Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme
Chez l'animal
Aucune donnée spécifique n'a été publiée sur le métabolisme de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone. On peut penser, par analogie avec ce qui a été démontré pour d'autres cétones (2-butanone, 2-hexanone, 4-méthyl- 2-pentanone, cyclohexanone), que la biotransformation de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone utilise l'une des voies métaboliques suivantes : hydroxylation oxydative en hydroxy-cétone puis réduction en alcool secondaire ou oxydation en dione.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [1, 3]
À la suite d’une exposition unique à la 4-hydroxy-4- méthyl-2-pentanone, par voie cutanée ou respiratoire, aucun effet n’est observé. La toxicité aiguë est faible, quelle que soit la voie d’exposition.
La 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone est faiblement irritante pour la peau et induit une irritation oculaire légère à modérée ; aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence.Après l'exposition de rats aux doses de 1880, 2369, 3002, 3760 et 5969 mg/kg pc, la DL50 a été calculée à 3002 mg/ kg pc (2738 - 3290 mg/kg pc). Aux trois plus fortes doses, quelques heures après l'exposition, les animaux sont léthargiques et présentent une piloérection ; 24 heures après, ils sont ataxiques et dans un état comateux. À la fin de la période d'observation de 14 jours, tous les animaux sont morts. À la dose de 2369 mg/kg pc, 2 animaux sont morts à la fin de la période d'observation [1].
Après administration d'une dose sublétale de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone, narcose, diminution de la pression sanguine, insuffisance respiratoire, hémolyse et lésions hépatiques sont rapportées chez le rat [3].
À la suite d'une exposition par inhalation pendant 4 heures, aucun effet n'est observé chez les rats exposés corps entier : la CL0 est supérieure à 7,6 mg/L [1]. L'application de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone pure, sous pansement occlusif, pendant 24 heures, n'entraîne aucun effet chez les rats exposés à 1875 mg/kg pc : la DL50 est donc supérieure à cette valeur [1].
Irritation, sensibilisation cutanée [1]
La 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone est faiblement irritante pour la peau du lapin. L'application de 500 mg pendant 24 heures de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone sur de la peau lésée, sous pansement occlusif, entraîne l'apparition d'un très léger érythème transitoire chez la moitié des animaux ; en 72 heures, il a complètement disparu. Aucune irritation n'est observée sur peau intacte.
L'instillation de 0,1 mL de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone dans l'œil de lapin est à l'origine d'une irritation légère à modérée de la conjonctive et d'une légère inflammation de l'iris, réversibles après 7 et 4 jours, respectivement, et d'une opacification de la cornée légère à modérée, totalement résorbée après 21 jours.
Si la voie d'administration est respiratoire, une irritation des voies aériennes supérieures est observée [3].
Aucune sensibilisation cutanée n'est mise en évidence lors d'un test de Magnusson et Kligman, réalisé chez le cobaye.
Toxicité subchronique, chronique [1]
À la suite d’une exposition répétée à la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone par voie orale ou respiratoire, les principaux organes cibles sont le foie et les reins, la sévérité des effets augmentant avec la dose.
L'inhalation répétée de 973 ppm de produit 6 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 6 semaines, provoque chez le rat une apathie et une augmentation du poids du foie et des reins, avec des anomalies au niveau des tubes proximaux rénaux ; chez les femelles, on note un ralentissement de la croissance pondérale et une augmentation des lacticodéshydrogénases plasmatiques et de l'hémoglobine, ainsi qu'une augmentation du poids du foie et des reins. À 222 ppm, on observe uniquement une augmentation du poids du foie. La concentration de 50 ppm semble sans effet.
Des rats ont reçu par gavage 0, 30, 100, 300 ou 1000 mg/ kg/j de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone, durant 44 jours pour les mâles et entre 41 et 45 jours pour les femelles. À la plus faible dose, seul un dépôt de gouttelettes hyalines au niveau de l'épithélium des tubules proximaux rénaux est détecté chez les mâles. À 300 mg/kg/j, des modifications histopathologiques sont observées au niveau des reins et des glandes surrénales : chez les mâles : dépôt de gouttelettes hyalines, hyperplasie ; chez les femelles : dilatation des tubules distaux et dégénérescence et vacuolisation des cellules de la zone fasciculée pour les deux sexes.
Les animaux exposés à la plus forte dose développent ces mêmes effets et présentent en plus :
- Diminution du poids moyen,
- Thrombocytopénie chez les rats mâles,
- Atteinte hépatique (anomalie du bilan hépatique et augmentation significative du poids du foie, associée à une hypertrophie centrolobulaire (pour les 2 sexes)),
- Atteinte de la fonction rénale et augmentation du poids des reins avec hypertrophie (mâles) et une hyperplasie rénale (femelles),
- Diminution de la glycémie pour les deux sexes,
- Atteinte des glandes surrénales chez les mâles et femelles (augmentation significative du poids).
Effets génotoxiques [1]
In vitro, la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone n’est pas génotoxique.
Tous les tests in vitro réalisés (mutation génique, test d'Ames et aberrations chromosomiques), en présence et en absence d'activation métabolique, sont négatifs.
In vivo, aucune donnée n'est disponible.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n'est disponible chez l'animal à la date de publication de cette fiche.
Effets sur la reproduction [1]
La 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone est à l’origine d’effets sur la reproduction et le développement des nouveau-nés, en présence de toxicité maternelle, à la plus forte dose testée.
Des rats ont reçu par gavage 0, 30, 100, 300 ou 1000 mg/ kg/j de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone, durant 44 jours pour les mâles et entre 41 et 45 jours pour les femelles (étude combinée de toxicité à doses répétées et de dépistage de la toxicité pour la reproduction et le développement). À la plus forte dose, en plus des atteintes systémiques rapportées (cf. toxicité subchronique, chronique), une diminution du taux de fécondation et du nombre d'implantations est observée chez les parents ; chez les nouveau-nés, les taux de natalité et de survie à 4 jours sont diminués. La dose de 300 mg/kg semble sans effet pour la reproduction et le développement.
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Toxicité sur l’Homme
Les rares données disponibles sur la toxicité de la 4-hydroxy- 4-méthyl-2-pentanone concernent les effets aigus caractérisés par une irritation des muqueuses respiratoire et oculaire et dans une moindre mesure de la peau. Des effets narcotiques sont possibles en cas de forte exposition. Il n’y a pas de donnée publiée sur les effets à long terme de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone en dehors de celles qui concernent les dermites d’irritation.
Toxicité aiguë [2, 3, 5, 11]
L'exposition de volontaires à des vapeurs de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone pendant 15 minutes a entraîné une irritation des yeux, du nez et de la gorge à la concentration de 100 ppm chez la majorité des sujets exposés. À 400 ppm, ceux-ci ressentent également une gêne respiratoire. La concentration de 50 ppm est considérée comme tolérable sur une période de 8 heures de travail par la plupart des sujets [19].
L'exposition à de fortes concentrations de vapeurs de 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone peut entraîner un effet narcotique.
Un cas de glomérulonéphrite proliférative subaiguë a été rapporté chez un travailleur exposé pendant 3 jours à une peinture contenant de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone et de l'éthanol comme solvants. Cependant, la responsabilité seule de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone dans la survenue de cette pathologie rénale ne peut être affirmée, en raison notamment de l'absence de données d'exposition spécifique[20].
Des signes d'irritation cutanée peuvent survenir en cas de contact prolongé de la 4-hydroxy-4-méthyl-2-pentanone avec la peau.
Aucun cas de sensibilisation cutanée ou respiratoire n'a été publié à ce jour.
Toxicité chronique [11]
Peu de données disponibles chez l'Homme ; des dermatoses par effet dégraissant peuvent survenir après contact cutanée répété.
Effets génotoxiques
Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme à la date de publication de la fiche.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme à la date de publication de la fiche.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme à la date de publication de la fiche.