Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme
L’anhydride trimellitique est largement distribué dans l’organisme.
Chez l'animal
La distribution de l'14C]-anhydride trimellitique a été étudiée chez le rat par inhalation (950 µg/m3, 45 min). La concentration en [14C] est maximale dans tous les tissus après 3 h. Dans les ganglions intrapulmonaires, un nouveau pic radioactif apparaît après 8 jours.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [17]
L’intoxication par ingestion provoque des irritations digestives sévères. Par inhalation, l’anhydride trimellitique induit une irritation pulmonaire dose dépendante. C’est un sensibilisant cutané et respiratoire et un irritant sévère pour l’œil.
L'anhydride trimellitique est nocif par ingestion chez la souris (DL50 = 1,3 g/kg) ; à l'autopsie, des signes d'irritation sévère de la muqueuse gastro-intestinale sont signalés (hyperémie, hémorragie), pouvant aller jusqu'à la perforation. Chez le rat, la DL50 est comprise entre 2,7 et 5,6 g/kg. L'application cutanée chez le lapin (4 - 23 g/kg) n'entraîne pas d'effet systémique.
L'inhalation (aérosol, 2 à 150 mg/m3, particules < 1 µm, 30 min) induit chez la souris une irritation pulmonaire liée à la dose, avec une baisse de la durée d'inspiration et d'expiration, des apnées et une diminution de la fréquence respiratoire. Aucune modification histologique du tractus respiratoire n'est observée [18].
L'anhydride trimellitique est irritant pour la peau humide et sévèrement irritant pour l'œil du lapin.
C'est un sensibilisant cutané (test de maximalisation chez le cobaye, essai local sur les ganglions lymphatiques et essai du gonflement de l'oreille chez la souris), et un sensibilisant respiratoire (test d'hyperréactivité bronchique à l'acétylcholine chez le cobaye ; mesure de la réponse immunitaire spécifique : IgE chez la souris et IgG chez la souris, le cobaye, le lapin, le chien et le singe. Des anticorps IgA et IgM ont été mesurés chez le lapin, le chien et le singe)[19 à 22, 24 à 28].
Toxicité subchronique, chronique
L'inhalation répétée peut provoquer une atteinte pulmonaire sévère dépendant de la durée et de la concentration d’exposition. Elle est liée à une réponse immunologique.
Aucun effet notable n'a été observé après administration orale répétée d'anhydride trimellitique chez le rat et le chien, hormis une discrète leucocytose chez le rat à la dose d'environ 4,7 g/kg/j pendant 14 semaines. La dose sans effet chez le chien est d'environ 11,8 g/kg/j pendant 90 jours [19]. Dans les deux cas, le produit était incorporé dans la nourriture, ce mode d'administration pourrait avoir modifié la biodisponibilité de l'anhydride trimellitique et expliquer les différences d'effets observées avec les essais de toxicité aiguë (administration par gavage).
L'inhalation répétée de particules conduit pour de nombreuses espèces à une pathologie pulmonaire directement fonction de la concentration d'exposition. Cette pathologie est caractérisée, chez le rat, espèce la plus sensible, par une augmentation de poids des poumons, une inflammation interstitielle et des foyers hémorragiques (100 à 500 µg/m3, diamètre aérodynamique (Dae) moyen 1 - 2 µm, 4 à 6 h/j, 10 j) ; elle est liée à des réactions d'ordre immunologique (augmentation des IgG, IgM et IgA dans le sérum et le lavage broncho-alvéolaire, concentration maximale après 20 jours) [30].
Le cobaye (62,4 mg/m3, Dae moyen < 3 µm, 3 h/j, 5 j ou 218 mg/m3, 15 min/j, 4 j), développe une détresse respiratoire sévère avec cyanose[20].
Lors d'une exposition plus longue (rat, 50 µg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, Dae moyen = 2 µm, 13 sem), le nombre de foyers hémorragiques pulmonaires augmente, atteint un maximum après 2 semaines puis diminue ; le taux d'anticorps sériques spécifiques augmente pendant les 6 premières semaines d'exposition puis diminue ; 38 semaines après la fin de l'exposition, le taux d'anticorps est très légèrement supérieur au niveau de départ ; un déclenchement ultérieur par inhalation n'induit plus de lésion pulmonaire. Ces résultats suggèrent rétablissement d'une tolérance à l'anhydride trimellitique [23].
Effets génotoxiques [1]
Les tests réalisés sont négatifs.
Le test d'Ames est négatif.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible sur la cancérogénicité à la date de publication de cette fiche.
Effets sur la reproduction [1]
Aucun effet sur le développement n’a été rapporté chez la souris.
Aucune toxicité sur le développement n'a été montrée chez la souris. Chez le rat et le cobaye, des anticorps spécifiques de l'anhydride trimellitique peuvent être transmis par la mère au fœtus.
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Toxicité sur l’Homme [30 à 37]
L'inhalation accidentelle de fortes concentrations peut entrainer des lésions broncho-pulmonaires sévères, accompagnées de signes hémorragiques. L’anhydride trimellitique est un puissant irritant pour les muqueuses des voies respiratoires, la peau et les yeux. Les atteintes respiratoires engendrées lors de l’inhalation mettent en jeu plusieurs mécanismes immunologiques et un mécanisme irritatif. Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme pour les effets génotoxiques, cancérogènes ou sur la reproduction.
L'anhydride trimellitique possède un important pouvoir irritant. Il peut engendrer des manifestations cliniques spécifiques (allergiques) ou aspécifiques de type irritatif, pouvant aller jusqu'à l'apparition d'œdème pulmonaire sans signes prémonitoires.
Un sujet exposé accidentellement à une forte concentration d'anhydride trimellitique a présenté un syndrome associant détresse respiratoire, anémie et hématémèse. La biopsie pulmonaire retrouvait des hémorragies intra-alvéolaires et des lésions alvéolaires. La présence d'anticorps circulants dirigés contre des complexes TMA-érythrocytes et sérum albumine et d'anticorps hémolytiques anti-TMA a été mise en évidence [35].
Les manifestations cliniques liées à l'inhalation de poussières ou de fumées d'anhydride trimellitique sont classées en 4 groupes ; 3 mettent en jeu des mécanismes immunoioiques et le dernier est lié au pouvoir irritant de cette substance :
- Une réaction immédiate de type rhinite ou asthme médiée par des IgE dirigées contre un complexe TMA-protéines des voies respiratoires. Cette manifestation de type allergique nécessite une période préalable de sensibilisation asymptomatique ;
- Une réaction pulmonaire retardée caractérisée par l'apparition de toux, d'expectoration, de dyspnée, de wheezing et de manifestations générales (frissons, arthralgie, myalgie). Ce syndrome survient de 4 à 12 heures après l'exposition à l'anhydride trimellitique. On peut trouver dans le sérum de ces patients des anticorps de type IgG dirigés contre un complexe TMA-protéines ;
- Des signes respiratoires caractérisés par la présence d'une dyspnée, d'hémoptysie, d'infiltrat pulmonaire, d'un syndrome restrictif et d'une anémie hémolytique. Ils surviennent en cas d'exposition intense aux fumées contenant de l'anhydride trimellitique. On peut retrouver dans le sérum de ces patients des titres élevés d'anticorps dirigés contre des complexes TMA-protéines ou TMA-érythrocytes ;
- Un syndrome irritatif isolé directement induit par une exposition à une forte dose de poussières ou de fumées contenant de l'anhydride trimellitique sans désordre immunologique. L'irritation pourra toucher la peau, les yeux et les muqueuses des voies respiratoires supérieures et des bronches, où elle est caractérisée par de la toux parfois accompagnée d'épistaxis et d'hémoptysie.
La prévalence de ces manifestations cliniques est importante ; dans une étude épidémiologique longitudinale réalisée de 1976 à 1987 sur 200 sujets dans une entreprise de production d'anhydride trimellitique, environ 60 % des sujets ont présenté des manifestations irritatives aspécifiques et 15 % des manifestations plus spécifiques, seuls 25 % sont restés asymptomatiques[37].