Toxicité aiguë [5, 14, 16, 21 à 24]
La diéthanolamine provoque des atteintes digestives et neurologiques en cas d'ingestion. L'inhalation provoque des atteintes respiratoires, pouvant conduire à l’apparition d’un œdème pulmonaire. La diéthanolamine est modérément irritante pour la peau mais sévèrement pour l'œil.
La DL50 par voie orale chez le rat est comprise entre 700 et 3 500 mg/kg. Elle est de 3 300 mg/kg chez la souris et de 2 000 mg/kg chez le cobaye.
Aux doses létales, les animaux présentent des symptômes neurologiques (excitation puis somnolence, ataxie, spasmes musculaires, difficultés respiratoires, coma) et une atteinte digestive (irritation intense du tractus gastrointestinal) ; celle-ci est liée, en grande partie, à l’alcalinité du produit. Les examens biologiques et histologiques montrent, par ailleurs, des atteintes hépatiques et rénales, dès 800 mg/kg, marquées par une élévation du taux plasmatique des enzymes hépatiques, des anomalies du cytoplasme et des mitochondries hépatocytaires et une nécrose tubulaire rénale.
Par inhalation, la toxicité aiguë de la substance est faible (CL50 de 6,4 mg/L soit environ 1450 ppm, chez le rat). Les rats exposés à une concentration atmosphérique de 200 ppm présentent des difficultés respiratoires, une congestion des poumons, une décoloration des reins et sont léthargiques. L’exposition à 1400 ppm provoque l’apparition d’œdèmes pulmonaires et la mort d’animaux en moins de 2 heures d’exposition [18].
La DL50 par voie percutanée chez le lapin est élevée : 13 000 mg/kg (sous pansement occlusif maintenu 24 heures).
Irritation, sensibilisation [2]11https://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_147§ion=pathologieToxicologie#ancre_BiblioTexte
L’instillation de la substance pure dans l’œil du lapin provoque une irritation très sévère de la conjonctive et de la cornée, non réversible (intermédiaire entre celle qu’entraîne l'éthanolamine - la plus grave - et celle de la triéthanolamine). L’irritation est encore sévère avec une solution aqueuse à 40 %, elle est modérée dans le cas d’une solution à 15 %.
L’application de la substance sur la peau non abimée de lapin induit une irritation après 15 minutes, plus marquée après 20 heures. Sur une période de 72 heures, l’érythème progresse alors que l’œdème se résorbe ; même si ces effets disparaissent en 8 jours, une desquamation sévère persiste.
Aucun potentiel de sensibilisation cutanée n’est mis en évidence chez le cochon d’Inde (test de maximisation).
Toxicité subchronique, chronique [4, 16, 18]
L'ingestion et l’application répétées de diéthanolamine sont à l'origine d'une altération de l'état général des animaux, d’une anémie et d'atteintes principalement hépatiques et rénales. Son inhalation entraine une irritation des voies respiratoires supérieures.
Suite à l’administration de diéthanolamine dans la nourriture pendant 14 jours, les effets toxiques rapportés incluent une immuno-modulation ; dans cet essai, le paramètre le plus sensible est une diminution du nombre de réticulocytes mesurée à 50 et 100 mg/kg pc/j, respectivement chez les rats et les souris femelles [18].
Administrée dans l’eau de boisson pendant 13 semaines (0-320-630-1250-2500-5000 ppm correspondant à 0-25-48-97-202-436 mg/kg pc/j pour les rats mâles ; 0-160-320-630-1250-2500 ppm correspondant à 0-14-32-57-124-242 mg/kg pc/j pour les rats femelles), la diéthanolamine est à l’origine des atteintes suivantes :
- dès la 1re dose : anémie, néphrotoxicité (que chez les femelles) et augmentation du poids des reins ;
- à partir de la 2de dose : diminution du poids corporel, augmentation du poids du foie ;
- à partir de 1250 ppm : néphrotoxicité chez les mâles, effets au niveau des glandes surrénales chez les femelles ;
- à partir de 2500 ppm chez les mâles : démyélinisation au niveau du cerveau et de la moelle épinière sans atteinte neuro-fonctionnelle ;
- décès à 5000 ppm.
Chez les souris exposées dans les mêmes conditions (0-630-1250-2500-5000-10000 ppm), sont rapportées en plus une hépatotoxicité à 630 ppm, une augmentation du poids du cœur à 1250 ppm et une dégénérescence myocardique à 2500 ppm (surtout chez les animaux morts prématurément).
Des rats ont été exposés, uniquement par la tête, à 1,5 - 3 et 8 mg/m3 (6 h/j, 5 j/sem, pendant 3 mois), à un mélange d’aérosol et de vapeurs. Les mâles et les femelles exposés à la plus forte concentration présentent tous des signes d'irritation des voies respiratoires supérieures (métaplasie squameuse focale au niveau du larynx) avec infiltration de cellules inflammatoires, effets réversibles en 3 mois. Trois mâles exposés à 3 mg/m3 ont développé une métaplasie réversible au niveau de l’épithélium du larynx [16].
L’application sur la peau de rats d’une solution à 5 % dans l’éthanol pendant 16 jours (0-125-250-500-1000 et 2000 mg/kg pc/j, 5 fois/sem, 12 applications) provoque une anémie et des lésions cutanées locales, avec hyperplasie et acanthose, dès la plus faible dose testée. A partir de 500 mg/kg pc/j, s’ajoutent une néphrotoxicité et des lésions cutanées ulcératives locales (inflammation, hyperkératose) ; à 1000 et 2000 mg/kg pc/j, le poids corporel des animaux diminue et des décès surviennent [25]. Lorsque l’application se prolonge pendant 13 semaines (0-32-63-125-250 et 500 mg/kg pc/j, 5 fois/sem, 65 applications), les effets suivants sont rapportés :
- à partir de 32 mg/kg pc/j, anémie, augmentation du poids du foie et des reins, néphrotoxicité, lésions cutanées locales (acanthose/hyperplasie) ;
- à partir de 63 mg/kg pc/j, lésions cutanées ulcératives locales ;
- à partir de 125 mg/kg pc/j, baisse du poids corporel ;
- 500 mg/kg pc/j, décès prématurés.
Les mêmes effets sont rapportés chez les souris, dans les mêmes conditions d’exposition [26].
Effets génotoxiques [17]
D’après les données disponibles à ce jour, la diéthanolamine n'est pas mutagène in vitro et in vivo.
In vitro
Les essais de mutagénèse in vitro sur plusieurs souches de Salmonella typhimurium et Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique, se sont tous révélés négatifs. La diéthanolamine n’induit ni aberrations chromosomiques, ni échanges de chromatides sœurs, ni transformation cellulaire dans les cellules ovariennes de hamsters chinois, les cellules hépatiques de rat en culture ou les cellules d’embryon de hamster. Elle n’exerce pas d’activité mutagène sur les cellules de lymphomes de souris.
In vivo
La diéthanolamine n’augmente pas la fréquence de micronoyaux dans les érythrocytes périphériques de souris (application cutanée de 80 à 1250 mg/kg pc/j pendant 13 semaines).
Effets cancérogènes [17, 27]
Les études disponibles par voie cutanée mettent en évidence une augmentation des tumeurs hépatiques et rénales uniquement chez la souris.
L'application cutanée de diéthanolamine augmente l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez les souris mâles et femelles, à toutes les doses), et des hépatoblastomes chez les mâles, aux 2 doses supérieures (0-40-80-160 mg/kg pc, 5 j/sem, 103 semaines).
De même, l'incidence des adénomes des tubules rénaux est également augmentée chez les souris mâles, à toutes les doses testées. Les tumeurs du rein et les hépatoblastomes sont des néoplasmes spontanés rares chez les animaux de laboratoire. Aucun effet n’est visible chez le rat.
A partir de ces données, la diéthanolamine a été classée Cancérogène possible chez l’Homme (catégorie 2B) par le CIRC.
Des données probantes sont en faveur d’un mode d’action non génotoxique pour la cancérogénicité hépatique de la diéthanolamine. Comme cette substance est un analogue structural de la choline, elle pourrait inhiber le transport de la choline, entraînant probablement une carence en choline. Cette carence est, par conséquent, un mode d’action plausible de la cancérogénicité de la diéthanolamine chez les rongeurs, les souris s’avérant plus sensibles que les rats [27].
Effets sur la reproduction [18, 28]
Quelle que soit la voie d’exposition, la diéthanolamine est à l’origine d’une atteinte des organes reproducteurs mâles et femelles, d’une diminution du nombre d’implantations et de la taille des portées. Des effets sur le développement (embryo- et foetotoxicité) sont rapportés chez les nouveau-nés de même que des atteintes immunologiques, neurologiques ou en lien avec la fertilité de la descendance.
Fertilité
Par inhalation (rats mâle et femelle, 0-0,015-0,15-0,4 mg/l, 6 h/j, 5 j/sem, pendant 3 mois), seules une atrophie des testicules et une légère atrophie de la prostate sont rapportées à la plus forte concentration.
Suite à une administration dans l’eau de boisson pendant 13 semaines (0-320-630-1250-2500-5000 ppm correspondant à 0-25-48-97-202-436 mg/kg pc/j pour les rats mâles ; 0-160-320-630-1250-2500 ppm correspondant à 0-14-32-57-124-242 mg/kg pc/j pour les rats femelles), sont rapportées :
- à partir de 1250 ppm, une diminution du poids des testicules et des épididymes, associée à une dégénérescence de l’épithélium séminifère ;
- à partir de 2500 ppm, une atrophie des vésicules séminales et de la prostate, une dégénérescence testiculaire, une hypospermie et une diminution de la motilité des spermatozoïdes.
Plus récemment, une étude étendue de toxicité sur une génération a été réalisée chez le rat (0-100-300 ou 1000 ppm dans l’eau de boisson, correspondant à 0-12,8-37,7 ou 128,4 mg/kg pc/j, exposition 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’à l’âge adulte de la génération F1). Les effets suivants ont été rapportés pour la génération F0 :
- diminution de la consommation de nourriture, d’eau et/ou de la prise de poids pour les mâles et les femelles à partir de 300 ppm ;
- à 1000 ppm, baisse du nombre d’implantations et de la taille des portées, augmentation du la durée de la gestation ; aucun effet rapporté chez les mâles.
Par voie orale, chez la souris, une diminution significative et dose-dépendante des taux de testostérone sérique (significative à ≥ 110 mg/kg pc/j), du cholestérol testiculaire ainsi que des taux de lipides totaux (significatif à ≥ 110 mg/kg pc/j), et de l'activité de la 3β- et 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase testiculaire (significative à 330 mg/kg pc/j) est mesurée [28].
Chez la souris, l’application cutanée de diéthanolamine est à l’origine d’une diminution du nombre de spermatozoïdes mobiles chez les mâles F0 (à partir de 20 mg/kg pc/j) ; au niveau de la génération F1, le poids des épididymes et des testicules est diminué (à 320 mg/kg pc/j) (0 à 320 mg/kg pc/j, pendant 4 semaines). Aucune modification des paramètres liés à la fertilité n’est notée [28]. L’application de doses comprises entre 32 et 500 mg/kg pc/j, pendant 13 semaines, n’est à l’origine d’aucun effet sur les organes reproducteurs des rats mâles et femelles exposés.
Développement
L’exposition de rates gestantes à un aérosol de diéthanolamine (0-0,01-0,05-0,2 mg/l, 6 h/j, du 6e jour de gestation au 16e jour de gestation, seulement par le nez) entraine à la plus forte concentration testée une toxicité maternelle et des signes d’embryo- ou foetotoxicité avec l’augmentation du nombre de fœtus présentant des variations squelettiques de type présence de côtes cervicales (NOAEC maternelle et développement prénatal = 0,05 mg/l) [18].
L’application cutanée de diéthanolamine du 6e au 15e jour de gestation est aussi à l’origine d’une augmentation de l’incidence des variations squelettiques chez les fœtus de rat (principalement des retards d’ossification), à des doses toxiques pour les mères (LOAEL maternelle = 150 mg/kg pc/j, NOAEL développement prénatal = 380 mg/kg pc/j, NOAEL tératogénicité = 1500 mg/kg pc/j). Aucun effet n’est rapporté chez le lapin, même en présence de toxicité maternelle (exposition jusqu’à 350 mg/kg pc/j, du 6e au 18e jour de gestation).
Par voie orale chez le rat, des effets sur le développement pré et post natal (diminution du poids des nouveau-nés et mortalité post-implantatoire, décès post-natal précoce) sont présents aux doses élevées (respectivement ≥ 200 mg/kg pc/j et ≥ 125 mg/kg pc/j, du 6e au 19e jour de gestation), uniquement en présence d’une toxicité maternelle importante.
Plus récemment, l’étude étendue sur une génération réalisée chez le rat comprenait en plus des volets relatifs à la neurotoxicité développementale et à l’immunotoxicologie du développement (cf fertilité). Au niveau des femelles F1, des œstrus irréguliers ou allongés et une diminution du nombre de follicules ovariens ont été observés à 1000 ppm. A cette dose, les analyses histologiques ont révélé la présence de kystes lutéaux, une atrophie ovarienne et une absence de corps jaune. Chez les mâles de cette génération, une dégénérescence des tubules testiculaires et une vacuolisation du canal déférent ont été observées respectivement à 1000 et 300 ppm. De plus, une immaturité des testicules, accompagnée d’une aspermie, d’une diminution de la taille de la prostate, des épididymes et des vésicules séminales ont été notées à 1000 ppm, chez les mâles ayant un faible poids corporel. Chez les 2 sexes, les glandes mammaires sont aussi atteintes à la plus forte dose : féminisation des mâles et augmentation des sécrétions chez les femelles. Concernant les atteintes immunologiques, des effets sur les cellules T-auxiliaires et T-cytotoxiques sont rapportés chez les femelles de la génération F1 à 1000 ppm. La neurotoxicité développementale était présente chez les mâles et les femelles de la génération F1 : une démarche à grands pas et une piloérection ont été observées dans tous les groupes (non rapportées à la génération F0). Les tests neurocomportementaux ont révélé des amplitudes maximales plus faibles dans le test auditif de sursaut, sans aucune accoutumance. Histologiquement, une dégénérescence des fibres nerveuses de la moelle épinière et de la moelle allongée (bulbe rachidien) a été observée chez les animaux F1. Les animaux de la génération F1 apparaissent donc plus sensibles à ces atteintes que la F0.
