Isophorone

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [10, 11]

  Il n’y a pas de données sur la toxicocinétique humaine. Chez l’animal, l’isophorone est bien absorbée par inhala­tion et ingestion, rapidement distribuée dans tout l’orga­nisme et excrétée soit sous forme inchangée dans l’urine et l’air expiré soit sous forme de métabolites dans l’urine.

  Chez l'animal

  Après ingestion, la substance est rapidement distribuée chez le rat et le lapin et détectée dans le foie, les reins, l'estomac, le pancréas, les surrénales, la rate et les glandes préputiales.

  Après inhalation, les plus fortes concentrations sont retrouvées dans les reins, les surrénales, le foie, le pan­créas, et le cerveau du rat.

  Au vu de sa toxicité après exposition dermique, un pas­sage percutané est probable.

  L'isophorone est éliminée rapidement : le rat mâle, exposé par voie orale à de la ¹⁴C]-isophorone, excrète, après 24 h, 93 % des molécules radiomarquées majoritairement dans l'urine, mais aussi dans les fèces et l'air expiré; il reste 3,7 % dans le foie, 1,1 % dans les reins et 0,7 % dans les glandes préputiales (sous forme liée à l'α2u-globuline). Chez le lapin, une dose orale de 1 g/kg est éliminée dans l'air expiré et l'urine, partiellement sous forme inchangée et sous forme de 4 métabolites (voir fig. 1). Le rat excrète, dans l'urine, plus de 3,5,5-triméthylcyclohexanone (dihydroisophorone) et moins d'isophorol que le lapin.

  Schéma métabolique

  

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [10, 11]

  Toxicité aiguë

  L’effet prédominant d’une exposition aiguë, quelle que soit la voie, est une dépression du système nerveux central (nar­cose, prostration, coma) accompagnée d’une irritation du tractus exposé.

  

  Une exposition pendant 6 h à 619 ppm provoque, chez le rat et la souris, une congestion pulmonaire légère, réversi­ble en 14 jours; à plus forte concentration (7 000 ppm pendant 5 h), les rats et les lapins présentent des pou­mons hémorragiques avec dilatation vasculaire des capillaires alvéolaires et des vaisseaux péribronchiques.

  L'autopsie de rats, morts après exposition par voie orale, révèle une congestion des poumons, des reins, des surré­nales et du pancréas ainsi qu'une inflammation du trac­tus gastro-intestinal; ces modifications ne sont plus observées chez les animaux qui survivent après 14 jours.

  Irritation - Sensibilisation

  Chez le lapin, l'isophorone déposée sur la peau (sous occlusion pendant 24 h) provoque, selon la dose, une irri­tation allant d'un érythème léger réversible à des escarres plus persistants. Une application directe dans l'œil, ou une exposition à de fortes concentrations de vapeurs, déclen­che une irritation de la conjonctive et une opacité cor- néenne réversibles en 7 jours.

  Une irritation respiratoire a été montrée chez la souris ; la RD50 est de 27,8 ppm pour une exposition de 5 min [12].

  Chez le cobaye le test de maximalisation n'a pas mis en évidence de potentiel sensibilisant de l'isophorone (induc­tion 10 % intradermique, déclenchement 100 % cutané).

  Toxicité subchronique, chronique [10, 11, 13]

  Une exposition prolongée provoque, chez l’animal, une dépression du système nerveux central ainsi que des effets hépatiques et rénaux.

  L'effet majeur d'une exposition répétée ou prolongée par inhalation est une dépression du système nerveux central (léthargie, ataxie). À l'autopsie, il n'y a pas de modification pulmonaire chez le rat et le lapin exposés à 250 ppm (6 h/j, 5 j/sem pendant 18 mois). Une congestion hépa­tique et des modifications rénales (dilatation de la capsule de Bowman (> 50 ppm) et albuminurie (500 ppm)) appa­raissent chez le rat mâle et le cobaye exposés pendant 6 semaines (8 h/j, 5 j/sem).

  Après exposition orale (250-500-1 000 mg/kg/j, 5 j/sem, 90 j), on note une baisse de poids, des modifications hépa­tiques chez la souris mâle uniquement (nécrose de coagu­lation et hépatocytomégalie) et rénales chez le mâle exclusivement (inflammation focale chronique chez la souris; hyperplasie des cellules tubulaires et des cellules épithéliales du pelvis ainsi qu'une minéralisation des tubules rénaux chez le rat). L'hyperplasie et la minéralisa­tion tubulaires, spécifiques au rat mâle, serait dues à la liaison de l'isophorone et/ou de ses métabolites avec l'α2u-globuline et à la formation de gouttelettes pro­téiques dans les tubes rénaux; ce mécanisme n'est pas extrapolable à l'homme. Les effets rénaux chez la souris mâle ne relèvent pas de ce mécanisme et leur extrapola­tion à l'homme n'est pas exclue.

  Effets génotoxiques [10, 11, 13]

  L’isophorone est peu ou pas mutagène in vitro; un test effectué in vivo donne des résultats négatifs.

  In vitro, elle n'est pas mutagène pour les souches TA98, TA100, TA1535 et TA1537 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique.

  Sans activation métabolique, elle se montre, selon les auteurs, peu ou pas active dans un test de mutation génique sur cellules de lymphomes de souris. Dans les cel­lules ovariennes de hamster chinois, elle n'induit pas d'a­berration chromosomique (avec ou sans activation) mais est responsable d'une augmentation des échanges entre chromatides sœurs (uniquement en absence d'activa­tion). Elle n'induit pas de synthèse non programmée d'ADN dans les hépatocytes de rats in vitro.

  In vivo, elle n'augmente pas le taux de micronoyaux chez la souris (497 mg/kg, i.p. ou 450-900-1 800 mg/kg, gavage, 2 fois à 24 h d'intervalle).

  Effets cancérogènes [10, 11, 13]

  L’isophorone est cancérogène chez le rat mâle; chez la sou­ris mâle les résultats sont équivoques. Elle n’est pas cancé­rogène pour les femelles. L’Union européenne a classé l’isophorone cancérogène, catégorie 3.

  L'isophorone induit une augmentation de l'incidence des tumeurs chez les animaux mâles uniquement (gavage, 250 ou 500 mg/kg/j, 5 j/sem pendant 103 semaines) :

  • nette chez le rat : hyperplasie, adénomes et adénocarci­nomes au niveau des tubules rénaux (en plus d'une néphropathie non tumorale), carcinomes des glandes pré­putiales;

  • équivoque chez la souris: à la forte dose, néoplasmes hépatocellulaires (adénomes et carcinomes) et mésenchymomes (principalement fibrosarcomes sous-cutanés), lymphomes et leucémies à la faible dose uniquement.

  À l'inverse, aucune anomalie n'a été observée chez les femelles.

  Rappelons que l'effet rénal de l'isophorone chez le rat mâle n'est pas extrapolable à l'homme (liaison avec l'a2u-globuline, voir le paragraphe «Subchronique et chro­nique»).

  Effets sur la reproduction [10, 11]

  L’isophorone n’est pas toxique pour les organes reproduc­teurs ou la fertilité; elle présente un effet tératogène équi­voque.

  Fertilité

  L'exposition de rats mâles à 500 ppm (6 h/j, 5 j/sem, pen­dant 4 mois avant accouplement) est sans effet sur le taux de gestation et la taille des portées. L'examen histo­logique des organes reproducteurs des rats, des souris et des chiens, exposés par voie orale pendant 13 ou 103 semaines, n'a pas révélé d'effet dû à l'isophorone.

  Développement

  L'isophorone a été testée par inhalation chez le rat et la souris (25-150 ppm, 6 h/j, du 6^e au 15^e jour de la gesta­tion). Chez les fœtus, on note un retard de croissance intra-utérine à 115 ppm et, à 150 ppm, des exencéphalies chez quelques-uns. Bien que ces malformations ne soient pas significatives statistiquement, elles apparaissent dans les deux espèces et uniquement chez les animaux traités.

• Toxicité sur l’Homme

  Chez l’homme, les effets constatés après exposition aiguë ou chronique sont essentiellement une irritation et quelques troubles neurologiques.

  Toxicité aiguë [10-13]

  Des essais sur volontaires ont montré une irritation du nez, de la gorge et des yeux. Ces symptômes ont égale­ment été retrouvés en milieu industriel, bien qu'il existait généralement une co-exposition avec d'autres solvants.

  Les niveaux d'exposition à partir desquels apparaissent ces irritations sont rapportés dans la littérature. Irritation des yeux, du nez et de la gorge pour une exposition à 25 ppm durant 15 minutes pour Silverman, aucun effet à 10 ppm. Aucune irritation à 18 ppm pendant 7 minutes pour le laboratoire Hazleton mais irritation de la gorge à 35 ppm et des yeux et du nez à 65 ppm. Smyth a, lui, exposé des sujets pendant quelques minutes à des concentrations de 40, 85, 200 et 400 ppm et rapporte les mêmes symptômes. En plus, à partir de 200 ppm, certains se plaignent de nausées, céphalées, vertiges, sensations d'ivresse ou de suffocation. La pureté de l'isophorone uti­lisée est cependant critiquée par certains.

  Toxicité chronique [10-13]

  Des travailleurs exposés pendant 1 mois à des concentra­tions atmosphériques d'isophorone comprises entre 5 et 8 ppm se plaignaient de malaises et de fatigue. Les plain­tes ont cessé après abaissement à 1-4 ppm par améliora­tion de la ventilation (information non publiée, transmise par un industriel à la commission TLV de l'ACGIH et reprise dans les documents de cette dernière).

  Il n'existe pas de données publiées permettant d'évaluer les effets cancérogènes ou reprotoxiques chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal