Tébuconazole

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [10-11, 13-14]

  Chez le rat, le tébuconazole est bien absorbé par voie orale, il est largement distribué et métabolisé dans l'organisme. Son élimination est biliaire et urinaire sous forme de métabolites oxydés et conjugués. Chez l’homme un schéma métabolique similaire est rapporté.

  Chez l'animal

  Absorption

  Après une administration unique par voie orale aux doses de 2 mg/kg pc ou 20 mg/kg pc chez le rat, le tébuconazole est rapidement et largement absorbé. Des résultats similaires sont observés après une administration répétée (14 jours) à la dose de 2 mg/kg pc/j. Après 48h, 98% de la dose administrée est retrouvée dans la bile et les urines. La concentration plasmatique maximale (Tmax) est atteinte une à deux heures après administration.

  Des études in vivo montrent une pénétration percutanée du tébuconazole de 13% et de 55% chez le singe rhésus et le rat respectivement.

  Distribution

  Le tébuconazole est largement distribué dans l’organisme, principalement dans les organes d’élimination et de biotransformation (les reins et le foie). Le taux de résidus chez le mâle est 1,5 à 2,5 fois plus important que chez la femelle. Le tébuconazole ne présente toutefois pas de potentiel d’accumulation.  Dans les deux sexes, 72 heures après la dernière administration (2 mg/kg pc/j pendant 14 jours), la radioactivité résiduelle dans la carcasse et les organes représente moins de 1% de la radioactivité administrée.

  Métabolisme

  Chez le rat, après administration orale, le métabolisme du tébuconazole est très important. Dans les fèces et les urines, la molécule parent représente moins de 2% de la radioactivité administrée. Les principales voies métaboliques sont des réactions d’oxydation suivies de glucurono-conjugaison  et sulfo-conjugaison. De plus, une voie métabolique mineure de clivage de la molécule parent libère le 1,2,4-triazole retrouvé dans les urines à hauteur 5% et 1,5% de la radioactivité administrée chez le mâle et la femelle respectivement.

  Excrétion

  Après administration  unique par voie orale chez le rat (doses testées : 2 et 20 mg/kg pc), le tébuconazole est rapidement excrété durant les premières 72 heures, principalement par les fèces  (65-80%) et secondairement dans les urines (16-35%). Des résultats similaires sont observés après une administration répétée de 14 jours à la dose de 2 mg/kg pc/j. L’excrétion biliaire est plus importante chez le mâle (80%) que chez la femelle (65%).

  Une part infime de la radioactivité  (0,032%) est détectée dans l’air exhalé dans les 3 jours suivant une administration orale de 20 mg/kg pc chez le rat.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [4, 10-13, 15-16]

  Toxicité aiguë [4, 10-11, 13, 15]

  Le tébuconazole est nocif par ingestion chez le rat et la souris. Il n’est pas irritant par contact cutané ou oculaire et n’est pas un sensibilisant cutané. 

  La toxicité aiguë par voie orale du tébuconazole a été testée dans trois études chez le rat, deux chez la souris et une chez le lapin. Après une administration orale unique, le tébuconazole présente une toxicité faible à modérée, dépendante de l’espèce et du sexe testés.

  La DL₅₀ la plus basse obtenue chez le rat est de 1700 mg/kg pc et 4000 mg/kg pc chez les femelles et les mâles respectivement. Dans les trois études réalisées dans cette espèce les femelles sont plus sensibles que les mâles.

  La DL₅₀ la plus basse obtenue chez la souris est de 1615 mg/kg pc et 3023 mg/kg pc chez les mâles et les femelles respectivement. Dans cette espèce, les mâles sont plus sensibles que les femelles.

  Aux fortes doses administrées,  des signes cliniques de toxicité générale incluant une sédation, une démarche spasmodique, une respiration anormale et une incoordination locomotrice sont observés chez le rat et la souris.

  La DL₅₀ chez le lapin est supérieure à 1000 mg/kg pc chez les mâles et les femelles.  Aucune mortalité ni effet clinique n’a été noté aux doses testées dans cette espèce (500 et 1000 mg/kg pc).                                   

  Le tébuconazole sous forme d’aérosol ou de poussières présente une faible toxicité par inhalation.

  Chez le rat, la CL₅₀ du tébuconazole sous forme de poussières est supérieure à 5,093 mg/L/4 heures (exposition « nez seul »).

  Sous forme d’aérosol, la CL₅₀ est supérieure à la dose maximale atteignable de 0,818 mg/L/4 heures (exposition « nez seul »).

  Aucun décès, ni signe clinique ni lésion pathologique n’a été rapporté.

  Le tébuconazole présente une faible toxicité par voie cutanée chez le rat. La DL₅₀ est supérieure à 2000 mg/kg pc après application topique sous semi-occlusion pendant 24h et supérieure à 5000 mg/kg pc après application topique sous occlusion totale pendant 24h. Aucun décès ni signe local ou systémique n’est observé dans les deux études.

  Deux essais d'irritation cutanée réalisés chez le lapin n’ont pas montré de signes d’irritation pour la peau.

  Lors d’un essai d’irritation oculaire, un léger érythème conjonctival qui disparait 48 heures après l’application est observé chez 1 lapin sur 3. Au vu de la faible sévérité de l’effet observé et de sa réversibilité, le tébuconazole est considéré comme dénué de potentiel irritant pour les yeux.

  Le tébuconazole ne présente pas de propriété sensibilisante pour la peau dans deux tests de Magnusson et Kligman et deux tests de Buehler réalisés chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [10-11, 13]

  Lors d’expositions sub-chronique et chronique au tébuconazole par voie orale, les organes cibles identifiés sont le foie chez les rongeurs et le chien, les glandes surrénales chez le chien et le rat ainsi que les yeux (cataracte) chez le chien. Le tébuconazole présente une faible toxicité locale lors d’expositions répétées par voie cutanée chez le lapin. Après exposition répétée par inhalation, le tébuconazole induit des effets hépatiques chez le rat et n’induit pas de cataracte chez le chien et le chat.

  Toxicité par ingestion 

  Toxicité sub-chronique

  La toxicité sub-chronique du tébuconazole a été évaluée chez le rat pendant 28 jours par gavage (doses testées : 0, 30, 100 et 300 mg/kg pc/j) et 90 jours via l’alimentation (doses testées : 0, 100, 400 et 1600 ppm) et chez le chien pendant 90 jours via l’alimentation (doses testées : 0, 200, 1000 et 5000 ppm) et 1 an dans deux études via l’alimentation (doses testées : 0, 40, 100, 150, 200 et 1000 ppm).

  Le foie est l’organe cible identifié dans toutes les espèces étudiées. Une diminution du gain de poids corporel est également un effet critique observé.

  Chez le rat, suite à une exposition de 28 jours la dose sans effet néfaste observé est fixée à 30 mg/kg pc/j sur la base d’une diminution des paramètres érythrocytaires, d’effets hépatiques (augmentation du poids du foie, induction enzymatique et hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires) et d’effets sur les glandes surrénales (vacuolisation des cellules de la zone fasciculée) observés à partir de 100 mg/kg pc/j.

  Dans l’étude de 90 jours chez le rat, la dose sans effet néfaste observé est fixée à 9 mg/kg pc/j (100 ppm) sur la base d’une diminution du gain de poids corporel, d’une induction des enzymes hépatiques (cytochrome P450) et d’effets sur les glandes surrénales (vacuolisation des cellules de la zone fasciculée) observés chez les femelles dès 35 mg/kg pc/j (400 ppm). A la plus forte dose, les mêmes effets sont observés dans les deux sexes ainsi qu’une augmentation de la mortalité (un mâle et une femelle).

  Chez le chien, dans l’étude de 90 jours, la dose sans effet néfaste observé est fixée à 8,5 mg/kg pc/j (200 ppm) sur la base d’une diminution du gain de poids et d’effets hépatiques (induction enzymatique) observés à partir de 41 mg/kg pc/j (1000 ppm). A la plus forte dose, l’examen ophtalmologique révèle une opacité du cristallin chez tous les animaux confirmée par l’examen histopathologique.

  La dose sans effet néfaste observé, basée sur les résultats des deux études sur un an disponibles chez le chien, a été fixée à 3 mg/kg pc/j (100 ppm). A partir de 4,4 mg/kg pc/j (150 ppm), des effets sur les glandes surrénales (vacuolisation des cellules de la zone fasciculée) sont observés dans les deux études. De plus, dès 8 mg/kg pc/j (200 ppm), une atteinte du cristallin (cataractes) et du foie (augmentation de l’activité enzymatique) sont notés.

  Toxicité chronique

  La toxicité chronique du tébuconazole a été évaluée dans une étude chez le rat (doses testées : 0, 100, 300 et 1000 ppm via l’alimentation pendant 24 mois) et deux études chez la souris (doses testées : 0, 20, 60, 180, 500 et 1500 ppm via l’alimentation pendant 21 mois).

  Chez le rat, des effets hépatiques (dépôt de pigment dans les cellules de Kupffer dans les deux sexes et induction enzymatique chez les femelles) ainsi qu’une diminution de l’incidence des dégénérescences hémorragiques du cortex surrénalien chez les femelles sont observés à la plus forte dose de 55 mg/kg pc/j (1000 ppm).

  Chez la souris des effets hépatiques sont également rapportés dès 18,2 mg/kg pc/j (60 ppm) chez le mâle et 81 mg/kg pc/j (180 ppm) chez la femelle, caractérisés par une vacuolisation lipidique péri-portale et centrolobulaire qui conduisent aux doses plus élevées (500 et 1500 ppm) à une stéatose, une prolifération des canalicules biliaires et une dégénérescence graisseuse du foie associées à une élévation des concentrations plasmatiques des transaminases. Au regard de la sévérité des effets hépatiques observés, la dose de 1500 ppm (280 mg/kg pc/j) est considérée comme excédant la dose maximale tolérable (DMT).

  Les doses sans effet néfaste observé sont de 15,9 mg/kg pc/j (300 ppm) et 5,9 mg/kg pc/j (20 ppm) chez le rat et la souris respectivement.

  Toxicité par voie cutanée

  Dans une étude de 21 jours par voie cutanée chez le lapin, la seule dose testée de 1000 mg/kg pc/j  induit des effets d’irritation locale mais ne met pas en évidence d’effet systémique. La dose sans effet néfaste systémique observé est donc fixée à 1000 mg/kg pc/j.

  Toxicité par inhalation

  Dans une étude de 21 jours chez le rat (concentrations testées 0 ; 1,2 ; 10,6 et 155,8 mg/m³, 6 h/j, 5j/semaine, exposition « nez seul »), la concentration sans effet néfaste observé est fixée à 10,6 mg/m³, sur la base d’effets cliniques (piloérection) et d’effets hépatiques (induction enzymatique) observés à la plus forte concentration testée.

  Deux études, une chez le chat (concentrations testées 0 ; 61 et 309 mg/m³, 6 h/j, 5j/semaine pendant 4 semaines, exposition corps entier) et l’autre chez le chien (concentrations testées 0 ; 163 et 914 mg/m³, 4 heures/j 5j/semaine pendant 6 semaines, exposition « nez seul ») ont été réalisées afin d’explorer le potentiel cataractogène du tébuconazole par inhalation. Dans les deux espèces, le tébuconazole n’induit pas de cataracte aux doses testées. Aucun autre effet n’a été révélé chez le chat. En revanche, la concentration sans effet néfaste observé chez le chien est fixée à 163 mg/m³ sur la base de symptômes cliniques (ptyalisme et toux) observés chez les animaux exposés à la plus forte concentration.

  Effets génotoxiques [10-11, 13]

  Au regard des  tests réalisés in vitro et in vivo, le tébuconazole ne présente pas de potentiel génotoxique. 

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus avec et sans activation métabolique dans plusieurs tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium, Escherichia coli et Bacillus subtilis) et dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, locus de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase). Le tébuconazole ne montre pas non plus d’effet mutagène dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat.

  Aucun potentiel clastogène n’a été mis en évidence avec et sans activation métabolique dans un essai d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, ni dans un essai d'échange de chromatides-sœurs sur cellules ovariennes de hamster chinois.

  In vivo

  Le potentiel clastogène du tébuconazole a été testé dans un test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse chez la souris. Dans cette étude, le tébuconazole n’induit pas d’augmentation de la fréquence des micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques après une administration par voie orale aux doses de 200, 500 et 2000 mg/kg pc/j.

  Des résultats négatifs sont également obtenus dans un essai de mutation létale dominante réalisé chez la souris mâle à la dose de 2000 mg/kg pc/j par voie orale.

  Effets cancérogènes [10-11, 13]

  Le tébuconazole n’est pas cancérogène chez le rat. Chez la souris, le tébuconazole induit des tumeurs hépatocellulaires à la plus forte dose testée (supérieure à la dose maximale tolérable). 

  L’administration dans l’alimentation de tébuconazole pendant 2 ans n’entraîne pas d’effet cancérogène chez le rat (dose maximale testée 1000 ppm équivalent à 55 mg/kg pc/j).  

  Chez la souris, à la plus forte dose testée (1500 ppm équivalent à 180 mg/kg pc/j) une augmentation statistiquement significative de l’incidence des adénomes hépatocellulaires est observée chez les mâles ainsi qu’une augmentation statistiquement significative de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires dans les deux sexes.

  Ces tumeurs n’ont cependant pas été considérées comme pertinentes pour l’évaluation des risques pour la santé humaine du fait de leur unique occurrence à une dose excédant la dose maximale tolérable. 

  Effets sur la reproduction [10-11, 13]

  Le tébuconazole  n’entraîne pas de modifications des paramètres de la reproduction dans une étude sur deux générations. Une augmentation de la durée de gestation est cependant observée en présence d’une toxicité générale modérée dans une étude de neurotoxicité pour le développement via l’alimentation chez le rat.

  Dans les études de toxicité pour  le développement par voie orale, des effets tératogènes sont observés en l’absence de toxicité maternelle chez la souris et le lapin et en présence d’une faible toxicité maternelle chez le rat. Aux mêmes doses, le tébuconazole provoque des effets embryo et fœto-toxiques chez le rat et le lapin ainsi que des effets foeto-toxiques chez la souris. Dans les études de toxicité pour  le développement par voie cutanée, le tébuconazole n’est pas toxique pour le développement chez le rat mais induit des effets tératogènes chez la souris en présence de toxicité maternelle.

  Fertilité

  Dans une étude de toxicité sur 2 générations chez le rat par administration de tébuconazole via l’alimentation aux doses de 0, 100, 300 et 1000 ppm, aucun effet sur la fertilité n’est observé. La dose sans effet néfaste pour la reproduction est ainsi fixée à 1000 ppm (72,3 mg/kg pc/j). La dose sans effet néfaste observé est de 21,6 mg/kg pc/j (300 ppm) chez les parents et les descendants, fondée sur une diminution du poids corporel des parents exposés à la plus forte dose et  sur une diminution du poids moyen des petits ainsi qu’une diminution des indices de viabilité et de lactation à cette même dose.

  Dans une étude de neurotoxicité pour le développement via l’alimentation chez le rat (doses testés : 0,100, 300 et 1000 ppm du 6^ème jour de gestation au 11^ème jour de lactation), une augmentation de la durée de gestation est notée à la plus forte dose entrainant la mort de deux mères en présence d’une toxicité générale modérée (diminution du gain de poids corporel). A cette même dose, une diminution du nombre de petits par portée, une augmentation du nombre de mort-nés, une diminution de l’indice de viabilité et du poids des descendants sont observées. La dose sans effet néfaste observé dans cette étude est de 300 ppm (22 mg/kg pc/j) chez les parents et les descendants.

  Développement

  Toxicité par voie orale

  La toxicité pour le développement prénatal du tébuconazole par voie orale a été évaluée dans deux études chez le rat (doses testées : 0, 10, 30, 60, 100 et 120 mg/kg pc/j par gavage du 6^ème au 15^ème jour de gestation), dans quatre études chez le lapin (doses testées : 0, 3, 10, 30 et 100 par gavage du 6^ème au 18^ème jour de gestation) et dans trois études chez la souris dont deux jugées acceptables (doses testées : 0, 10, 20, 30 et 100 mg/kg pc/j par gavage du 6^ème au 15^ème jour de gestation).

  Chez le rat, une diminution du gain de poids corporel des mères et des effets hépatiques sont observés à partir de 30 mg/kg pc/j. A partir de 100 mg/kg pc/j, le tébuconazole provoque des effets embryo et fœto-toxiques caractérisés par une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du nombre de foetus vivants par portée, une augmentation du nombre d’avortons et une diminution du poids des fœtus associée à des retards d’ossification, ainsi que des effets tératogènes caractérisés par une augmentation de l’incidence de malformations (microphtalmies et anophtalmies). La dose sans effet néfaste observé chez cette espèce est de 10 mg/kg pc/j pour les mères et 60 mg/kg pc/j pour le développement.

  Chez le lapin, une diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire des mères sont observés à la plus forte dose testée (100 mg/kg pc/j) dans les différentes études réalisées. A partir de 30 mg/kg pc/j, le tébuconazole provoque une embryo-toxicité caractérisée par une augmentation des pertes post-implantatoires et des résorptions, une foeto-toxicité (augmentation du nombre d’avortons, diminution du poids des fœtus) ainsi qu’une incidence accrue de malformations squelettiques notamment du crâne et des vertèbres et de malformations viscérales (hydrocéphalies, meningocele, hernies diaphragmatiques).

  La dose sans effet néfaste observé chez le lapin est de 30 mg/kg pc/j pour les mères et 10 mg/kg pc/j pour le développement.

  Chez la souris, aucun effet néfaste significatif n’a été observé chez les mères dans les études réalisées. Dès 10 mg/kg pc/j, le tébuconazole provoque des effets tératogènes caractérisés par une augmentation de l’incidence de malformations (fentes palatines, exencéphalies), des effets foeto-toxiques sont également observés à partir de 30 mg/kg pc/j caractérisés par des retards d’ossification et une augmentation du nombre d’avortons.

  La dose sans effet néfaste observé chez la souris est égale à 100 mg/kg pc/j pour les mères et est inférieure à 10 mg/kg pc/j pour le développement.

  Toxicité par voie cutanée

  La toxicité pour le développement prénatal du tébuconazole par voie cutanée a été évaluée dans deux études chez le rat (doses testées : 0, 100, 300 et 1000 mg/kg pc/j par application topique 6h/j du 6ème au 15ème jour de gestation) et dans une étude chez la souris (doses testées : 0, 100, 300 et 1000 par application topique 6h/j du 6^ème au 15^ème jour de gestation).

  Chez le rat, les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont supérieures à 1000 mg/kg pc/j en l’absence d’effet observé.

  Chez la souris, le tébuconazole induit des effets hépatiques chez les mères (infiltration graisseuse peri-portale et induction enzymatique) à partir de 300 mg/kg pc/j. Chez les fœtus, une augmentation de l’incidence de malformations (fentes palatines et cotes surnuméraires) est rapportée à la plus forte dose testée. La dose sans effet néfaste observé chez la souris est de 100 mg/kg pc/j pour les mères et 300 mg/kg pc/j pour le développement. 

  Neurotoxicité [10-11, 13]

  Le tébuconazole induit des effets neurotoxiques après exposition aiguë par voie orale chez le rat adulte et après administration périnatale chez le jeune présentant aux mêmes doses une forte toxicité générale.

  Dans une étude de neurotoxicité aiguë par gavage chez le rat, (doses testées : 0, 20, 50,100, 250, 500 et 1000 mg/kg pc), des troubles comportementaux mis en évidence dans un test du labyrinthe radial à 8 bras et une augmentation de l’activité sont observés chez les femelles à partir de 100 mg/kg pc/j. Aux doses les plus élevées une diminution de l’activité  est notée dans les deux sexes ainsi qu’une forte mortalité chez les mâles à 1000 mg/kg pc/j. Les effets neurotoxiques apparaissent quelques heures après l’administration et sont réversibles dans les 7 jours post-traitement. La dose sans effet néfaste observé est de 50 mg/kg pc/j.

  Dans une étude de neurotoxicité de 90 jours chez le rat via l’alimentation, aucune des doses testées (0, 100, 400 et 1600 ppm) n’entraine d’effet neurotoxique. La dose sans effet néfaste observé est fixée à 9 mg/kg pc/j (100 ppm) sur la base d’une diminution du gain de poids corporel et de la prise alimentaire observés à la plus forte dose.

  Dans une étude explorant les potentiels neurotoxique, immunotoxique et reprotoxique du tébuconazole lors d’exposition périnatale par gavage chez le rat (doses testés : 0, 6, 20 et 60 mg/kg pc/j du 14^ème jour de gestation au 7^ème jour de lactation (mères) puis du 7^ème au 42^ème jour (descendants)), une atteinte des capacités d’apprentissage ainsi qu’une baisse de la viabilité et du gain de poids corporel sont observés chez les descendants exposés à la plus forte dose. Aucun signe immunotoxique ou reprotoxique n’a été mis en évidence dans cette étude. La dose sans effet néfaste observe pour les effets neurologiques est de 20 mg/kg pc/j.

  En revanche, dans une étude de neurotoxicité pour le développement via l’alimentation réalisée chez le rat (doses testées : 0,100, 300 et 1000 ppm du 6^ème jour de gestation au 11^ème jour de lactation), aucun effet neurotoxique n’est constaté.

  Effets pertubateurs endocriniens [12, 16-17]

  Le tébuconazole montre un potentiel d’altération des signalisations œstrogénique et androgénique. Son impact sur la stéroïdogenèse serait à l’origine des effets sur le système reproducteur observés  chez le rat à des doses provoquant une toxicité générale. 

  Le tébuconazole à l’instar d’autres fongicides triazolés a fait l’objet d’un programme de recherche danois  pour ses propriétés de perturbation endocrinienne, publié en 2007. De plus il fait parti de la première liste des substances testées pour leurs propriétés de perturbation endocrinienne par l’agence américaine pour l’environnement (US-EPA). Ainsi, une batterie de tests in vitro et in vivo sont disponibles.

  Voie de signalisation œstrogénique

  In vitro, le  tébuconazole donne des résultats négatifs dans les tests de liaison et de transactivation du récepteur œstrogénique (ER). En revanche il altère la stéroïdogenèse et inhibe l’activité de l’aromatase. In vivo, un délai de l’ouverture vaginale est observée dans un essai de puberté chez le rat  femelle en présence d’une toxicité générale faible à modérée (doses testées 0, 75 et 150 mg/kg pc/j par gavage). Cette altération de la voie de signalisation œstrogénique corrobore les effets observés dans les études règlementaires tels que l’augmentation du temps de gestation et l’augmentation des pertes post-implantatoires.

  Voie de signalisation androgénique

  Les essais in vitro réalisés montrent que le tébuconazole est un antagoniste du récepteur androgénique et inhibe la stéroïdogenèse. Ces effets anti-androgéniques ne sont pas retrouvés in vivo dans deux tests de Hershberger. Cependant, une baisse de la testostérone et du poids des organes androgène-dépendants, ainsi qu’un délai de la séparation balano-preputiale sont notés dans un essai de puberté chez le rat mâle en présence d’effets hépatiques (doses testées 0, 75 et 150 mg/kg pc/j par gavage). Dans les études règlementaires, le tébuconazole n’a pas montré d’activité anti-androgénique chez le rat mâle adulte.

  Voie de signalisation thyroïdienne

  Aucun effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-thyrodïen n’a été constaté dans les essais de puberté chez le rat mâle et le rat femelle. Les effets observés dans un test de métamorphose des amphibiens sont attribués à une forte toxicité générale notamment hépatique. Dans les études règlementaires, le tébuconazole n’a pas provoqué d’effet sur les glandes thyroïdes.

• Toxicité sur l’Homme

  Aucune donnée n’est disponible à la date de rédaction de cette fiche toxicologique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal