Irritation - Sensibilisation

  L'application sur la peau du lapin n'entraîne aucune irritation. L'instillation oculaire provoque douleur et lar­moiements passagers (mais sans opacité cornéenne). L'injection d'une solution à 10 % dans l'oreille interne du cobaye provoque une surdité irréversible.

  Le propylène glycol non dilué n’est pas sensibilisant dans de très nombreux tests pratiqués chez le cobaye (maxi­misation, épicutanés...) et chez la souris (gonflement de l’oreille) ; le test sur les cellules de lymphome de souris donne également des résultats négatifs.

  Toxicité subchronique, chronique [1]

  Le propylène-glycol est peu toxique en exposition répétée ou prolongée.

  Par voie orale, la NOAEL est de 1 700 - 2 100 mg/kg/j de pro­pylène glycol dans la nourriture du rat et de 2 000 mg/kg/j chez le chien. Aux doses supérieures, on n’observe que des modifications hématologiques minimes (anisocytose et réticulocytose, accompagnées d'une diminution de la concentration en hémoglobine et d'une augmentation du taux de bilirubine sérique).

  Par gavage, une dose de 675 mg/kg/j pendant 94 jours entraîne des effets hématologiques chez le chat : forma­tion de corps de Heinz dans les érythrocytes, accompa­gnée d'une accumulation d'hémosidérine dans les cellules hépatiques et spléniques.

  Par inhalation chez le rat (2,2 mg/l/j, 13 semaines), le propylène-glycol n'induit aucun effet systémique, mais les modifications histologiques observées (augmentation du nombre de cellules caliciformes ou de leur contenu en mucine) traduisent probablement un effet irritant sur l'épithélium nasal [23].

  Effets génotoxiques [1]

  Le propylène-glycol n’est pas mutagène dans les tests pra­tiqués.

  Tous les tests pratiqués in vitro (test d'Ames, aberrations chromosomiques, échanges entre chromatides sœurs et micronoyaux sur cellules de mammifères, transformation morphologique des cellules embryonnaires de hamster) et in vivo (clastogénicité sur cellules de moelle osseuse de souris, test de létalité dominante chez la souris) se sont révélés négatifs.

  Effets cancérogènes [1]

  Les données disponibles ne montrent pas d'effet cancérogène chez le rat et la souris.

  Plusieurs études par voies orale, cutanée ou sous-cutanée ont montré que le propylène-glycol n'est pas cancérogène chez le rat et la souris.

  Effets sur la reproduction [1, 24]

  Le propylène-glycol n’agit ni sur la fertilité ni sur le déve­loppement des animaux.

  Fertilité

  Le propylène-glycol n’entraîne pas de modification du cycle œstral chez les femelles ni de modification du poids des organes reproducteurs mâles (testicules, épididymes ou vésicules séminales) ou du sperme. Dans une étude sur deux générations chez la souris, le propylène-glycol admi­nistré dans l’eau de boisson (0 - 1 - 2,5 - 5 % correspondant à 0 - 1,82 - 4,80 - 10,1 g/kg/j, 1 semaine avant accouplement, 14 semaines pendant la cohabitation et 3 semaines après) ne modifie pas la fertilité des animaux et n’a pas d’effet sur le nombre ou la taille des portées ni sur la croissance ou la viabilité des petits.

  Développement

  L’administration de propylène-glycol par voie orale (gavage) pendant la gestation n’induit ni toxicité mater­nelle ou fœtale ni effet tératogène chez le rat ou la souris (≤ 1 600 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de gestation), le lapin (≤ 1 230 mg/kg/j du 6^e au 18^e jour de gestation) ou le hamster (≤ 1 550 mg/kg/j du 6^e au 10^e jour de gestation).

• Toxicité sur l’Homme

  Le propylène-glycol est réputé peu toxique. Les effets observés font suite à son emploi dans des médicaments, des aliments ou des produits cosmétiques. Quelques cas d' irritations cutanées et respiratoires  ainsi que de rares cas d' allergies cutanées ont été observés. 

  Toxicité aiguë [3, 21]

  L'ingestion par des volontaires d'une forte dose de propy­lène-glycol n'a pas mis en évidence d'effet métabolique ou biologique patent, en dehors d'un effet sédatif isolé. L'in­halation pendant une heure d'un aérosol contenant 10 % de propylène-glycol ne provoque aucun effet sur les sujets exposés. Dans des conditions expérimentales, l’exposition de 27 volontaires à un brouillard contenant une concentra­tion géométrique moyenne de 309 mg/m³ pendant une minute induit une irritation oculaire et respiratoire ainsi qu’une légère diminution du rapport VEMS/CV ; cette concentration est nettement plus élevée que ce qui est constaté en milieu professionnel de façon habituelle [25].

  En cas de contact cutané occlusif ou de projections de pro­duit non dilué, on peut observer une irritation modérée.

  Toxicité chronique [3, 21, 26 à 28]

  L'administration par voie orale, parentérale ou transcuta­née (sur lésion préexistante), se traduit par la production de métabolites peu toxiques (acides lactique et pyruvique) qui peuvent être responsables de troubles métabo­liques sans complication rénale, guérissant sans séquelle après arrêt de l'administration et traitement :

  • acidose métabolique (lactique) avec trou ionique et osmolaire avec ou sans coma ;
  • élévation de l'osmolalité plasmatique, parfois à l'ori­gine d'arrêt cardio-respiratoire de mécanisme physiopa­thologique inconnu, observée au cours de l'utilisation de topique contenant du propylène-glycol chez les grands brûlés ;
  • hémolyse au décours d'injection parentérale.

  Des intoxications médicamenteuses ont été décrites chez l'enfant à type d'insuffisance rénale aiguë ou de crises convulsives guérissant sans séquelle à l'arrêt de l'exposition.

  Des troubles neurologiques allant de la simple torpeur jusqu'au coma ont été également observés.

  Les contacts cutanés peuvent entraîner des dermites, dont le mécanisme est discuté, mais vraisemblablement plus irritatif qu'allergique. Les observations d’allergie cutanée proviennent de l’utilisation de produits cosmétiques contenant du propylène-glycol, alors que les cas de der­matoses allergiques de cause professionnelle sont rares[29, 30].