2-Butoxyéthanol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 11 à 22]

  Le 2-butoxyéthanol est absorbé par voie digestive, cutanée ou pulmonaire.

  Chez l'animal

  Chez le rat, 70 - 80 % d'une dose orale sont retrouvés dans les urines après 48 heures.

  L'absorption cutanée de 2-butoxyéthanol liquide est esti­mée à 20 - 30 % chez le rat. La vitesse de pénétration cuta­née sur peau humaine in vitro varie entre 0,064 mg/cm²/h et 1,66 mg/cm²/h en fonction des études disponibles. In vivo, une étude donne un taux d'absorption de 2-butoxyéthanol pur de 7 - 96 nmoles/cm²/h (0,008 - 0,0114 mg/ cm²/h). Le taux d'absorption cutanée varie en fonction de différents facteurs :

  • espèce : la peau de rat semble 2 à 3 fois plus perméable que la peau de porc ou d'homme ;
  • la concentration de 2-butoxyéthanol dans le produit : l'absorption est maximale pour des solutions aqueuses de 40 à 80 % de 2-butoxyéthanol (environ 0,52 - 0,73 mg/ cm²/h) ; elle est de l'ordre de 0,27 mg/ cm²/h pour la sub­stance pure et les solutions plus diluées.

  Chez l'homme, à la suite d'une exposition à des vapeurs, 11 à 39 % du total de 2-butoxyéthanol absorbé seraient dus à la pénétration percutanée. Une humidité impor­tante accroît l'absorption.

  Par inhalation, on estime que le pourcentage d'absorption n'est que de 55 à 60 % de la dose administrée quelle que soit l'espèce considérée. Cette particularité est due aux propriétés physico-chimiques du 2-butoxyéthanol : sa forte hydrosolubilité va permettre une adsorption sur les voies respiratoires supérieures pendant l'inspiration et sa volatilité, une élimination facilitée lors de l'expiration.

  Après absorption, la substance est distribuée par la voie sanguine à tous les tissus. Le pic sanguin est atteint dans les 2 heures après une exposition cutanée ou inhalatoire quelle que soit l'espèce considérée. Chez l'animal, les organes dans lesquels on retrouve la majorité de 2- butoxyéthanol ou ses métabolites sont le foie, les reins, le thymus et le pré-estomac chez les rongeurs.

  Le métabolisme du 2-butoxyéthanol a été étudié en détail chez le rat (voir schéma ci-dessus).

  La voie métabolique principale aboutit à la formation d'acide 2-butoxyacétique. Les taux d'excrétion urinaire des métabolites sont fonction de la voie d'exposition : acide 2-butoxyacétique (56 - 61 % de la dose absorbée par voie orale ou cutanée et 39 - 43 % de la dose inhalée), éthylène-glycol (10 - 13 % de la dose absorbée par voie orale, 3,8 - 5,4 % de la dose absorbée par voie cutanée et 8,6 - 16,4 % de la dose inhalée), butoxyéthanol-glucuronide (6,4 - 8,4 % de la dose absorbée par voie orale, 10,1 - 12,9 % de la dose absorbée par voie cutanée et 6,1 - 11 % de la dose inhalée) et butoxyéthanol-sulfate (3 %). Une partie de la dose absorbée est métabolisée en CO₂ et excrétée dans l'air expiré (10 - 20 %), de faibles quantités de 2-butoxyéthanol inchangé (2 %) sont excrétées dans les urines. Il existe, jusqu'au seuil de saturation du métabo­lisme, une relation approximativement linéaire entre l'ex­position et la production d'acide 2-butoxyacétique.

  À des doses plus élevées (rat, 500 mg/kg), la voie de l'ADH et/ou de l'ALDH se sature et on observe une augmenta­tion de l'excrétion des glucurono- et sulfoconjugués ; cependant, l'acide 2-butoxyacétique reste encore le méta­bolite principal. Bien que le conjugué N-acétylglycine n'ait pas été trouvé dans les urines de rats exposés, les auteurs émettent l'hypothèse, sur la base de données obtenues pour les autres éthers de glycol, d'une formation possible à de très fortes doses ou concentrations lorsque la voie métabolique aboutissant à l'éthylène-glycol est saturée.

  Les rats présentent une différence de métabolisme selon l'âge, les plus jeunes étant plus aptes à excréter et/ou cataboliser l'acide 2-butoxyacétique. Cet effet explique­rait en partie la différence de sensibilité aux effets toxiques du 2-butoxyéthanol.

  Chez l'homme, le métabolisme est qualitativement iden­tique à celui de l'animal. Bien que l'acide 2-butoxyacétique soit le métabolite urinaire principal après inhalation (41 % de la dose absorbée après 2 heures à 20 ppm), expo­sition cutanée (17 % de la dose absorbée après exposition de 4 doigts pendant 2 heures) ou orale, des variations inter- et intra-individuelles importantes existent dans son taux d'excrétion. Le pic urinaire apparaît cinq heures
  après une exposition cutanée et deux à dix heures après exposition par inhalation. Un conjugué avec la glutamine, n'existant pas chez les rongeurs, a été identifié.

  Schéma métabolique

  

  Schéma métabolique [12]

  Chez l'Homme

  Chez l'homme, le métabolisme est qualitativement iden tique à celui de l'animal. Bien que l'acide 2-butoxyacétique soit le métabolite urinaire principal après inhalation (41 % de la dose absorbée après 2 heures à 20 ppm), exposition cutanée (17 % de la dose absorbée après exposition de 4 doigts pendant 2 heures) ou orale, des variations inter- et intra-individuelles importantes existent dans son taux d'excrétion. Le pic urinaire apparaît cinq heures après une exposition cutanée et deux à dix heures après exposition par inhalation. Un conjugué avec la glutamine, n'existant pas chez les rongeurs, a été identifié.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  La surveillance biologique de l’exposition au 2-butoxyéthanol est d’autant plus intéressante que le composé est peu volatil et que l’exposition par voie cutanée peut être prépondérante.

  Le dosage de l'acide 2-butoxyacétique total urinaire (après hydrolyse) en fin de poste est l’indicateur à privilégier pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au 2-butoxyéthanol. Cet indicateur est spécifique. Il s’agit du métabolite responsable d’effets hémolytiques observés chez l’animal ou in vitro. La variabilité interindividuelle est moins importante et la corrélation avec l’exposition meilleure que pour les concentrations urinaires d’acide 2-butoxyacétique libre. Des méthodes analytiques sensibles sont disponibles.

  Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles et issues de la population générale sont proposées par plusieurs organismes, notamment l’Anses en France.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [12, 23]

  Quelle que soit la voie d’administration (orale, inhalation, percutanée), les symptômes sont similaires chez les rongeurs : dépression du système nerveux central (narcose,…) et atteintes hématologiques (hémolyse, hémoglobinurie). Le 2-butoxyéthanol est irritant cutané et oculaire chez le lapin. Il n’est pas sensibilisant chez le cobaye.

  Par inhalation, la CL₅₀ chez le rat est comprise entre 450 et 486 ppm pour une exposition de quatre heures. Elle est de 700 ppm pour 7 heures chez la souris et de 1300 ppm pour 7 heures chez le cobaye.

  Par voie percutanée, la DL₅₀ est supérieure à 2000 mg/kg chez le rat. Des résultats très variables sont obtenus chez le cobaye (DL₅₀ comprise entre 208 et 6411 mg/kg), mais des résultats d'études récentes (réalisées selon les BPL) montrent une DL₅₀ supérieure à 2000 mg/kg.

  Par voie orale, on trouve une DL₅₀ entre 1000 et 2000 mg/kg chez le rat et la souris dans des études relati­vement récentes. Chez le cobaye, la DL₅₀ est d'environ 1400 mg/kg. Chez le lapin, une étude ancienne donne une DL₅₀ de 320 - 370 mg/kg.

  Quelle que soit la voie d'administration, les symptômes sont identiques : perte de coordination, narcose, hémo­lyse et hémoglobinurie chez les rongeurs. La létalité pré­coce est attribuée à l'effet narcotique ; les jours suivants, les animaux meurent des suites de lésions secondaires à l'hémolyse.

  Le 2-butoxyéthanol est un irritant oculaire et cutané chez le lapin [24]. Il n'est pas sensibilisant chez le cobaye [24].

  Toxicité subchronique, chronique [1, 12]

  L’exposition répétée au 2-butoxyéthanol entraîne chez le rongeur une baisse de poids corporel, des effets hématolo­giques (hémolyse) et des modifications du foie et des reins.

  • Effets hématologiques

  Les propriétés hématotoxiques du 2-butoxyéthanol ont été largement étudiées. L'effet hémolytique est dû à l'acide butoxyacétique. On observe une anémie macrocytaire, régénérative, normochrome ou hypochrome. L'hémolyse induit une hyperplasie de la moelle osseuse et une hématopoïèse splénique accrue avec dépôts d'hémosidérine ; elle est due à une diminution de la déformabilité des érythrocytes causée par un gonflement de ceux-ci. Les causes qui provoquent ce gonflement ne sont pas encore complètement connues, toutefois, il semble que cette action soit due à un mécanisme osmotique mettant en jeu les canaux cellulaires Na/K avec une participation des ions Ca²⁺. Les premiers effets s'observent à la concentra­tion de 31 ppm chez le rat par inhalation et 69 mg/kg chez le rat par voie orale. Certaines espèces sont plus sen­sibles : rat, souris, hamster, babouin tandis que d'autres apparaissent plus résistantes : cobaye, cochon, chat, Homme. L'âge est également un facteur aggravant pour les propriétés hématotoxiques ; en effet, les animaux jeu­nes semblent plus résistants que les animaux âgés. Les femelles semblent plus sensibles que les mâles.

  • Effets hépatiques

  Chez le rat, les effets rapportés après exposition par voie orale ou par inhalation sont une augmentation du poids relatif du foie accompagné d'une dégénérescence hépato­cellulaire centrolobulaire, d'une altération cytoplasmique (éosinophilie, perte de granularité basophile) et d'une accumulation d'hémosidérine dans les cellules de Küpffer, secondaire à l'hématotoxicité. Ces lésions chroniques sont probablement des effets secondaires de l'hémolyse.

  • Effets rénaux

  On observe chez le rat une augmentation du poids relatif des reins, une hémoglobinurie et/ou une hématurie, généralement transitoire. Ces effets sont probablement secondaires à l'hémolyse.

  • Effets sur le système immunitaire [17]

  Il n'y a pas d'effet significatif en dehors d'une baisse (17 %) du poids absolu du thymus chez le rat mâle (4500 et 6000 ppm pendant 13 semaines dans l'eau de boisson).

  Effets génotoxiques

  Le 2-butoxyéthanol n'est pas mutagène in vitro et in vivo.

  Le 2-butoxyéthanol et ses métabolites (2-butoxyacétaldéhyde et acide 2-butoxyacétique) ne sont pas mutagènes chez les bactéries. Deux essais de mutation génique sur trois, réalisés sur cellules de mammifère, sont négatifs, le troisième ayant donné des résultats positifs à de très fortes concentrations de 2-butoxyéthanol et de 2- butoxyacétaldéhyde (20 mM). Aucun test de mutation génique sur cellule de mammifère n'a été réalisé avec l'acide 2-butoxyacétique.

  Des études de transformation cellulaire et d'échange de chromatides sœurs ont rapporté des résultats contradic­toires. Les effets positifs d'échanges de chromatides sœurs pourraient être des artefacts dus à des retards dans le cycle cellulaire. Une étude montre une inhibition des jonctions intercellulaires avec le 2-butoxyéthanol et ses métabolites. Une seule étude de synthèse non program­mée de l'ADN a été réalisée selon un protocole qui est maintenant considéré comme non valable par la commu­nauté scientifique, le résultat de cet essai est jugé ininter­prétable.

  Aucune induction d'aberrations chromosomiques n'a été mise en évidence sur cellule de mammifère avec le 2-butoxyéthanol ou ses métabolites. Un léger effet aneugène a été mis en évidence dans un essai avec le 2-butoxyéthanol et le 2-butoxyacétaldéhyde mais pas avec l'acide 2-butoxyacétique. Les micronoyaux trouvés in vitro suite à une longue exposition au 2-butoxyacétaldéhyde et légèrement au 2-butoxyéthanol (mais pas à l'acide 2-butoxyacétique) semblent être dus à un effet aneugène plutôt qu'à des cassures chromosomiques.

  In vivo, les tests de micronoyaux sur cellules de moelle osseuse sont négatifs ainsi que les tests d'interaction avec l'ADN de différents organes chez le rat.

  Effets cancérogènes [14, 18]

  Aucun effet cancérogène n'a été noté chez le rat.

  Deux études de cancérogènicité ont été réalisées par inhala­tion chez le rat et chez la souris. Elles montrent une augmen­tation de l'incidence des hémangiosarcomes chez la souris mâle à la dose de 250 ppm (dose sans effet 125 ppm) et de l'incidence des tumeurs du pré-estomac chez la souris femelle à la dose de 250 ppm (dose sans effet de 125 ppm). Aucun effet cancérogène n'a été noté chez le rat.

  Au niveau mécanistique, les tumeurs du pré-estomac chez la souris sont dues à une accumulation du 2-butoxyéthanol et surtout de ses métabolites au niveau de cet organe. La présence d'une grande quantité d'acide 2-butoxyacétique au niveau de la muqueuse provoque une irritation chronique de celle-ci avec hyperplasie et finalement développement de tumeurs. L'Homme ne pos­sède pas un épithélium stomacal comparable, aucune accumulation n'est possible au niveau de l'estomac ou de l'œsophage. Donc, la survenue de telles tumeurs chez l'Homme n'est pas envisageable.

  Pour les hémangiosarcomes, l'hypothèse mécanistique est la suivante : le 2-butoxyéthanol provoque une anémie chez les rongeurs, engendrant une accumulation d'hémosidérine dans le foie (cellules de Küpffer et hépatocytes). Le fer de l'hémosidérine génère des radicaux libres oxydants responsables d'une toxicité cellulaire au niveau endothé­lial. C'est ce stress oxydant qui va provoquer la formation des hémangiosarcomes. Les capacités réduites en antioxy­dants chez les souris mâles expliquent en partie pourquoi cette tumeur n'est pas retrouvée chez les souris femelles ou chez les rats. Étant donné que l'Homme est beaucoup moins sensible que les rongeurs aux effets hémolytiques du 2-butoxyéthanol (entre 30 et 100 fois moins), il est peu probable que de telles tumeurs puissent se développer chez l'Homme dans des conditions normales d'utilisation. Le CIRC (Centre international de recherche contre le can­cer) a classé cette substance en catégorie 3 en 2004 (non classable quant à sa cancérogènicité pour l'Homme).

  Fertilité

  Le 2-butoxyéthanol ne provoque des effets testiculaires qu’à forte dose et toujours en association avec une toxicité systémique importante.

  Une étude chez le rat (par la nourriture, 0,01 à 1,25 % pen­dant 90 jours) montre une atrophie testiculaire à partir de 0,25 % (188 mg/kg) en présence d'une toxicité systémique marquée. Une seconde étude par inhalation chez la souris (6 h/j, 5 j/sem., 14 sem., 31 à 500 ppm) a montré des nécroses testiculaires à 500 ppm sur les animaux morts en cours d'étude. Aucun effet de ce type n'a été observé chez les animaux des plus faibles doses ou chez les ani­maux de la forte dose qui ont survécu au traitement. Dans toutes les autres études subchroniques et chroniques, aucun effet testiculaire n'a été mis en évidence.

  Chez les femelles, une étude par voie orale chez la souris (eau de boisson, 750 à 6000 ppm, 13 semaines) a mis en évidence une baisse du poids absolu de l'utérus et un allongement du dioestrus (sans augmentation du cycle oestral) à partir de 4500 ppm.

  Dans une étude d'accouplement continu chez la souris (0,5 - 2 % dans l'eau de boisson, 7 jours avant l'accouple­ment puis pendant 14 semaines), le 2-butoxyéthanol ne modifie pas la durée du cycle chez la souris femelle. Cependant, en présence de toxicité maternelle, il induit une baisse du nombre de portées par couple, du nombre de petits par portée et du poids des nouveau-nés [11]. Une expérience d'accouplement croisé montre que cet effet peut être attribué principalement à une action sur les femelles.

  Développement

  Le 2-butoxyéthanol n’est embryo- et/ou foetotoxique qu’à des doses toxiques pour les mères ; aucun effet tératogène n’est observé.

  Chez le rat par inhalation (6 h/j, 6^e au 15^e jour de gesta­tion), il induit, à 100 et 200 ppm, une toxicité maternelle (baisse de poids et anémie), une augmentation du taux de résorptions, une diminution du nombre des embryons viables par portée et un retard d'ossification fœtal sans augmentation du taux de malformations ; la dose sans effet toxique pour les mères et les fœtus est de 50 ppm [22]. Une autre étude (150 ou 200 ppm, 7 h/j du 7^e au 15^e jour de gestation) montre uniquement une baisse de poids fœtal à 150 ppm en présence de toxicité maternelle (hémoglobinurie au premier jour d'exposition) [16]. Par voie orale (30-200 mg/kg/j, 9^e au 11^e jour de gestation et 11^e au 13^e jour de gestation), il augmente la foetolétalité à la forte dose pour une administration entre le 9^e et le 11^e jour et en présence d'une toxicité maternelle à partir de 100 mg/kg/j. De tels effets chez l'embryon n'ont pas été observés pour une administration comprise entre le 11^e et le 13^e jour de gestation. Par voie cutanée (1760 mg/kg/j, système non occlusif, du 7^e au 16^e jour de gestation), il n'y a ni toxicité maternelle ni toxicité fœtale.

  Chez la souris (gavage, 1180 mg/kg/j, du 7^e au 14^e jour de la gestation), la viabilité fœtale est réduite sans augmen­tation de l'incidence des malformations externes mais en présence de toxicité maternelle (mortalité de 20 %) [20]. Une autre étude (gavage, 350 à 2 000 mg/kg/j, du 7^e au 14^e jour de gestation) montre une augmentation du taux de résorption et un nombre réduit de fœtus viables à par­tir de 1000 mg/kg en présence de toxicité maternelle (effets hémolytiques à partir de 650 mg/kg/j) [25].

  Chez le lapin (inhalation, 25 à 200 ppm, 6 h/j, 6^e au 18^e jour de la gestation), il induit, à forte dose, une toxicité maternelle ainsi qu'une réduction du nombre d'implanta­tions totales et d'embryons viables par portée, sans aug­mentation du taux de malformation ; la dose sans effet toxique pour les mères et les fœtus est de 100 ppm [22].

• Toxicité sur l’Homme [1, 3]

  L’intoxication aigüe peut provoquer des troubles neurologiques et métaboliques, notamment une acidose ainsi qu’une hémolyse. Il est légèrement  irritant pour la peau et les muqueuses. Le 2-butoxyéthanol n’est pas sensibilisant. Une augmentation des malformations congénitales est rapportée chez les enfants de femmes exposées aux éthers de glycols (sans précision). Aucune donnée n’existe sur les effets mutagène ou cancérogène.

  Toxicité aiguë

  Plusieurs cas d'intoxication aiguë liés à l'ingestion volon­taire d'une quantité importante de 2-butoxyéthanol ont été rapportés. Ils se traduisent par une symptomatologie similaire qui associe un coma et une acidose métabolique avec apparition d'une hyperventilation. Il existe souvent une hypotension en général légère sauf dans un cas (collapsus). D'autres signes sont observés telles qu'une mydriase et une hypokaliémie. On peut noter, au décours de certaines intoxications, une anémie le plus souvent hémolytique avec, dans certains cas, une thrombopénie, une hémoglobinurie ainsi que la présence de cristaux d'oxalates dans les urines. Ces signes régressent généra­lement sous traitement ; la guérison survient en 10 jours. La composition complète des préparations ingérées n'est pas toujours connue et la présence d'autres solvants ne peut être exclue.

  Par inhalation, des volontaires ont été exposés pendant 8 heures à des concentrations de 100 ou 195 ppm ou 4 h à 100 ppm. Ils se sont plaints d'une irritation des muqueuses oculaires et nasales. Certains avaient, de plus, des cépha­lées et des nausées. Par contre, aucune anomalie hémato­logique (hémolyse, augmentation de la fragilité osmotique) n'est retrouvée.

  Dans une observation ancienne, il est également décrit des irritations des muqueuses chez 3 sujets, associées chez l'un d'eux à une hématurie. Le 2-butoxyéthanol seul ne peut être incriminé dans ce cas du fait d'une exposition simultanée au diéthylèneglycol. L'inhalation de 50 ppm est par contre tolérée sans irritation.

  Des essais ont montré que lors d'une exposition par inha­lation, il existait une importante absorption cutanée.

  Toxicité chronique

  Le 2-butoxyéthanol ne s'est pas révélé sensibilisant au cours d'une série d'applications cutanées chez 201 volon­taires. La concentration de 10 % utilisée n'a entraîné que de faibles effets dermatologiques.

  Aucune étude épidémiologique ne permet de juger des effets chroniques du 2-butoxyéthanol chez l'Homme. Une étude sur 9 sujets effectuant des poses de parquet n'a pas montré d'anomalie biologique (ASAT, ALAT, GGT, Phosphatases alcalines, cholestérol et NFS) en dehors d'une légère variation des sous-populations lymphocytai­res. Ces sujets étaient exposés depuis 8 à 35 ans à de nombreux solvants organiques dont le 2-butoxyéthanol.

  Deux cas de leucémies aiguës sont toutefois rapportés chez des femmes exposées à du 2-butoxyéthanol dans un poste d'impression sérigraphique. Une analyse atmosphérique n'avait pas révélé la présence de ben­zène.

  Certaines études épidémiologiques mettent en évidence que certaines malformations congénitales (fentes pala­tines, anomalies du tube neural) peuvent être plus élevées chez des enfants de femmes exposées à des éthers de glycol. La nature de ces éthers n'est jamais correctement spécifiée et ne permet pas d'incriminer plus particulière­ment le 2-butoxyéthanol.