Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [11, 14, 18 à 21]
Le 1,2-dichlorobenzène est bien absorbé par voies respiratoire et digestive. Il est métabolisé chez l'homme par le foie en chlorophénols et chlorocatéchols éliminés dans les urines.
Chez l'animal
Le 1,2-dichlorobenzène est absorbé par voies respiratoire et digestive. La présence de graisses dans le tube digestif augmente la résorption intestinale du produit. L'absorption cutanée est négligeable.
Chez le lapin, après administration orale d'une dose unique de 500 mg/kg, le 1,2-dichlorobenzène est principalement oxydé en 3,4- dichlorophénol ; ce dernier est excrété dans les urines sous forme de dérivés sulfo- et glucuro-conjugués (environ 60 %), de chlorophénols, de catéchols et d'acides mercapturiques. Les autres produits issus du métabolisme (2,3-dichlorophénol, 3,4- et 4,5-dichlorocatéchol, acide 3,4-dichlorophénylmercapturique) sont eux aussi excrétés sous forme sulfo- et glucuroconjuguée. Cette excrétion est totale en 5 à 6 jours. Chez le chien, après administration orale de 1,2-dichlorobenzène, des dérivés mercapturiques sont formés et excrétés dans les urines.
Chez l'homme, le 1,2-dichlorobenzène est métabolisé en chlorophénols et chlorocatéchols.
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Mode d'actions [11, 18, 19, 21]
Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. L'étude chez le rat, des effets de certains inducteurs et inhibiteurs des oxydases microsomiales a permis de montrer que le 1,2- dichlorobenzène agit par le biais de la formation d'un époxyde intermédiaire réactif. Celui-ci, en se liant de façon irréversible aux macromolécules cellulaires, serait responsable des effets toxiques retardés du produit. La détoxification passerait par la conjugaison au glutathion, toute déplétion cellulaire en glutathion entraînant une augmentation de la formation des liaisons aux macromolécules. L'administration simultanée de phénobarbital augmente le métabolisme et la toxicité du 1,2- dichlorobenzène.
Le 1,2-dichlorobenzène possède un effet inducteur sur les enzymes microsomiales hépatiques : il induit surtout le cytochrome P 450 mais aussi d'autres enzymes hépatiques comme le cytochrome c réductase, la glucuronyl transférase, l'ALA synthéthase ou l'aminopyrine déméthylase.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [9 à 14]
Il produit une dépression du système nerveux central, une atteinte hépatique et rénale. Il est irritant pour la peau et les muqueuses aérodigestives supérieures et oculaires.
Par voie orale, la DL50est de 500 mg/kg chez le rat et le lapin, de 1228 mg/kg chez la souris. L'administration de 800 mg/kg chez le cobaye n'entraîne aucune mortalité ; par contre, la dose de 2000 mg/kg entraîne la mort de tous les animaux.
La concentration létale la plus basse par inhalation est de 821 ppm (4934 mg/m3) pendant 7h chez le rat. Elle est de 800 ppm (4808 mg/m3) pendant 24h chez le cochon d'Inde. Chez des rats exposés à 977 ppm (5872 mg/m3) pendant 2h, aucune mortalité n'est observée.
Le 1,2-dichlorobenzène possède une toxicité neurologique centrale et une toxicité hépatique et rénale modérée. Il est irritant pour la peau et les muqueuses des voies aérodigestives supérieures et oculaires.
L'autopsie d'animaux de plusieurs espèces, morts après administration orale d'une dose unique de 1875, 2000 ou 2138 mg/kg, montre une augmentation de la taille du foie, un œdème et une nécrose des parenchymes de tous les organes et des hémorragies gastriques
L'exposition de rats, à des concentrations atmosphériques de 539 ppm (3239 mg/m3) pendant 7h, entraîne une dépression du système nerveux central (somnolence, troubles de l'équilibre, voire coma), des signes d'irritation oculaire, une nécrose hépatique centro-lobulaire et un œdème des cellules tubulaires rénales.
Une leucopénie adrénodépendante, sans modification des globules rouges, est retrouvée après exposition de rats à des concentrations inférieures à 300 mg/m3 (50 ppm).
Par voie intrapéritonéale, l'injection chez le rat d'une dose de 0,03 ml produit des lésions hépatiques à type de nécrose avec déplétion du glucagon ; ces lésions sont majorées par un traitement préalable par du phénobarbital. Chez la souris, une nécrose rénale étendue se développe 48 h après l'injection d'une dose de 1470 mg/kg ; à la dose de 735 mg/kg, une augmentation des sécrétions pancréatiques est constatée.
L'instillation oculaire du produit non dilué chez le lapin induit une irritation conjonctivale modérée, réversible en 7 jours.
Toxicité subchronique, chronique [11, 15]
L'inhalation répétée provoque une atteinte inflammatoire bronchique et des lésions hépatiques.
L'administration orale chez des rats des deux sexes (37,5 à 300 mg/kg/j, 10 j) entraîne, à la plus forte dose, une perte de poids corporel et une diminution du poids de plusieurs organes chez les mâles, et une augmentation du poids du foie chez les deux sexes. Une augmentation du nombre des leucocytes est retrouvée dès 150 mg/kg/j chez les deux sexes ; une nécrose hépato-cellulaire est constatée chez le mâle à 300 mg/kg/j.
La même étude (25 à 400 mg/kg/j, 90j) entraîne chez le rat mâle, à la plus forte dose, une perte de poids corporel. Chez les deux sexes, une élévation du taux de l'alanine-aminotransférase (ALAT) apparaît dès 100 mg/kg/j, tandis qu'à la plus forte dose, une augmentation du poids du foie et des reins et une élévation de la bilirubine sont retrouvées, ainsi qu'une dégénérescence centro-lobulaire avec hypertrophie et nécrose cellulaire.
Chez le rat, l'inhalation répétée de 1,2- dichlorobenzène (20 à 100 mg/m3, 4 h/j, 5 j/sem, durée non précisée) provoque une perte de poids, une atteinte inflammatoire broncho-pulmonaire, une baisse de l'activité des cholinestérases plasmatiques et du nombre des plaquettes, ainsi qu'une augmentation des éosinophiles sanguins. Ces anomalies sont réversibles après l'arrêt de l'exposition.
Chez le chien, après inhalation (2,61 mg/m3, 2 h/j, 14 j), on ne retrouve aucun signe d'intoxication ; à 5,22 mg/m3, apparaît une somnolence.
L'exposition de rats, lapins, singes, cobayes (93 ppm = 560 mg/m3, 7 h/j, 5 j/sem, 6 à 7 mois) n'entraîne aucune anomalie clinique, biologique, ni histologique.
Effets génotoxiques [9, 10, 11, 14, 16]
Certains tests de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo sont positifs.
Le 1,2-dichlorobenzène n'est pas mutagène dans le test d'Ames pour les souches TA 1538, TA 1537, TA 1535, TA 100 et TA 98 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique. Il induit faiblement des mutations ponctuelles sur Aspergillus nidulans.
In vitro, le traitement de cellules ovariennes de hamster et de lymphocytes de souris par du 1,2-dichlorobenzène induit une augmentation significative du nombre des échanges chromatidiens, mais pas d'augmentation des aberrations chromosomiques. Le traitement d'hépatocytes de rats n'induit pas de synthèse non programmée de l'ADN.
In vivo, le test du micronoyau chez la souris après injection intrapéritonéale est positif. Par ailleurs, l'injection intrapéritonéale et sous-cutanée à des rats n'entraîne pas d'augmentation significative des aberrations chromosomiques.
Effets cancérogènes [14]
Les études effectuées avec le 1,2-dichlorobenzène ne montrent pas d'effet cancérogène.
Une étude de cancérogénèse chez le rat et la souris par voie orale (gavage, 60 et 120 mg/kg, 5 j/sem, 103 sem) n'a pas retrouvé d'augmentation significative de la fréquence des tumeurs.
Les résultats d'une étude ancienne, réalisée par inhalation chez plusieurs espèces, ne sont pas significatifs pour l'évaluation de la cancérogénicité chez l'animal, en raison des durées d'exposition trop courtes et du nombre réduit d'animaux.
Effets sur la reproduction [9, 14, 17]
Les études effectuées avec le 1,2-dichlorobenzène ne montrent pas d'effet sur la reproduction
L'exposition de rates et de lapines (100, 200 et 400 ppm, 6 h/j, 6ième au 15ième jour de gestation pour les rates ; 6ième au 18ième jour de gestation pour les lapines) ne provoque aucun effet tératogène ni embryotoxique. Des effets toxiques sont constatés chez les mères (dès 100 ppm chez les rates et 400 ppm chez les lapines). Aucune augmentation du nombre des avortements spontanés n'est décelée.
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Toxicité sur l’Homme
L'exposition aiguë peut être responsable de troubles neurologiques et hépatiques. La substance est irritante pour la peau, les yeux et les muqueuses respiratoires. Les effets chroniques sont mal connus. Des effets génotoxiques ont été rapportés après une intoxication accidentelle avec le produit. Quelques cas de leucémies chroniques ont été décrites chez des personnes exposées au 1,2-dichlorobenzène, ces éléments sont cependant insuffisants pour conclure sur la cancérogéniité de cette substance.
Toxicité aiguë [11, 22, 23]
Le 1,2-dichlorobenzène est un irritant de la peau et des muqueuses oculaires et respiratoires et un narcotique à forte concentration.
L'application locale du produit sur la peau entraîne rapidement un érythème avec œdème et secondairement lésions bulleuses.
L'exposition accidentelle de 26 sujets (environ 100 ppm = 600 mg/m3,8 h/j, 4 j) a entraîné une irritation des muqueuses chez 22 sujets, associée chez 10 d'entre eux à des céphalées, malaises et nausées et chez un seul sujet à un œdème de la face. Quatre sujets sont restés asymptomatiques.
Une infirmière exposée à des vapeurs de produit désinfectant à base de 1,2-dichlorobenzène (concentration atmosphérique non précisée) a présenté, dès le premier contact, des manifestations d'intolérance à type de malaise, céphalées, nausées. Une hépatite cytolytique est apparue au 3ième jour. Un test de dégranulation des basophiles avec le produit désinfectant en cause s'est révélé positif.
Toxicité chronique [11, 24 à 28]
Les effets de l'exposition chronique sont mal connus chez l'homme.
Une étude chez des travailleurs exposés à des vapeurs de 1,2-dichlorobenzène fait état d'une irritation des muqueuses oculaires et nasales pour des concentrations supérieures à 105 ppm (630 mg/m3), alors qu'à des concentrations allant de 1 à 44 ppm (6 à 264 mg/m3) et en moyenne de 15 ppm (90 mg/m3), aucun effet néfaste clinique et biologique sur la santé n'est constaté.
Une autre étude concernant des travailleurs exposés à différents dérivés chlorés du benzène, dont le 1,2-dichlorobenzène, ne retrouve pas d'anomalie hépatique, ni hématologique.
Un cas de lésions eczématiformes des mains, des bras et du visage a été signalé chez une femme exposée professionnellement au 1,2-dichlorobenzène, avec des contacts cutanés répétés ou prolongés.
Une anémie hémolytique aiguë, réversible après l'arrêt de l'exposition, est apparue chez une ouvrière d'une teinturerie exposée depuis 6 mois aux vapeurs d'un produit contenant 95 % de 1,2-dichlorobenzène. Treize autres ouvrières exposées dans les mêmes conditions n'ont présenté aucune anomalie.
Une gastroduodénite sévère est retrouvée chez un homme de 37 ans, sans facteur étiologique autre que l'exposition continue depuis 10 ans à des solvants, notamment le tétrahydrofuranne et le 1,2-dichlorobenzène.
Effets génotoxiques [14, 22]
Chez 26 personnes exposées accidentellement (environ 100 ppm = 600 mg/m3, 8 h/j, 4 j), il a été retrouvé une augmentation significative du nombre des aberrations chromosomiques. Six mois après l'accident, le nombre des aberrations chromosomiques, recherchées chez 15 des sujets, avait significativement diminué.
Effets cancérogènes [14, 27, 29]
Cinq observations isolées de leucémies chroniques chez des sujets exposés professionnellement ou non, de façon chronique, à des solvants contenant du 1,2-dichlorobenzène ou un mélange des 3 isomères du dichlorobenzène (les produits ne semblant pas contenir a priori de benzène) ont été signalées dans la littérature :
- un syndrome myéloprolifératif chez un homme de 40 ans, teinturier, exposé depuis 20 ans à de nombreux produits chimiques, dont le 1,2-dichlorobenzène ;
- une leucémie lymphoïde chronique diagnostiquée chez un homme de 40 ans, électricien, exposé depuis 10 ans à des solvants contenant les 3 isomères du dichlorobenzène, mais surtout du 1,2-dichlorobenzène ;
- un autre cas de leucémie lymphoïde chronique décrit chez un homme de 53 ans ayant utilisé pendant 16 ans une colle pour chaussures contenant 2 % de 1,2-dichlorobenzène ;
- une leucémie aiguë myéloblastique avec adénopathie rétroclaviculaire survenue chez une jeune fille de 15 ans, utilisant de façon fréquente, à même la peau, un détachant contenant 37 % de 1,2-dichlorobenzène ;
- un autre cas de leucémie aiguë myéloblastique chez une femme de 55 ans qui utilisait pour détacher des vêtements à domicile depuis plusieurs années, des solvants (1 à 2 l/an) contenant les 3 isomères du dichlorobenzène, mais surtout du 1,2-dichlorobenzène.
Ces observations n'ont pas été confirmées par d'autres études et sont insuffisantes pour évaluer la cancérogénicité du 1,2-dichlorobenzène chez l'homme (catégorie 3 du CIRC).
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme