Phénylhydrazine

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 16]

  La phénylhydrazine est absorbée par toutes les voies; une partie se fixe à l’hémoglobine des globules rouges. Elle est transformée complètement en plusieurs métabolites, dont trois sont identifiés, et éliminée dans les urines.

  Chez l'animal

  Absorption

  La phénylhydrazine est facilement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal ou à travers la peau intacte. II semblerait que l’absorption pulmonaire soit moins impor­tante.

  Distribution

  Après absorption, une partie pénètre rapidement dans les globules rouges où elle réagit avec l’oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine, du phényldiazène, des radicaux phényle et des espèces réactives de l’oxygène qui provoquent des lésions des membranes cellulaires. Les radicaux phényle seraient responsables des effets sur l’ADN. Il existe peu de données sur la distribution tissu­laire.

  Métabolisme

  Les voies de métabolisation principales comportent une hydroxylation du noyau (avec conjugaison du produit formé) et une réaction avec les acides cétoniques présents dans l’organisme. Il n’a pas été mis en évidence de réac­tion d’acétylation, ni de décomposition en aniline ou en benzène.

  Après exposition orale, chez le lapin, la phénylhydrazine est complètement métabolisée par hydroxylation du noyau aromatique en p-hydroxyphénylhydrazine puis conjugaison, probablement avec l’acide glucuronique, et production de phénylhydrazones par réaction avec les céto-acides naturels.

  Excrétion

  La majeure partie du produit absorbé est éliminée dans les urines, assez rapidement d’abord, plus lentement ensuite. Chez le lapin, ayant reçu par voie orale 50 mg/kg de phénylhydrazine, 30 à 50 % du produit ingéré sont excrétés dans les urines en 48 heures, 40 à 60 % en 96 heures; l’excrétion continue encore pendant une dizaine de jours. On retrouve peu de substance dans les tissus (10 % dans les érythrocytes au 4^e jour). Les princi­paux métabolites urinaires identifiés sont la p-hydroxy- phénylhydrazine (présente sous forme de glucuronide) et les phénylhydrazones de l’acide pyruvique et de l’acide oxoglutarique. Ces 3 métabolites, retrouvés dans les uri­nes en 24 heures, correspondent respectivement à 17,2 %, 8,5 % et 5,2 % du produit ingéré, les métabolites non iden­tifiés représentant environ 8,2 % [6].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [2]

  La phénylhydrazine est toxique pour l’animal; elle induit une anémie hémolytique, suite à la formation de méthé­moglobine, qui a pour conséquence des lésions hépatiques, spléniques et rénales. C’est un irritant cutané et oculaire.

  Une exposition orale à des doses létales provoque, chez le rat et le chien, faiblesse, déséquilibre, diminution des réflexes, crampes, vomissements, cyanose, augmentation de la fréquence respiratoire, baisse de la température cor­porelle et convulsions. Aux doses non létales, on observe une excitation motrice et des effets hématologiques.

  Les modifications sanguines apparaissent quelle que soit la voie d’exposition, même à faible dose (à partir de 4 mg/kg chez le rat, 10 mg/kg chez le lapin et 120 mg/kg chez la souris). Elles consistent en une anémie hémoly­tique liée à la formation de méthémoglobine (baisse jus­qu’à 50 % de l’hématocrite en 6 jours, augmentation réversible du taux de réticulocytes et de leucocytes, hyper­plasie médullaire avec augmentation de la production de réticulocytes et de la dénaturation de l’hémoglobine objectivée par la formation de corps de Heinz) ayant pour conséquence une hyperplasie et une hyperémie de la rate, des reins et du foie [16].

  

  Irritation

  Après une exposition cutanée, sous occlusion ou pas, l’irri­tation apparaît dans les 24 heures chez le rat et n’est pas réversible en 7 jours ; chez quelques animaux, on note une nécrose cutanée et une pelade. La phénylhydrazine induit une conjonctivite suppurante sévère suite à l’application d’une solution à 50 % dans l’œil du lapin.

  Il n’y a pas d’étude du potentiel sensibilisant chez le cobaye; cependant, un érythème et un œdème très importants, suivis par la formation de croûtes et de squa­mes, sont induits quand une solution à 10 % est déposée sur la peau prétraitée pendant 2 à 3 semaines par la phé­nylhydrazine pure.

  Toxicité subchronique, chronique

  Les études sur les effets non cancérogènes à moyen ou long terme de la phénylhydrazine sont très rares ; elles confir­ment toutefois l’effet hémolytique puissant du produit et les altérations fonctionnelles provoquées au niveau du foie et des reins.

  Les expositions à la phénylhydrazine par voie orale à moyen terme (souris, gavage 85 mg/kg/sem pendant 8 semaines ou chien 60 mg/kg en 1 dose ou en plusieurs fois pendant 2, 3 ou 10 jours) induisent des effets iden­tiques à ceux provoqués par une exposition aiguë, en par­ticulier létalité, destruction des globules rouges circulants, modification morphologique du foie, des reins et de la rate probablement suite à l’hémolyse. Chez le chien (6­12 mg/kg/j, 146 jours sur une période de 8 mois), les fonc­tions rénales et hépatiques ne sont pas modifiées, le nombre de globules rouges est diminué pendant le traite­ment et normal après l’arrêt; des lésions rénales, une congestion du foie et une toxicité de la rate ont été mon­trées par l’examen anatomo-pathologique.

  Des rats, des souris et des cobayes, exposés par inhalation (0-1-15,8-22,5-225 mg/m³ soit 0-0,03-3,5-5-50 ppm pen­dant au moins 6 mois) présentent, à la plus forte concen­tration, une létalité précédée de sévères pertes de poids, de modifications hématologiques (hémolyse et modifica­tions dystrophiques du foie et de la rate) et fonctionnelles au niveau du système nerveux central. Aux deux concen­trations inférieures, on observe une diminution du nom­bre de globules rouges et de la concentration en hémoglobine, une augmentation des réticulocytes et une méthémoglobinémie ; ces modifications sont réversibles à 1 et 15,8 mg/m³.

  Des modifications locales (kératinisation, prolifération de l’épithélium squameux, infiltration de leucocytes) et une perte de poids sont induites chez le rat après application cutanée d’une solution à 0,1 % tous les 2 jours pendant 4 semaines [16].

  Effets génotoxiques [2]

  La phénylhydrazine est génotoxique in vitro ; in vivo, elle provoque des adduits et des fragmentations de l’ADN hépa­tique de la souris.

  Elle induit, in vitro, sans activation métabolique, des mutations géniques sur les 5 souches de Salmonella typhimurium étudiées dans le test de Ames (TA 98, 100, 1535, 1537, 1538) ainsi que sur les cellules V79 de hams­ter chinois.

  In vitro également, sur des cultures d’hépatocytes de sou­ris ou de rats, elle donne une réponse faiblement positive dans un test de réparation d’ADN. Sur des cultures de cel­lules de moelle osseuse de souris, la phénylhydrazine, en présence d’activateurs métaboliques, provoque une aug­mentation, en relation avec la concentration, du taux de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques.

  In vivo, injectée à la souris par voie intrapéritonéale, elle déclenche :

  • une augmentation du nombre de réticulocytes et du taux de micronoyaux dans les érythrocytes, à partir de 50 mg/kg, qui serait, selon les auteurs, davantage due à la stimulation de l’érythropoïèse qu’à un effet génotoxique [18] ;
  • des fragmentations de l’ADN dans le foie et dans les poumons à partir de 85 mg/kg ou 5 injections de 7,6 mg/kg/j.

  La formation d’adduits N7-méthylguanine dans le foie a été montrée à partir de la dose de 65 mg/kg administrée chez le rat par gavage.

  Effets cancérogènes [2]

  La phénylhydrazine, sous forme d’hydrochlorure, est cancé­rogène pour la souris par voie orale.

  Chez la souris, l’administration de phénylhydrazine (sous forme hydrochlorure) par gavage (25 mg/kg/j pendant 42 semaines) provoque une augmentation du taux de tumeurs pulmonaires multiples dont 83 % d’adénomes (la moitié devenant malins) et 17 % de carcinomes.

  Administrée dans l'eau de boisson (22 mg/kg), elle diminue la survie des animaux et induit une splénomégalie et une augmentation des tumeurs des vaisseaux sanguins du foie, principalement des angiosarcomes et des angiomes.

  La phénylhydrazine, par son effet sur l’hémoglobine, pro­voque une surcharge hépatique en fer libre qui, au-delà d’un certain seuil, agit sur les hépatocytes et provoque la fragmentation de l’ADN et la peroxydation des lipides, puis l’apparition de foyers hépatiques gamma-GT positifs et une évolution des lésions vers la cancérogenèse [19].

  Fertilité

  La phénylhydrazine injectée à des chiens (20 - 30­ - 40 mg/kg, sous-cutané, pendant 2 jours) provoque une réduction importante de la spermatogenèse avec absence de sperme dans l’épididyme.

  Développement

  Injectée par voie intrapéritonéale chez le rat (7,5 mg/kg ou 15 mg/kg du 17^e au 19^e jour de gestation), elle ne pro­voque pas de toxicité maternelle ni d’effets sur la gesta­tion ou sur la viabilité des petits; quelques cas d’ictères (hyperbilirubinémie résultant de l’hémolyse) et d’anémies apparaissent chez les fœtus et les nouveau-nés accompa­gnés d’un retard dans l’apprentissage et le comporte­ment.

• Toxicité sur l’Homme

  Peu de données sur l’homme sont disponibles. Les effets connus sont essentiellement dus à l’action irritante et sen­sibilisante du produit pour la peau et les muqueuses.

  Il n’existe pas de données lors d’exposition aiguë à la phé­nylhydrazine.

  Lors d’exposition accidentelle de salariés à de la poudre de chlorhydrate de phénylhydrazine, une irritation cutanée est apparue (allant jusqu’à la formation de bulles témoin d’une brûlure).

  Les effets des expositions subaiguës et chroniques sont surtout connus suite à l’utilisation, autrefois, de chlorhy­drate de phénylhydrazine dans le traitement de certaines maladies hématologiques. Les effets décrits sont principa­lement des atteintes hématologiques à type d’anémie hémolytique (avec hyperbilirubinémie, présence de corps de Heinz, voire cyanose), parfois associés à des effets hépatiques (hépatomégalie, ictère) et rénaux. Des effets généraux tels asthénie, céphalées, vertiges, baisse de ten­sion, diarrhée... peuvent être également notés.

  Des signes d’intoxication systémique avec atteinte héma­tologique peuvent apparaître après une exposition par voie dermale avec de la phénylhydrazine sous forme liquide (et ce même si une décontamination est réalisée).

  Des lésions eczématiformes sont observées lors de contacts répétés avec la phénylhydrazine sous forme liquide ou de poudre. Des réactions croisées avec les déri­vés de l’hydrazine sont possibles.

  Des rhinites et des asthmes auraient été décrits mais sembleraient plus liés à l’effet irritant de la phénylhydrazine qu’à un mécanisme immuno-allergique.

  Il n’existe aucune donnée épidémiologique permettant d’apprécier les effets cancérogènes ou sur la reproduction d’une exposition chronique à la phénylhydrazine.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal