Parathion

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [3 à 5, 9 à 16]

  Bien absorbé par voies digestive, respiratoire et cutanée, le parathion est largement distribué dans l'organisme. Les métabolites hépatiques sont éliminés essentiellement dans les urines. Il agit en provoquant une inhibition des cholinestérases sanguines et tissulaires.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le parathion est facilement absorbé par voies principale­ment cutanée en milieu professionnel, mais aussi diges­tive, respiratoire (aérosols, poussières) et oculaire.

  L’absorption cutanée chez l’homme est importante et pro­longée. Elle est facilitée par l’élévation de la température et/ou de l’humidité de l’air. Chez le rat, l’absorption cuta­née est de l’ordre de 60 % de la dose appliquée.

  L’absorption par voie orale est rapide. Environ 30 % de la dose ingérée est retrouvée dans les urines en 24 h.

  L’absorption par inhalation est rapide ; son importance n’a pas été précisément quantifiée.

  Distribution

  Expérimentalement, le parathion a été retrouvé dans le sang, le foie, le rein, les poumons, le cerveau, le tissu grais­seux, les muscles et le cœur. Le tissu graisseux est capable de relarguer le parathion progressivement. On a rapporté un passage transplacentaire chez le mouton et le rat.

  Métabolisme

  Le parathion est transformé essentiellement dans le foie en paraoxon par le biais d’une désulfuration oxydative catalysée par les oxydases microsomiales. Parathion et paraoxon sont détoxifiés par hydrolyse enzymatique prin­cipalement en p-nitrophénol et en alkylphosphates (voie mineure de biotransformation) : acides diéthylthiophosphorique et diéthylphosphorique. Les poumons, les reins, le placenta sont des sites secondaires de métabolisation du parathion et du paraoxon.

  La toxicité du parathion est influencée par le sexe, l’âge, le régime alimentaire et surtout la gestation (augmentée chez les femelles, les nouveau-nés, en cas de dénutrition et pendant la gestation).

  Excrétion

  Les métabolites sont éliminés très largement dans les urines sous formes glucuro- et sulfoconjuguées. Après ingestion, 30 à 40 % du parathion absorbé est éliminé en 24 h sous forme de p-nitrophénol. Après absorption cuta­née, l’excrétion est plus lente (10 % en 5 jours). La demi-vie d’élimination du parathion est de 8 h environ.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Les activités des cholinestérases plasmatiques et intraérythrocytaires sont les indicateurs utilisés pour la sur­veillance des travailleurs exposés aux organophosphorés, témoins des effets des expositions cumulées des semai­nes précédentes ou d’une surexposition aiguë [9].

  La corrélation entre baisse des cholinestérases et effets toxiques n’est pas toujours bonne car ces derniers dépen­dent de la chute des cholinestérases mais aussi de la rapi­dité de cette chute.

  Le dosage du parathion dans le sang a été proposé en fin de poste de travail. Il est spécifique mais a surtout été uti­lisé en cas d’intoxication aiguë.

  Le dosage du p-nitrophénol dans les urines en fin de poste de travail et fin de semaine est un indicateur sensible de l’exposition récente au parathion. Cependant les exposi­tions au nitrobenzène, au parathion-méthyl et au paraoxon entraînent aussi l’élimination de p-nitrophénol dans les urines. La corrélation entre p-nitrophénol et cholines­térases intraérythrocytaires n’est pas toujours bonne : l’un reflète l’exposition récente, l’autre l’exposition cumulée des dernières semaines.

  Le dosage des alkyphosphates (diéthylphosphate et diéthylthiophosphate) dans les urines est un paramètre sen­sible mais non spécifique.

• Mode d'actions

  Le parathion et surtout l’un de ses métabolites, le paraoxon, sont des inhibiteurs des cholinestérases. Ils pro­voquent l’inhibition directe et irréversible de l’activité acé­tylcholinestérase du système nerveux et des tissus, par le biais d’une phosphorylation. L’acétylcholinestérase, locali­sée principalement dans le tissu nerveux à la jonction neuromusculaire et dans les érythrocytes, est responsable de l’hydrolyse spécifique de l’acétylcholine.

  L’inhibition conduit à l’accumulation de l’acétylcholine :

  • au niveau des fibres postganglionnaires du système nerveux parasympathique et des fibres préganglionnaires du système nerveux autonome, avec pour conséquences un syndrome muscarinique et un syndrome nicotinique ;
  • au niveau de la jonction neuromusculaire et des synap­ses interneuronales du système nerveux central, avec pour conséquences des effets musculaires et neurolo­giques.

  Le parathion provoque également une inhibition, sans conséquence sur le plan toxicologique, des pseudocholinestérases localisées dans le plasma, le foie et l’intestin et responsables de l’hydrolyse d’une variété d’esters endo­gènes et exogènes.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 10]

  Le parathion provoque des intoxications graves avec une atteinte du système nerveux central (coma plus ou moins profond puis la mort des animaux).

  Le parathion est très toxique. La DL50 par voie orale se situe entre 13 et 30 mg/kg chez le rat mâle, la souris et le cobaye ; le rat femelle étant plus sensible (5 mg/kg).

  Par voie cutanée, la DL50 varie de 6,8 à 21 mg/kg chez le rat ; elle est d’environ 40 à 50 mg/kg chez le lapin.

  La CL50 sur 4 h est d’environ 0,1 mg/l chez le rat.

  Les signes d’intoxication, liés à l’inhibition des cholinesté­rases, sont identiques à ceux retrouvés chez l’homme. Ils associent, à des degrés variables, des signes d’intoxication de type muscarinique et nicotinique, le système nerveux central étant l’organe cible.

  Toxicité subchronique, chronique [17 à 23]

  L'exposition répétée conduit à une diminution des cholinestérases avec des signes similaires à ceux retrouvés chez l'homme. Une atteinte du système nerveux périphérique est décrite.

  Aucune modification des cholinestérases n’apparaît après administration chez le rat de 0,02 mg/kg/j pendant 84 jours alors que des signes d’intoxication surviennent entre 0,04 et 0,06 mg/kg/j.

  Chez le rat, l’administration orale de parathion (0,5 à 2,5 mg/kg/j, 1 an) entraîne des signes de toxicité et des morts à partir de 0,5 mg/kg/j.

  Chez le chien, l’administration quotidienne de parathion dans la nourriture pendant 24 semaines provoque une diminution de 60 à 70 % de l’activité des cholinestérases plasmatiques à la dose de 0,117 mg/kg/j.

  Les symptômes observés lors d’intoxication chronique sont liés à l’inhibition des cholinestérases et associent, à des degrés variables, des signes d’intoxication de type muscarinique et nicotinique.

  Le parathion et son métabolite actif, le paraoxon, ne pro­voquent pas de neurotoxicité retardée chez le poulet comme cela est observé de façon caractéristique avec cer­tains organophosphorés.

  Une nécrose musculaire sévère est observée chez le rat 24 heures après l’administration de parathion à des doses provoquant au moins 85 % d’inhibition de l’activité des cholinestérases de la jonction neuromusculaire. Le para­thion lui même inhiberait la recapture du calcium par le réticulum sarcoplasmique des muscles du diaphragme.

  Des propriétés immunosuppressives de mécanisme non encore clairement établi ont été attribuées au parathion.

  Effets génotoxiques [4]

  Les tests réalisés in vitro et in vivo sont négatifs.

  Le parathion testé avec et sans activation métabolique, ne provoque pas de mutations géniques ponctuelles dans le test d’Ames ni de mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile ou de mutations létales dominan­tes chez la souris.

  Les résultats du test de synthèse non programmée de l’ADN sur fibroblastes humains avec et sans activation métabolique sont négatifs.

  Effets cancérogènes [4, 18, 19, 24]

  Le parathion ne peut être évalué, il a provoqué des tumeurs chez le rat (surrénales, thyroïde, pancréas) mais pas chez la souris.

  Des études par voie orale chez le rat (mâle : 1,5 à 3 mg/kg/j, 67 sem ; femelle : 1 à 2 mg/kg/j, 46 sem), ont montré une augmentation significative dose-dépendante des tumeurs corticosurrénaliennes dans les deux sexes (surtout des adénomes et de rares carcinomes) et, chez les mâles, des carcinomes du pancréas, des adénomes follicu­laires de la thyroïde.

  Les études réalisées chez la souris par voie orale (80 à 160 ppm, soit 4 à 8 mg/kg/j, 62 à 80 sem) ne retrouvent pas d’augmentation significative du nombre des tumeurs.

  Deux autres études par voie orale chez le rat (10 à 100 ppm, soit 0,5 à 5 mg/kg/j, 88 à 104 sem), ne révèlent pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs.

  Les résultats de ces différentes études sont d’interpréta­tion difficile en raison soit de la durée courte des traite­ments, soit du faible nombre d’animaux et de tissus étudiés, soit du nombre réduit de tumeurs. Le parathion est considéré par le CIRC comme « ne pouvant être classé du point de vue de sa cancérogénicité pour l’homme » (groupe 3).

  Effets sur la reproduction [4, 12, 25, 26]

  Le parathion n'est pas tératogène mais provoque des effets embryo- et foetotoxiques à des doses toxiques pour les femelles.

  Le parathion passe la barrière placentaire chez le mouton et le rat.

  Chez le rat après administration par voie intrapéritonéale, sous-cutanée et orale, et chez la souris par voie intrapéri­tonéale, des effets embryotoxiques (résorptions) et fœtotoxiques (hypotrophie, mort fœtale) sont rapportés à des doses souvent toxiques pour les mères.

  Par contre, aucune malformation n’est retrouvée chez le rat et la souris.

• Toxicité sur l’Homme

  Le parathion peut provoquer de graves intoxications, parfois mortelles, qui se traduisent par des troubles digestifs, neurologiques et cardio-vasculaires ; des complications pulmonaires et pancréatiques sont possibles. En cas d'expositions répétées, des cas de neuropathies périphériques ont été décrits. Les effets cancérogène, mutagène et la toxicité pour la reproduction ne sont pas documentés chez l'homme.

  Toxicité aiguë [3, 10, 27 à 29]

  Le parathion, puissant inhibiteur des cholinestérases, est un des insecticides organophosphorés les plus dangereux. Les effets d’une surexposition sont parfois graves, poten­tiellement mortels.

  De nombreux cas d’intoxication ont été décrits en milieu professionnel par pénétration cutanée du produit mais aussi par inhalation : ils sont liés le plus souvent à des erreurs de manipulation ou au non-respect des mesures de protection individuelle. De multiples intoxications acci­dentelles, certaines par ingestion d’aliments contaminés par le parathion, ont aussi été rapportées.

  Quelle que soit la voie de pénétration, l’intoxication par le parathion est responsable de symptômes associant à des degrés variables des signes d’intoxication muscarinique et nicotinique. Ils apparaissent le plus souvent entre quelques minutes et 12 h après l’exposition, le délai variant en fonction de la voie de pénétration : après inha­lation, les symptômes respiratoires et oculaires apparais­sent dès les premières minutes ; après contamination cutanée, sueurs et prurit surviennent dans les 15 min à 4 h, parfois de façon plus retardée ; après ingestion, les troubles digestifs apparaissent dans les 2 h.

  Le tableau habituel, après ingestion, débute par des signes d’intoxication muscarinique avec nausées, vomis­sements, hypersalivation, crampes abdominales, diar­rhées. S’y associent asthénie, myosis, hyperlacrymation, sueurs profuses, mictions involontaires, bradycardie, hypotension, dyspnée, douleurs thoraciques. Les signes nicotiniques regroupent faiblesse, fasciculations et cram­pes musculaires, mouvements involontaires.

  Deux types de symptômes font la gravité de ce tableau : les troubles respiratoires parfois à type de bronchos­pasme, souvent accompagnés d’encombrement bron­chique, voire d’œdème bronchioloalvéolaire ; les troubles neurologiques associant vision trouble, tremblements, crampes musculaires ainsi que des signes de souffrance du système nerveux central tels une anxiété, une agita­tion, une confusion, des hallucinations, des convulsions, une ataxie, une paralysie des muscles respiratoires ou même un coma.

  Une atteinte pancréatique est possible lors d’intoxication massive [10].

  Ces symptômes disparaissent lentement en une semaine environ. La guérison est accélérée par administration pré­coce d’oximes ou d’atropine.

  Un syndrome intermédiaire, survenu chez un patient pré­sentant une intoxication prolongée au parathion d’origine accidentelle, a été décrit. Apparu vers le 9^ième jour et persis­tant 3 semaines, ce syndrome associe ophtalmoparésie, ptosis, faiblesse des muscles du cou et de la partie proxi­male des membres et diminution des réflexes ostéotendi­neux, en l’absence de signe muscarinique. Il serait dû à une inhibition prolongée des cholinestérases, elle-même responsable d’une altération de la transmission neuro­musculaire pré- et postsynaptique [29].

  Des cas de neuropathies périphériques principalement motrices apparaissant quelques jours à quelques semai­nes après une intoxication massive par le parathion ont été exceptionnellement rapportés. Ils sont lentement et partiellement réversibles. Ils correspondent à une dégéné­rescence principalement axonale avec atteinte surtout distale liée à l’inhibition d’une estérase : la Neuropathy Target Esterase [10, 27].

  Toxicité chronique [3, 4, 10, 30]

  Les effets de l’exposition chronique au parathion sont peu documentés. On estime que la dose maximale n’entraî­nant pas de modifications des cholinestérases intraérythrocytaires chez l’homme lors d’expositions répétées est de l’ordre de 0,05 mg/kg/j [3, 4].

  Un cas de polyneuropathie retardée a été rapporté après exposition professionnelle chronique au parathion. La relation avec l’exposition reste discutée en raison notam­ment du délai très long d’apparition (4 mois) après l’arrêt de l’exposition (cité dans [10]).

  Un cas de lésion cutanée de type érysipéloïde, localisée à la zone de contact, associée à des signes d’intoxication professionnelle subaiguë au parathion a été décrit. Ces lésions sont apparues au niveau d’une plaie cutanée, 24 h après l’arrêt de l’exposition, pour disparaître en une dizaine de jours. La relation avec l’exposition au parathion est probable [30].