Acétate de 2-éthoxyéthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4, 11, 12]

  L'acétate de 2-éthoxyéthyle est absorbé par voies digestive, respiratoire et cutanée. Il est hydrolysé en acide acétique et 2-éthoxyéthanol. Ce dernier est distribué largement dans l'organisme, il subit un métabolisme hépatique et est éliminé principalement dans les urines.

  Chez l'animal

  L’acétate de 2-éthoxyéthyle est absorbé par voies diges­tive, respiratoire et cutanée. L’absorption à travers la peau humaine in vitro est de 0,8 mg/cm²/h et de 2,3 mg/cm²/h in vivo chez le chien.

  Après administration intraveineuse chez le chien, la demi-vie sanguine de l’acétate de 2-éthoxyéthyle est de 7,9 heures. L’hydrolyse du groupement ester par les carboxylestérases, plus ou moins quantitative, conduit à la formation d’acide acétique et de 2-éthoxyéthanol avec transformation ultérieure du 2-éthoxyéthanol en acide 2-éthoxyacétique, responsable des effets toxiques obser­vés. Comme pour le 2-éthoxyéthanol, l’éthanol inhibe la transformation de l’acétate de 2-éthoxyéthyle en acide 2-éthoxyacétique, ce qui confirme l’implication du sys­tème enzymatique ADH (alcool-déshydrogénase) hépa­tique dans le métabolisme.

  L’acide 2-éthoxyacétique est excrété dans l’urine (chez le chien, 60 à 70 % d’une dose cutanée en 24 heures) ; de faibles quantités (environ 1 %) sont exhalées sous forme de CO₂.

  L’acétate de 2-éthoxyéthyle pénètre dans l’organisme humain par voie cutanée de façon rapide et prédomi­nante, par voie respiratoire (53 - 62 % de la quantité inha­lée sont absorbés) ou par voie digestive. Une faible partie (< 0,5 %) est éliminée dans l’air expiré sous forme inchan­gée. Puis il est, rapidement, et quasi complètement hydrolysé par les estérases ; son métabolisme est ensuite calqué sur celui du 2-éthoxyéthanol : la majorité (environ 22 % de la quantité absorbée par les poumons) est rapidement métabolisée en acide 2-éthoxyacétique qui est le métabo­lite toxique. La demi-vie d’élimination est d’environ 42 heures, avec un pic d’excrétion de l’acide 2-éthoxyacétique apparaissant 4 à 8 heures après la fin de l’exposition. Il y a accumulation du produit tout au long de la semaine. La quantité de métabolites éliminés augmente avec l’in­tensité de l’effort physique, avec l’intensité de l’exposition et avec l’importance du contact cutané.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Etant donné le risque de passage percutané de l‘acétate de 2-éthoxyéthanol et sa faible volatilité, la mise en place d’une surveillance biologique de l’exposition professionnelle (SBEP) est justifiée.

  Le dosage de l'acide 2-éthoxyacétique urinaire en fin de poste et fin de semaine de travail est le reflet de l'exposition de la semaine. Ce paramètre est spécifique et relativement bien corrélé aux effets sur la santé. La corrélation entre la concentration urinaire d’acide 2-éthoxyacétique et l'intensité de l'exposition à l’acétate de 2-éthoxyéthanol est bonne sauf en cas de pénétration cutanée du produit

  Le dosage du 2-éthoxyéthanol sanguin en fin de poste de travail a été proposé mais peu de données sont disponibles sur ce sujet.

  Des valeurs biologiques d’interprétation pour la population professionnellement exposée ont été établies pour l'acide 2-éthoxyacétique urinaire (voir Recommandations § Au point de vue médical) [13].

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 5]

  Il provoque une dépression du système nerveux et une hématurie. C'est un irritant léger à modéré de la peau et des muqueuses (oculaire et respiratoire).

  Chez le rat, la DL50 par voie orale est comprise entre 2900 et 7500 mg/kg ; chez le cobaye, elle est de 1910 mg/kg et chez le lapin, de 1950 mg/kg.

  La DL50 par voie cutanée, sous occlusion, est comprise entre 10 300 et 10 500 mg/kg chez le lapin.

  La CL50 chez le rat est comprise entre 1500 et 2200 ppm pour une exposition de 8 heures.

  Les effets observés, après ingestion, sont une légère dépression du système nerveux central et une hématurie réversible. À forte dose, la dépression du système nerveux central augmente et on observe des lésions pulmonaires et rénales (induisant hématurie, hémoglobinurie et cétonurie) [5].

  L’acétate de 2-éthoxyéthyle est légèrement irritant pour la peau du lapin et du cobaye et modérément irritant pour les yeux du lapin.

  Toxicité subchronique, chronique [4, 14]

  L'exposition répétée a provoqué, chez certaines espèces, une atteinte hématologique et testiculaire.

  L’exposition subaiguë à l’acétate de 2-éthoxyéthyle, par voie orale, induit une leucocytopénie chez la souris des deux sexes et une augmentation du pourcentage d’ani­maux mâles présentant une atrophie testiculaire à partir de 1000 mg/kg/j, 5 j/sem pendant 5 semaines.

  Aucun effet hématologique n’a pu être montré chez le rat et le lapin exposés à 200 ppm, 4 h/j, 5 j/sem pendant 10 mois ; les études histopathologiques ont révélé des lésions rénales légères, mais pas d’atrophie testiculaire. Aucun effet n’a été observé chez le chien exposé à 600 ppm, 7 h/j, 5 j/sem pendant 6 mois.

  Effets génotoxiques [4]

  Les tests in vitro et in vivo sont négatifs.

  Les tests pratiqués in vitro avec l’acétate de 2-éthoxyéthyle sont négatifs (test de Ames sur bactéries, test de mutagenèse HGPRT et d’échanges entre chromatides sœurs sur cellules ovariennes de hamster chinois).

  In vivo, il n’occasionne pas la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction [4, 15]

  L’acétate de 2-éthoxyéthyle entraîne une atteinte de la fertilité masculine, est tératogène et fœtotoxique.

  L’acétate de 2-éthoxyéthyle est toxique pour la fertilité (effet testiculaire) chez la souris par voie orale, toxique pour le développement et tératogène chez le rat et le lapin par voies cutanée ou inhalatoire.

  Chez la souris mâle, il provoque une baisse de poids des testicules avec un effet-dose à partir de 1000 mg/kg, 5 j/sem/j, pendant 5 semaines par gavage ; les examens histopathologiques révèlent une atrophie de l’épithélium des tubes séminifères. La dose sans effet toxique observé est de 500 mg/kg/j dans les mêmes conditions [14]. Chez la souris femelle, accouplée avec des mâles non exposés, il induit une baisse de 50 % de l’index de fertilité et une diminution du nombre de petits vivants par portée à par­tir de 1800 mg/kg/j [4].

  Des effets embryotoxiques (augmentation des résorp­tions), fœtotoxiques (baisse de poids et variations squelettiques) et tératogènes (malformations cardiovas­culaires et squelettiques) sont produits chez le rat et le lapin par une exposition à des concentrations toxiques pour les mères (>50 ppm, 6 h/j, du 6^è au 15^è jour de gesta­tion (rat) ou 6^è au 18^è jour de gestation (lapin)). La dose sans effet tératogène observé est de 100 ppm.

• Toxicité sur l’Homme

  Les données sont limitées mais les effets sont certainement identiques à ceux du 2-éthoxyéthanol. Il peut provoquer des effets hématologiques et une atteinte de la spermatogenèse. Une augmentation du nombre d'avortements spontanés est possible lors d'expositions combinées de plusieurs solvants organiques.

  Très peu de données sont disponibles sur les effets de l’acétate de 2-éthoxyéthyle chez l’homme. Du fait de sa transformation rapide (quelques minutes) dans l’orga­nisme en 2-éthoxyéthanol, il est probable que la toxicité de l’acétate de 2-éthoxyéthyle soit similaire à celle du 2-éthoxyéthanol.

  Toxicité aiguë

  Il n’a pas été rapporté de cas d’intoxication aiguë avec l’acétate de 2-éthoxyéthyle.

  Toxicité chronique [4, 11]

  Les effets connus proviennent soit de rapports de cas, soit d’études épidémiologiques pour lesquelles les sujets sont le plus souvent en contact avec des mélanges de solvants : il n’est donc pas facile d’apprécier la part de l’exposition à l’acétate de 2-éthoxyéthyle dans les effets décrits.

  Quelques cas d’intoxications subaiguës ou chroniques sont rapportées après exposition par inhalation et/ou par voie cutanée.

  Une étude chez 94 peintres professionnellement exposés à du 2-éthoxyéthanol, mais aussi à du 2-méthoxyéthanol a révélé une tendance à l’anémie (10 % des sujets) et à la granulopénie (5 % des sujets) versus 0 % chez les témoins ; une exposition concomittante à l’acétate de 2-éthoxyéthyle ne peut être exclue [16].

  Effets génotoxiques [11]

  Dans une étude, aucune augmentation du nombre des échanges de chromatides-sœurs et du nombre des micro­noyaux dans les lymphocytes de sujets professionnelle­ment exposés à des vernis contenant du 2-éthoxyéthanol et de l’acétate de 2-éthoxyéthyle n’a été notée ; les concentrations en acide 2-éthoxyacétique urinaire étaient de l’ordre de 35,9 mg/L (environ 24 mg/g de créatinine) en fin de poste et fin de semaine.

  Effets sur la reproduction [4, 11]

  Dans toutes les données dont on dispose, les sujets étaient exposés à d’autres substances que l’acétate de 2-éthoxyéthyle, ce qui rend difficile l’appréciation d’une relation causale. Certaines études épidémiologiques ont montré une tendance à l’oligospermie chez des sujets exposés à du 2-éthoxyéthanol et à d’autres éthers de glycol (la présence d’acétate de 2-éthoxyéthyle est rare­ment spécifiquement notée). D’autres études épidémiolo­giques sont négatives.

  Une étude cas-témoins chez 1019 patients venus consul­ter pour des problèmes de fertilité retrouve la présence d’acide 2-éthoxyacétique urinaire, témoin d’une exposi­tion à du 2-éthoxyéthanol et/ou son acétate, chez 39/1019 cas versus 6/479 témoins (odds ratio à 3,11) [12, 17].

  Une augmentation du nombre d’avortements spontanés est constatée dans certaines études chez des salariés de la microélectronique ou du livre ; ces anomalies surviennent chez des femmes utilisant plusieurs solvants dont des éthers de glycol (y compris du 2-éthoxyéthanol et de l’acé­tate de 2-éthoxyéthyle) [4, 16].