Carbendazime

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [3, 5, 6, 7]

  La carbendazime est bien absorbée par voie orale et peu par voie cutanée, elle est largement distribuée, principalement dans les reins et le foie. Complètement métabolisée en dérivés conjugués, elle est éliminée via les urines et les fèces. 

  Chez l'animal

  Absorption

  Après administration orale chez le rat, la carbendazime est rapidement et largement absorbée par le tractus gastro­intestinal (80-85 %). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 15 minutes et 4 heures. En cas de fortes doses (300 mg/kg), l’absorption est un peu plus lente.

  L’absorption cutanée de la carbendazime, basée sur des études in vitro et in vivo chez le rat, est négligeable : après application de carbendazime formulée, à des doses correspondant à 8000, 280 ou 28 mg de carbendazime par cm² (in vitro), et à 60 ou 0,6 mg de carbendazime par rat (in vivo), l’absorption cutanée est toujours inférieure à 0,3 %.

  L’absorption après exposition par inhalation n’a pas été quantifiée.

  Distribution

  Chez le rat, les études avec de la carbendazime marquée montrent une large distribution avec des niveaux de rési­dus les plus élevés dans le foie et les reins. Il n’y a pas d’ac­cumulation. Les concentrations retrouvées dans les gonades sont égales ou inférieures aux concentrations sanguines.

  Métabolisme

  Chez le rat, la molécule est complètement métabolisée, principalement en 5-hydroxy carbendazime, sous forme glucuroconjuguée ou sous forme de sulfate. D’autres métabolites, dont le 2-amino-benzimidazole ont égale­ment été identifiés, mais dans des proportions beaucoup plus faibles.

  Un métabolisme similaire est également observé chez la souris, la vache, la chèvre et la poule pondeuse.

  Excrétion

  Après administration orale d’une dose faible unique de carbendazime, l’excrétion est pratiquement complète (> 98 % dans les 72 heures) et principalement via l’urine ; environ 1 % de la dose appliquée est retrouvée dans les fèces.

  L’administration répétée de carbendazime (8 mg/kg) pen­dant 10 jours conduit à une élimination de 60 % via l’urine et 35 % via les fèces.

  La demi-vie de la carbendazime chez le rat est d’environ 12 heures.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [5, 7]

  La carbendazime a une toxicité aiguë faible par voies orale, inhalatoire et cutanée. Par voie orale, des effets sur les testicules sont rapportés chez le rat et des signes de neurotoxicité chez la poule. Elle est peu irritante pour la peau et l’œil, et non sensibilisante chez le lapin.

  Toxicité systémique

  La DL50 de la carbendazime par voie orale est supérieure à 10 000 mg/kg chez le rat, les signes cliniques observés n’étant généralement pas spécifiques.

  Des effets aigus au niveau testiculaire (augmentation du poids des testicules, diminution du nombre de spermatides, occlusion des cônes efférents entraînant un œdème des canalicules séminifères) ont cependant été rapportés chez le rat après administration orale d’une dose unique égale ou supérieure à 100 mg/kg [8].

  Chez la poule, une dose unique de carbendazime par voie orale provoque une salivation légère à très légère à partir de 500 mg/kg, et des signes passagers de neurotoxicité (ataxie, faiblesses des pattes) à 5000 mg/kg, la plus forte dose testée. L’examen histologique n’a pas mis en évi­dence de neuropathie.

  Par voie cutanée, la DL50 de la carbendazime est supé­rieure à 2000 mg/kg (test limite) chez le rat et supérieure à 10 000 mg/kg (test limite) chez le lapin.

  Par inhalation, la CL50 (4 h) de la carbendazime est supé­rieure à 5,8 mg/L d’air (test limite) : aucune mortalité ni signe clinique n’ont été observés.

  Irritation cutanée

  Appliquée sur la peau intacte du lapin, la carbendazime n’est pas irritante, mais une administration intracutanée de la substance active en suspension dans de l’huile de sésame provoque une rougeur, très légère à légère, au niveau du site d’injection pour des concentrations supé­rieures ou égales à 0,01 %.

  Irritation oculaire

  La carbendazime n’est généralement pas irritante pour les yeux du lapin ; cependant, dans une étude ancienne où la carbendazime a été instillée en suspension à 10 % dans du propylène glycol, une conjonctivite légère, réversible en trois jours, a été notée.

  Sensibilisation cutanée

  Aucun potentiel sensibilisant n’a été mis en évidence (test de Buehler) chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [5, 7]

  Les effets critiques observés dans les études subaiguës et subchroniques portent sur les testicules (inhibition de la spermatogenèse) et le foie (augmentation du poids de l’organe).

  La dose sans effet subaigu ou subchronique la plus basse, toutes espèces confondues (chien, rat et lapin), est de 10 mg/kg/j, obtenue dans l’étude à 1 an chez le chien, basée sur une augmentation du taux de cholestérol.

  Chez le chien, les lésions au niveau des testicules n’ont été constatées que dans une seule étude et chez un seul ani­mal (zones isolées de dégénérescence des tubules sémini­fères) à la dose de 50,1 mg/kg/j.

  La dose sans effet la plus basse observée chez le rat est de 35 mg/kg/j, basée sur une hépatomégalie observée chez les deux sexes, lors d’études à 90 jours.

  Deux études par voie cutanée chez le lapin (10 et 21 jours) n’ont pas mis en évidence d’effet systémique jusqu’à la plus forte dose testée de 2000 mg/kg/j (étude à 10 jours), où seule une irritation très modérée a été notée sur le site d’application.

  Dans deux études à long terme (2 ans) chez le chien, la carbendazime provoque une diminution du poids corporel ainsi que des effets au niveau hépatique (augmentation du poids du foie, cirrhose, élévation du taux de cholestérol et des phosphatases alcalines). Une dose sans effet à long terme chez le chien d’environ 9 mg/kg/j a été déterminée pour ces deux études.

  Effets génotoxiques [5, 7, 9, 10, 11]

  La carbendazime est une molécule aneugène ; son action génotoxique se manifeste in vitro et in vivo sur les cellules somatiques et germinales.

  In vitro, elle n’induit pas de mutation génique sur cultures de cellules de mammifères (test HPRT sur cellules ovariennes de hamster Chinois, cellules L5178Y TK^+/- sur lymphome de souris) ; par contre, des anomalies numé­riques des chromosomes (aneuploïdie) sont observées sur cultures de cellules de mammifères. Il n’y a pas d’échange de chromatides sœurs sur culture de lymphocytes humains et cellules CHO.

  In vivo, la carbendazime induit la formation de micro­noyaux dans les érythrocytes polychromatiques de souris, ainsi que des aberrations numériques des chromosomes au niveau des cellules germinales chez les rongeurs mâles et femelles. Le test du dominant létal sur souris NMRI est négatif.

  Mécanisme de la toxicité de la carbendazime

  Le mécanisme d’induction de l’aneuploïdie consiste en l’inhibition de la polymérisation de la tubuline, protéine essentielle à la ségrégation chromosomique au cours de la division cellulaire ; la liaison directe de la carbendazime à la tubuline est nécessaire à la manifestation des effets toxiques sur la reproduction et à l’induction d’aneuploïdie dans les tests sur cellules de mammifères in vitro et dans la moelle osseuse des rongeurs mâles et femelles testés in vivo [9, 11]. Ce mécanisme n’implique aucune interaction avec l’ADN [9, 11].

  Étant donné que des copies multiples de molécules de tubuline sont présentes dans les cellules en prolifération, en présence d’une faible concentration de carbendazime, un nombre limité de molécules de tubuline sera concerné et, par conséquent, aucun effet toxicologique indésirable n’en résultera.

  Un seuil pour ces effets a été établi : la concentration sans effet pour l’activité aneugénique in vitro se situe entre 0,2 et 0,6 pg/mL. In vivo, la dose sans effet pour l’induction d’aneuploïdie est de 50 mg/kg [5].

  Il n’y a pas évidence d’induction de mutation génique in vitro, de lésion chromosomique in vitro ou in vivo, ou d’in­teraction avec l’ADN des cellules hépatiques des rats traités avec la carbendazime. Il est de ce fait peu probable que la carbendazime interagisse avec du matériel biolo­gique, ce qui est en accord avec l’existence d’un seuil pour les effets toxicologiques décrits [11].

  Effets cancérogènes [5, 7, 9]

  La toxicité à long terme et les effets cancérogènes de la car­bendazime ont été étudiés sur deux souches de rats (Wistar et Charles River) et trois souches de souris (CD-1, Swiss et NMRKf). Pour les deux espèces testées, l’organe cible est le foie, avec une augmentation du poids de l’organe et des modifications histopathologiques. Des effets cancérogènes ont été observés sur deux des trois souches de souris, mais pas chez le rat.

  Chez les souris CD-1, une augmentation des adénomes hépatocellulaires ainsi qu’une augmentation de l’inci­dence combinée des hépatomes et adénomes hépato­cellulaires surviennent dès la plus faible dose testée (81 mg/kg/j pour les mâles et 125 mg/kg/j pour les femelles).

  Chez les souris Swiss, une augmentation des tumeurs hépatiques bénignes dans les deux sexes ainsi qu’une augmentation des néoplasies malignes chez les souris mâles ont été observées à la plus forte dose testée de 750 mg/kg/j. Quelques signes précurseurs (nodules néo­plasiques et hyperplasies nodulaires) ont également été notés chez les souris mâles à la dose intermédiaire de 45 mg/kg/j. La dose sans effet cancérogène dans cette étude est de 22,5 mg/kg/j.

  Avec la troisième souche de souris testée (NMRKf), souche connue pour présenter un faible taux de tumeurs hépato­cellulaires spontanées, aucun effet cancérogène n’a été observé; dans cette étude, la dose sans effet est de 34 mg/kg/j.

  Par contre, il n’y a pas eu d’augmentation du taux de tumeurs liée à la carbendazime dans les deux études conduites chez le rat. La dose de carbendazime sans effet chez le rat est de 22 mg/kg/j, basée sur une diminution du poids corporel, des lésions hépatiques et une légère anémie.

  L’ensemble de ces études à long terme suggère que l’aug­mentation de la fréquence des tumeurs hépatiques, chez les deux souches de souris sensibles, est liée à l’action hépatotoxique de la carbendazime, qui par induction enzymatique provoque des processus dégénératifs, abou­tissant à des régénérations et proliférations cellulaires. De ce fait, le classement de la molécule au regard des effets cancérogènes ne s’est pas avéré nécessaire.

  Mécanisme de la toxicité de la carbendazime

  Les résultats positifs dans les études de cancérogénicité avec la carbendazime ont été limités aux tumeurs hépa­tocellulaires sur certaines souches de souris. Comme le mode d’action n’indique pas d’interaction avec l’ADN, les tumeurs hépatiques de la souris ne prédisent pas un effet cancérogène chez l’homme [9].

  Effets sur la reproduction [5, 6, 7, 9]

  L’administration de la carbendazime par gavage chez le rat et le lapin met clairement en évidence des effets sur la fertilité masculine ainsi que des effets tératogènes.

  Fertilité

  Chez le rat, les effets de la carbendazime sur la reproduc­tion se manifestent par une diminution de la fertilité des mâles, par des effets hormonaux et par une diminution du poids des petits.

  L’analyse combinée des trois études multigénérations chez le rat a conduit à une dose de carbendazime sans effets sur la reproduction de 100 mg/kg/j.

  Alors que l’administration de carbendazime chez le rat via la ration alimentaire ne provoque que des signes mineurs de toxicité sur la reproduction aux doses fortes, et pas d’effet sur le développement en l’absence de toxicité maternelle et/ou paternelle, l’administration par gavage met en évidence des lésions testiculaires aboutissant à une réduction de la fertilité ainsi que des effets térato­gènes avec des malformations siégeant principalement au niveau de la tête et des yeux [9].

  Des effets aigus au niveau testiculaire ont également été reportés chez le rat après administration orale d’une dose unique égale ou supérieure à 100 mg/kg [8].

  Développement

  La dose de carbendazime sans effet sur le développement est de 10 mg/kg/j chez le rat, basée sur des effets embryo-fœtotoxiques, et la dose sans effet maternel est de 20 mg/kg/j.

  La carbendazime, testée chez le lapin et le hamster via l’alimentation ou par gavage, provoque aux doses maternotoxiques, les mêmes effets tératogènes que chez le rat : encéphalocèle, hydrocéphalie, microphtalmie et anophtalmie.

  La dose de carbendazime sans effet sur le développement est de 10 mg/kg/j, chez le lapin, basée sur des effets embryo-fœtotoxiques, et la dose sans effet maternel est de 20 mg/kg/j.

• Toxicité sur l’Homme

  Aucune donnée liée à l’exposition à la carbenzadime seule n’est disponible. Des effets adverses sont rapportés dans le cas d’exposition à des préparations commerciales associant un autre fongicide.

  Aucune donnée relative à l’exposition à la carbendazime dans les ateliers de production et de formulation n’est disponible. Les seules données publiées concernent les effets rapportés chez l’homme dans le cadre d’études épi­démiologiques, lors de l’exposition aux préparations com­merciales. La valeur de ces études est limitée par le fait que les populations sont exposées à un ensemble de pro­duits phytopharmaceutiques et qu’il n’est pas possible de dégager les effets propres des préparations à base de car­bendazime. En outre, il n’existe qu’une préparation à base de carbendazime seule, la majorité des produits phyto­pharmaceutiques associant un autre fongicide.

  Le réseau de toxicovigilance agricole Phyt’Attitude rap­porte de nombreux cas d’effets adverses liés à l’exposition à des préparations contenant de la carbendazime associée à un autre fongicide [12, 13].

  Un cas d’érythème conjonctival a été décrit, au décours de l’utilisation d’une préparation à base de carbendazime seule, à l’aide d’un pulvérisateur à dos.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal