2-Furaldéhyde

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 4, 9, 10]

  Le 2-furaldéhyde est rapidement absorbé par voies respiratoire et percutanée (données humaines) et par voie orale (au moins 90 %, données animales). Il est éliminé en 24 à 72 heures par les voies urinaires majoritairement sous forme de métabolites et, minoritairement, dans l'air expiré et dans les fèces. La distribution dans l'organisme est limi­tée à certains organes (foie et rein essentiellement).

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez l'animal, l'absorption du 2-furaldéhyde par le tractus gastro-intestinal est estimée à au moins 90 % chez le rat et la souris.

  Chez des volontaires humains, l'immersion d'une des mains (15 minutes, 2-furaldéhyde sous forme liquide), conduit à une élimination urinaire d'acide furoïque libre et de son conjugué à la glycine. Sur la base de ces résultats, une absorption cutanée de l'ordre de 3 µg/cm²/min a été estimée. Une autre étude conduite sur volontaires, avec une exposition atmosphérique cutanée à du 2-furaldéhyde (concentration de 30 mg/m³, 8 heures d'exposition, port de masque respiratoire afin d'éviter une absorption par inhalation) tend à indiquer que l'absorption cutanée correspondrait à 30 % de l'absorption par le tractus respiratoire. À noter que les résultats des études disponibles sur volontaires sont reportés de manière très succincte dans la publication d'origine.

  Distribution

  Après administration unique de 2-furaldéhyde radio-mar­qué au C¹⁴ par voie orale à la dose de 12,5 mg/kg chez le rat, 0,6 % de radioactivité est retrouvé dans les tissus ana­lysés avec une distribution majoritaire dans le foie et les reins et minoritaire dans le cerveau.

  Chez des volontaires humains (exposition respiratoire uni­quement à 30 mg/m³ de 2-furaldéhyde, 8 heures d'expo­sition), un pic d'excrétion urinaire correspondant à l'acide furoïque libre et à son conjugué à la glycine est observé au temps 8 heures. Un retour à des valeurs normales est constaté 11 heures après la fin de l'exposition. Sur la base de cette étude, la demi-vie biologique du 2-furaldéhyde est estimée à 2-2,5 heures.

  Métabolisme

  Après administration par voie orale de ¹⁴C] 2-furaldéhyde, le principal métabolite urinaire identifié est la furoylglycine retrouvée à hauteur de 76 à 80 % chez le rat et la souris. D'autres métabolites urinaires sont retrouvés tels que l'acide furoïque, l'acide furanacrylique et l'acide fura- nacrylurique (conjugué à la glycine). L'acide furoïque libre est retrouvé en quantité notable dans les urines (environ 10 %) après administration unique de [¹⁴C] 2-furaldéhyde à la dose de 200 mg/kg chez la souris. La métabolisation plus marquée en acide furoïque aux fortes doses serait due à la saturation de la conjugaison avec la glycine. Le schéma métabolique ci-dessous (fig. 1) a été proposé.

  Chez des volontaires humains (exposition respiratoire et cutanée à une concentration de 30 mg/m³ de 2-furaldéhyde pendant 8 heures), les métabolites suivants ont été identifiés : acide furoïque, furoylglycine et acide furanacrylurique (conjugué). La furoylglycine apparaît comme métabolite principal.

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  Après administration par voie orale chez le rat et la souris, l'élimination est majoritairement urinaire (76 - 100 %) en 24 à 72 heures et minoritaire dans les fèces (2 - 7 %) et dans l'air expiré, sous forme de CO₂ (5 - 7 %). Chez des volon­taires humains, une administration par voie respiratoire et/ou cutanée de 2-furaldéhyde montre une élimination urinaire avec un pic d'excrétion à la fin de la période d'ex­position (après exposition respiratoire) et 2 heures après la fin de la période d'exposition (après administration cutanée). Une demi-vie d'élimination de 2 à 2,5 heures a été déterminée après exposition respiratoire.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage de l'acide furoïque ou 2-furoïque urinaire total (libre et conjugué) en fin de poste de travail reflète l'expo­sition de la journée. Ce marqueur relativement spécifique et soumis à de grandes variations individuelles est intéressant en raison de la pénétration cutanée non négligeable du produit. Des valeurs-guides existent pour ce dosage. Voir Recommandations § Au point de vue médical [8].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le 2-furaldéhyde est toxique par inhalation et par inges­tion et nocif par contact cutané; les symptômes sont principalement d'ordre neurologique et respiratoire. Ce composé est modérément irritant pour la peau, mais irritant pour les yeux et les voies respiratoires. Il n'est pas sensibilisant pour la peau.

  Les DL50 et CL50 chez différentes espèces sont indiquées dans le tableau 1.

  Les symptômes observés, après administration par voie orale, sont d'ordre neurologique (convulsions et dépres­sion du système nerveux central), accompagnés d'at­teintes pulmonaires. Un examen histologique du foie a révélé une augmentation du nombre d'hépatocytes en mitose ainsi que la présence de globules éosinophiles dispersés dans le cytoplasme sans nécrose hépatique associée (rat, administration unique, voie orale, 50 mg/kg).

  Après exposition respiratoire, des signes de toxicité géné­rale sont observés : apathie, prostration, troubles oculaires (strabisme) ainsi que des difficultés respiratoires : polyp­née, puis détresse respiratoire. À l'examen macroscopique, une irritation du tractus respiratoire et des atteintes pul­monaires de type congestif ou œdémateux ont été obser­vées ainsi que des atteintes spléniques.

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Orale	Rat	50 à 149 mg/kg
  Orale   Orale	Souris	400 à 500 mg/kg
  	Chien	650 à 950 mg/kg
  Orale	Cobaye	541 mg/kg
  Cutanée   Cutanée	Lapin	> 310 mg/kg
  	Cobaye	< 10 000 mg/kg
  Respiratoire   Respiratoire	Rat	600/924 mg/m3 (4 h d'exposition)
  	Souris	490 mg/m3 (6 h d'exposition)
  Sous-cutanée	Rat	148 mg/kg
  Sous-cutanée	Chien	214 à 850 mg/kg
  Sous-cutanée	Lapin	119 à 223 mg/kg
  Intra-péritonéale   Intra-péritonéale	Rat	20 à 121 mg/kg
  	Souris	102 mg/kg

  Tableau 1 : DL50/CL50 du 2-furaldéhyde.

   

  Irritation

  L'application cutanée de 2-furaldéhyde non dilué, pendant 48 heures, chez le lapin, entraîne une irritation cutanée modérée. Après application répétée (4 h/j, pendant 20 jours), des réactions sévères d'hyperplasie, d'hyperkératose et d'exfoliation de l'épiderme ont été constatées. Une réponse moins sévère est observée avec une solution diluée à 1 et 5 %.

  Sous forme liquide ou vapeur, le 2-furaldéhyde provoque une irritation oculaire chez le lapin.

  Après exposition respiratoire, une irritation des muqueuses du tractus respiratoire supérieur ainsi qu'une atteinte de l'épithélium respiratoire nasal telle qu'une hyperplasie atypique et une métaplasie de l'épithélium respiratoire et une dégénérescence de l'épithélium olfactif ont été obser­vées. Dans un test d'Alarie, des RD50 (dose induisant une baisse de 50 % de la fréquence respiratoire) de l'ordre de 920 mg/m³ et de 1 128 mg/m³ ont été identifiées chez la souris B6C3F1 et Swiss-Webster respectivement.

  Sensibilisation

  Le 2-furaldéhyde ne s'est pas révélé sensibilisant dans un test de Buehler et un de Magnusson & Kligman chez le cochon d'Inde.

  Aucune donnée spécifique sur un potentiel effet sensibili­sant respiratoire n'est disponible chez l'animal.

  Toxicité subchronique, chronique

  Par voie orale, le 2-furaldéhyde induit principalement une atteinte hépatique. Par inhalation, il induit principalement des lésions des épithéliums olfactifs (atrophie, hyperplasie et métaplasie) et respiratoires du nez, des effets irritants oculaire et nasal ainsi qu'une atteinte pulmonaire. Le rat apparaît comme l'espèce la plus sensible comparé au hams­ter et au lapin. Des effets systémiques sont également retrouvés tels que létalité, atteinte rénale et anémie.

  La toxicité du 2-furaldéhyde par exposition répétée a été évaluée dans différentes espèces (rat, souris, hamster et lapin).

  La plupart des études subaiguës et subchroniques conduites par voie orale (rat et souris) ont été réalisées avec une administration par gavage ; ces études dans l'en­semble sont de qualités assez variables, montrant essen­tiellement une atteinte hépatique et une létalité aux fortes doses testées. Les NOAELs identifiées varient entre moins de 11 mg/kg/j et 200 mg/kg/j. Une étude réalisée par gavage (huile de maïs, 13 semaines) a montré une vacuo­lisation cytoplasmique hépatocytaire centrolobulaire à partir de 11 mg/kg/j chez les mâles. Tandis qu'une étude plus récente (13 semaines) conduite avec du 2-furaldéhyde sous forme micro-encapsulée a permis d'identifier une NOAEL de 53 mg/kg/j. Des modifications hépatiques à l'examen microscopique et de légères modifications hématologiques étaient observées chez les mâles à la dose supérieure de 82 mg/kg/j. Le JECFA en 2001 (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives) et le Bureau européen des produits chimiques en 2008 ont considéré cette NOAEL de 53 mg/kg/j dans leurs évalua­tions européennes [1, 11].

  Les études subaiguës ou subchroniques réalisées par voie respiratoire chez le rat et le hamster (administration de vapeur de 2-furaldéhyde) ou le lapin sont en nombre plus limité. Chez le hamster, une atteinte de l'épithélium olfac­tif dose-dépendante (atrophie, accumulation de cellules sensorielles dans la lamina propria et présence de struc­tures s'apparentant à des kystes) est observée à partir de 448 mg/m³, ainsi que des réactions irritatives oculaire et nasale à 2165 mg/m³. Une NOAEL de 77 mg/m³ (effets locaux) et de 448 mg/m³ (effets systémiques) a été identi­fiée dans cette étude. Chez le lapin, une forte mortalité, une atteinte rénale ainsi qu'une anémie sont observées à partir de 500 g/m³/h. À 1000 g/m³/h, une atteinte pul­monaire et une irritation oculaire et respiratoire sont constatées. Chez le rat, une métaplasie squameuse et une hyperplasie atypique de l'épithélium respiratoire sont retrouvées, ainsi qu'une atteinte de l'épithélium olfactif à partir de 20 mg/m³ au niveau nasal. Aux concentrations de 20 et 40 mg/m³, les atteintes histologiques sont limi­tées à l'épithélium respiratoire transitionnel de la partie antérieure du nez. Une létalité est retrouvée à partir de 640 mg/m³ (6 h d'exposition/j) et à 1280 mg/m³ (3 h d'ex­position/j). Une NOAEL inférieure à 20 mg/m³ (effets locaux) et de 320 mg/m³ (effets systémiques) a été identi­fiée dans cette étude. Le rat apparaît clairement comme l'espèce la plus sensible comparé au hamster et au lapin.

  Une étude subaiguë par voie cutanée conduite chez le cochon d'inde avec une administration de 2-furaldéhyde (non dilué, 4 h/j, pendant 20 jours) a montré une hyper­plasie et une hyperkératose de l'épiderme ainsi qu'une atteinte rénale et splénique (hyperplasie de la pulpe blanche). Chez des lapins recevant 0,5 - 2,5 ou 25 mg/kg/j de 2-furaldéhyde par voie sous-cutanée, 5 jours par semaine, une létalité, une atteinte hépatique et rénale ainsi que des modifications hématologiques sont obser­vées. Aucun effet n'est observé avec une administration de 0,2 mg/kg/j.

  Effets génotoxiques

  Le 2-furaldéhyde est génotoxique in vitro, mais les résul­tats des tests in vivo sont négatifs.

  In vitro, les résultats des tests d'Ames avec ou sans activa­tion métabolique sont majoritairement faiblement posi­tifs. Les tests de synthèse non programmée de l'ADN sur tissu hépatique humain ou sur tissu épithélial nasal de rat se sont montrés négatifs. En revanche, des réponses clai­rement positives sont observées dans des tests sur cel­lules de mammifères tels que les tests :

  - d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO ou V79,

  - d'échanges de chromatides sœurs sur cellules CHO ou sur lymphocytes humains,

  - de mutation génique sur cellules de lymphome de souris.

  In vivo, des réponses négatives ont été observées dans des tests d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs sur cellules de moelle osseuse de sou­ris B6C3F1, des tests de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat F344 ou de souris B6C3F1, ainsi que dans un test de mutation génique sur souris transgénique λ LacZ.

  Effets cancérogènes

  L'administration prolongée de 2-furaldéhyde par voie orale entraîne l'apparition de tumeurs chez le rat et la souris. Les études disponibles pour la voie cutanée ou respiratoire ne sont pas de qualité suffisante pour pouvoir évaluer de manière satisfaisante les propriétés cancérogènes du 2-furaldéhyde par ces voies. L'Union européenne a classé le 2-furaldéhyde cancérogène catégorie 3, R 40 (catégorie 2 selon le règlement CLP).

  Chez la souris B6C3F1, l'administration par gavage de 2-furaldéhyde (0 - 50 - 100 - 175 mg/kg/j, 5 j/sem. pendant 103 semaines) entraîne une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques (carcinomes et adénomes) à partir de 50 mg/kg/j, significative à 175 mg/kg/j chez le mâle. Chez le rat F344/N, l'administration par gavage de 2-furaldéhyde (0 - 30 - 60 mg/kg/j, 5 j/sem. pendant 103 semaines) entraîne, chez un nombre limité de rats mâles, des cholangiocarcinomes à 60 mg/kg/j. Ce type de tumeur par nature est peu fréquent dans une population non traitée. De plus, des dysplasies des conduits biliaires associées à de la fibrose ont été observées à la même dose chez d'autres rats mâles ; ce type de lésion est généra­lement considéré comme un stade précoce du développe­ment de cholangiocarcinomes. Globalement, l'apparition de cholangiocarcinomes a été prise en considération dans l'évaluation du pouvoir cancérogène du 2-furaldéhyde par des organismes de réglementation. À des doses n'entraî­nant pas l'apparition significative de tumeur, une toxicité hépatique est observée telle qu'inflammation chronique et pigmentation hépatique chez la souris et légère nécrose centro-lobulaire chez le rat [12].

  L'administration par voie respiratoire de 2-furaldéhyde sous forme vapeur chez des hamsters (970 mg/m³, 7 h/j, 5 j/sem., 12 mois) n'a pas entraîné la survenue de tumeurs du tractus respiratoire. Des effets histologiques tels qu'une atrophie des cellules sensorielles de l'épithélium olfactif, une dégénérescence des glandes de Bowman et la présence de structures d'apparence kystique dans la lamina propria ont été retrouvées. Cette étude ayant été conduite sur une période de temps insuffisante, seule­ment 12 mois, l'évaluation des propriétés cancérogènes par cette voie n'est pas jugée satisfaisante. Un effet co­-cancérogène est suggéré dans une étude réalisée chez le hamster avec co-administration de benzo(a)pyrène ou B(a)P. Un développement précoce de métaplasie de l'épi­thélium trachéo-bronchique, une période de latence plus courte dans la survenue des tumeurs trachéo-bronchiques et une légère augmentation des carcinomes des cellules squameuses bronchiolaires et pulmonaires sont constatés. Le 2-furaldéhyde entraîne également dans cette étude une augmentation de l'induction des sar­comes péri-trachéaux (33 % vs. 2 % (B(a)P seul)). Cet effet promoteur de tumeur n'a cependant pas été retrouvé dans une autre étude de co-cancérogenèse conduite avec un protocole de traitement différent.

  Un effet initiateur de tumeur est suggéré dans une étude conduite chez la souris CD-1 par voie cutanée après admi­nistration séquentielle de 2-furaldéhyde à raison de 42 mg pendant les 5 premières semaines de l'étude et de TPA (12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate) comme sub­stance promotrice de tumeur pendant les 47 semaines restantes.

  Effets sur la reproduction

  Le 2-furaldéhyde n'entraîne pas d'effet néfaste sur les organes de la reproduction après administration subchro­nique par inhalation chez le hamster ou chronique par voie orale chez le rat ou la souris. Il ne provoque pas d'effet sur le développement in utero du rat.

  Fertilité

  Aucune étude de fertilité (étude sur une ou deux généra­tions) n'a été conduite sur ce composé. Cependant, aucun effet néfaste sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n'a été retrouvé, que ce soit après administration subchronique par voie respiratoire chez le hamster (6 h/j, 5 j/sem., à des concentrations allant jusqu'à 2165 mg/m³) ou après administration chronique par voie orale chez le rat F344/N (jusqu'à 60 mg/kg/j, 5 j/sem., 2 ans) ou chez la souris B6C3F1 (jusqu'à 175 mg/kg/j, 5 j/sem., 2 ans).

  Développement

  Par voie orale, chez le rat Sprague Dawley (gavage, 50, 100, 150 mg/kg/j, du 6^ième au 18^ième jour de gestation), le 2-furaldéhyde induit une toxicité maternelle objectivée par une exophtalmie à partir de 50 mg/kg/j et par une létalité à partir de 100 mg/kg/j et très marquée à 150 mg/kg/j (16 femelles/25). La NOAEL pour les mères est inférieure à 50 mg/kg/j, tandis que la NOAEL pour les fœtus est esti­mée supérieure ou égale à 100 mg/kg/j. Une diminution du poids d'une portée a été observée à 150 mg/kg/j ; cependant, la pertinence de cet effet ne peut être évaluée en raison du faible taux de survie des mères gravides à ce même niveau de dose.

• Toxicité sur l’Homme

  Les seuls effets rapportés chez l'homme sont des irritations de la peau et des muqueuses, ainsi que quelques réactions allergiques (cutanée et respiratoire).

  Toxicité aiguë [3-5, 13]

  Les seuls effets rapportés lors d'expositions brèves au 2-furaldéhyde consistent en une irritation notamment des yeux et de la gorge. Ces manifestations survenaient chez des salariés exposés à une concentration de 200 mg/m³ (50 ppm) pendant 15 minutes. Il semble qu'aucun effet ne soit noté lors d'expositions à 40 mg/m³ (10 ppm) pendant 8 heures ou 80 mg/m³ (20 ppm) pen­dant 4 heures.

  Une observation ancienne indique qu'aucune irritation cutanée n'a suivi l'exposition à une quantité inconnue de 2-furaldéhyde dilué à 50 %. La substance diluée à 2 % dans de la vaseline et appliquée sous pansement occlusif sur la peau de volontaires humains pendant 48 heures ne pro­duit pas d'irritation. Le 2-furaldéhyde pur est fortement irritant.

  Toxicité chronique [3-5, 13-15]

  Quelques rares études permettent d'indiquer que l'expo­sition professionnelle chronique au 2-furaldéhyde est susceptible de provoquer une irritation des yeux, du nez et de la gorge ; les concentrations atmosphériques sont com­prises entre 12 et 64 mg/m³ (3 à 16 ppm). La présence d'autres substances dans les atmosphères de travail ne permet pas d'incriminer le seul 2-furaldéhyde.

  Le 2-furaldéhyde est responsable de dermatoses orthoergiques et de quelques dermatoses allergiques (eczémas). La possibilité d'asthmes allergiques ne peut être exclue du fait de la structure de la molécule ; le nombre de publica­tions concernant ce problème est néanmoins faible.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal