Pathologie - Toxicologie
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Mode d'actions [9]
Certains auteurs suggèrent que l'action caustique de l'anhydride maléique, sous forme solide notamment, peut être attribuée à la forte réactivité de la molécule (et en particulier aux doubles liaisons conjuguées) vis-à-vis des groupements thiols des protéines, provoquant ainsi une inhibition enzymatique et une dénaturation des protéines.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [4, 17 à 19]
Par ingestion, l’anhydre maléique est caustique pour les muqueuses digestives ; des atteintes rénales et hépatiques sont également observées chez le rat. Par inhalation, il provoque une irritation des muqueuses oculaire et respiratoire et une bronchopneumopathie. Par contact cutané et/ou oculaire chez le lapin, il est responsable de lésions locales potentiellement sévères. L’anhydride maléique est un sensibilisant cutané et probablement respiratoire.
La DL50 est de 1090 mg/kg par voie orale chez le rat et de 2620 mg/kg par voie cutanée chez le lapin ; la CL50 1 heure est supérieure à 4350 mg/m3 chez le rat et la souris.
Les signes de toxicité débutent 15 minutes après l’ingestion : sédation, ataxie, démarche instable, difficultés respiratoires, tremblements, convulsions et yeux vitreux. Les autopsies ont montré la présence de lésions caustiques des muqueuses gastro-duodénales, d’une congestion hépatique, de reins pâles et tachetés ; des atteintes pulmonaires sont aussi observées [9].
L'exposition à des concentrations atmosphériques de l'ordre de 4350 mg/m3, pendant 1 heure, d'un groupe de différentes espèces animales, a provoqué chez tous les animaux une irritation des muqueuses oculaires et des voies respiratoires, ainsi qu'une bronchopneumopathie mortelle chez un cobaye (seul cobaye testé) et 2 souris sur 10.
Irritation, sensibilisation
Chez le lapin, l’application de poudre fine, pendant 4 heures sous pansement semi-occlusif, est à l’origine d’un érythème sévère, d’une croûte et du développement d’un œdème modéré à sévère [9]. L'application pendant 20 heures de solutions huileuses à 50, 20 et 10 % d'anhydride maléique sur la peau de cet animal entraîne une nécrose locale avec réaction inflammatoire, laissant des séquelles à type de cicatrices et de dysplasies.
L’instillation d’une solution aqueuse à 1 % d’anhydride maléique dans le sac conjonctival entraine une opacité de la cornée et une hyperhémie de la conjonctive en quelques minutes chez le lapin ; ces effets ont totalement disparu après 24 heures [20]. Une solution à 5 % entraine une irritation plus marquée, réversible après une semaine. Son application sous forme de poudre entraine des atteintes durables et sévères (score d’irritation de 107 sur un maximum de 110) [8].
Concernant la sensibilisation cutanée, de nombreux tests (essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris – LLNA, test de Buehler et test de maximisation chez le cochon d’Inde) donnent des résultats positifs [9]. Par ailleurs, un LLNA a mis en évidence un profil de sécrétion de cytokines compatible avec celui de substances capables d’induire une sensibilisation respiratoire [21, 22].
Toxicité subchronique, chronique [9, 19]
Chez le rat, l’exposition chronique entraine des atteintes hépatique, rénale et testiculaire. Une irritation de la peau, des yeux et des voies respiratoires peut apparaitre lors d’expositions par inhalation.
Des capsules contenant de l’anhydride maléique ont été données à des chiens (60-120 ou 180 mg/kg pc/j, pendant 14 jours). A la fin de l’expérience, de sévères atteintes gastro-intestinales sont rapportées à 120 et 180 mg/kg pc/j, conduisant à la mort des animaux [9].
Chez le rat, lorsque l’exposition s’allonge et que les doses augmentent (0-100-250 ou 600 mg/kg pc/j, 7 j/7, 90 jours), les effets suivants sont rapportés :
- légère protéinurie (mâles et femelles) à la plus forte dose, augmentation du poids du foie (mâles) et des reins (mâles et femelles),
- augmentation du poids des reins uniquement chez les mâles à la dose intermédiaire,
- histopathologiquement, différents degrés de néphrose dont la sévérité augmente avec la dose chez les mâles (dilatation tubulaire diffuse, hypertrophie, dégénérescence/régénération des cellules tubulaires du cortex) ; chez les femelles, effets moins sévères et uniquement à la plus forte dose [17].
Par ailleurs, chez des rats mâles exposés pendant 6 mois à 250 ou 600 mg/kg pc/j, les hépatocytes sont plus gros et possèdent un cytoplasme vacuolisé [17].
L'exposition de plusieurs espèces animales à des concentrations atmosphériques de l'ordre de 1250 à 2330 mg/m3, 1 fois 2 heures et 4 fois 6 heures pendant 5 jours successifs, a provoqué uniquement une irritation des muqueuses oculaires et des voies aériennes, sans anomalie biologique. Dans des conditions identiques, mais avec 10 000 mg/m3, une bronchopneumonie et un œdème pulmonaire mortel ont été constatés [9].
Chez des rats exposés pendant 4 semaines (0-12-32 ou 86 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem), une irritation nasale et oculaire dose-dépendante est rapportée. A la plus forte dose, le poids des animaux diminue, des saignements nasaux récurrents et une détresse respiratoire sont observés. Les observations microscopiques ont révélé des foyers hémorragiques dans les poumons (à 32 et 86 mg/m3) ; une hyperplasie épithéliale, une métaplasie et une hémorragie intra-alvéolaires se développent aussi de manière dose-dépendante. Quelques animaux exposés à la plus forte concentration présentent une kératite et une vascularisation de la cornée [8, 9].
L’exposition de rats, de hamsters et de singes pendant 6 mois (1,1-3,3 et 9,8 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem) n’entraine aucune atteinte histologique au niveau des poumons, du foie, de la rate, de la moelle osseuse et des reins. Des signes d’irritation oculaire et nasale sont observés chez tous les animaux exposés et augmentent avec la concentration. Chez tous les rats et hamsters exposés, une hyperplasie et une métaplasie de l’épithélium nasal sont observées [18].
Effets génotoxiques [17, 23]
Les données disponibles à ce jour ne mettent pas en évidence de génotoxicité (2024).
In vitro
Aucun potentiel génotoxique n’est mis en évidence dans les tests d’Ames réalisés sur plusieurs souches de bactéries.
Un test d'induction d'aberrations chromosomiques s'est révélé positif avec l'anhydride maléique mais les conditions expérimentales étant très peu renseignées, ce résultat est difficilement interprétable.
In vivo
Le nombre d’aberrations chromosomiques n’est pas augmenté dans les cellules de moelle osseuse de rats, après inhalation d’anhydride maléique (0-1-10 ou 100 mg/m3 pendant 6 heures).
Effets cancérogènes [9]
Les données disponibles à ce jour ne mettent pas en évidence de potentiel cancérogène (2024).
L’administration d’anhydride maléique via la nourriture pendant 2 ans (0-10-32-100 mg/kg pc/j, 7 j/7) n’entraine aucune augmentation de l’incidence de tumeurs chez le rat [8, 17].
Effets sur la reproduction
Les données disponibles à ce jour ne mettent pas en évidence d’effets sur la reproduction et le développement (2024).
Fertilité
Aucun effet sur la reproduction n’est rapporté dans une étude deux-générations menée chez le rat (0-20-55 et 150 mg/kg pc/j) [24].
Développement
Suite à une exposition à l’anhydride maléique du 6e au 15e de gestation (rates, jusqu’à 140 mg/kg pc), le développement fœtal n’a pas été impacté [24]. Dans l’étude deux-générations citée ci-dessus, seule une diminution du poids corporel de la génération F1 est observée à la plus forte dose.
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Toxicité sur l’Homme [25 à 30]
L’exposition aiguë à des vapeurs ou poussières d’anhydre maléique est responsable d’importantes irritations des muqueuses oculaire et respiratoire. En cas de contact, de graves brûlures oculaires et des lésions caustiques cutanées sont possibles. Des expositions répétées à des vapeurs ou poussières peuvent également entrainer des irritations importantes des muqueuses oculaire et respiratoire. Des dermatoses d’irritation et allergique ont été rapportées. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagène, cancérogène ou sur la reproduction.
Toxicité aiguë
L'exposition unique à des concentrations élevées du produit, sous forme de vapeurs ou poussières, provoque des symptômes d'irritation intense des muqueuses oculaires et des voies aériennes supérieures et inférieures, se traduisant par :
- des sensations de brûlures oculaires, avec kératite superficielle et parfois conjonctivite grave ;
- une rhinorrhée, des éternuements, plus rarement un épistaxis ;
- une irritation laryngée avec enrouement.
Ces troubles sont fréquemment associés à des céphalées, des nausées, des vomissements, ainsi que des douleurs digestives. L'apparition d'un œdème aigu pulmonaire a également été signalée.
À titre indicatif :
- À une concentration atmosphérique de 2 mg/m3, en général légèrement perceptible à l'odorat, on n'observe aucune irritation des muqueuses pour une durée d'exposition de 2 à 3 heures.
- Des concentrations de l'ordre de 6 à 8 mg/m3 entraînent une irritation nasale au bout de 1 minute, et oculaire après 15 à 20 minutes d'exposition.
- Des concentrations supérieures ou égales à 10 mg/m3 sont extrêmement irritantes.
Le contact avec une peau humide entraîne presque immédiatement un érythème local douloureux, pouvant évoluer vers des lésions caustiques graves avec vésiculation. Sur peau sèche, la douleur peut être d'apparition retardée, et l'évolution plus lente et insidieuse en l'absence de mesures thérapeutiques immédiates.
La projection oculaire d'anhydride maléique sous forme solide peut entraîner l'apparition d'une kératoconjonctivite grave, avec douleurs intenses, photophobie, et diplopie. Certains auteurs considèrent qu'il s'agit d'un accident dont la gravité peut être comparée à une projection de bases fortes.
Toxicité chronique
L'exposition chronique aux vapeurs ou aux poussières d'anhydride maléique peut provoquer :
- des laryngites et des pharyngites ;
- une congestion et des ulcérations des muqueuses nasales ;
- des bronchites chroniques, parfois de type asthmatiforme, avec un syndrome de type obstructif aux épreuves spirométriques ;
- des irritations oculaires chroniques.
Les ulcérations nasales et la pathologie bronchique ont été décrites chez l'homme lors d'expositions répétées à des concentrations atmosphériques de l'ordre de 5 à 10 mg/m3. Des asthmes ont été observés pour des expositions répétées de 1,25 ppm.
Des dermatoses d'irritation chroniques, localisées en particulier aux zones de frottement et d'hypersudation (col, poignets...), sont également observées.
Des dermatoses allergiques ont été signalées.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (1992).
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (1992).