Carbétamide

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1-6]

  Le carbétamide est bien absorbé par voie orale, il est fai­blement distribué dans l’organisme. Son élimination est essentiellement urinaire sous forme inchangée ou après métabolisation.

  Chez l'animal

  Absorption

  Après une administration unique par voie orale aux doses de 100 mg/kg ou 1 000 mg/kg chez le rat, le carbéta­mide est rapidement et largement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Des résultats similaires sont observés après une administration répétée (14 jours) à la dose de 100 mg/kg. Après 24 heures, 81 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines.

  Distribution

  Le carbétamide est faiblement distribué dans l'organisme. Après une administration unique ou répétée (14 jours) par voie orale de carbétamide radiomarqué chez le rat à la dose de 100 mg/kg, seul des niveaux minimums de radioactivité ont été retrouvés dans les tissus, le foie étant l'organe présentant les concentrations les plus élevées (0,22 % et 0,63 % de la radioactivité totale à 96 heures et 21 jours, respectivement).

  Métabolisme

  Le carbétamide est assez largement métabolisé chez le rat. Dans l'urine, 50% du carbétamide administré par voie orale est retrouvé sous la forme du parent, 50 % sous la forme de métabolites. Les principaux métabo­lites identifiés dans l'urine sont le N-(4-hydroxyphényl)-1-(1-éthylcarbamoyl)-éthyl-carbamate (29 835 RP), et le 3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione (12913 RP ; 29922 RP), tous deux représentant 25 % de la radioactivité totale.

  À faibles doses, la voie de biotransformation majeure du carbétamide consiste en une hydroxylation du noyau benzénique associée à une dégradation de la fonction car­bamate.

  Excrétion

  Après administration par voie orale chez le rat (100 et 1 000 mg/kg), le carbétamide est rapidement excrété pendant les premières 24 heures, principalement par l'urine (81 %) et secondairement dans les fèces (12 %).

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Le carbétamide provoque des troubles de nature neurolo­gique par ingestion. Il n’est pas irritant par contact cutané ou oculaire et n’est pas un sensibilisant cutané.

  Toxicité aiguë [1-6]

  Toxicité systémique

  Après une administration orale unique, le carbétamide présente une toxicité faible à modérée, dépendante de l'espèce testée. La DL50 chez le rat (mâle et femelle) est supérieure à 2 000 mg/kg pc avec la mort de deux ani­maux le premier jour. La DL50 chez la souris après admi­nistration orale est de 2 033 mg/kg pc pour les mâles et 1 445 mg/kg pc pour les femelles. Le carbétamide provoque des signes généraux de toxicité incluant une léthargie, une diminution de l'activité motrice, une pos­ture voûtée et parfois l'inconscience, associée à des irré­gularités ou des difficultés respiratoires allant jusqu'à la cyanose. Il induit également une ataxie et une horripi­lation chez le rat et des tremblements musculaires chez la souris. Ces effets semblent être liés à une action sur le système nerveux.

  Le carbétamide présente une faible toxicité par voie cuta­née. La DL50 chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg pc. Aucun décès ni signes locaux ou systémiques ne sont observés à cette dose après une application topique sous occlusion pendant 24 heures.

  Il n'existe pas de données sur la toxicité aiguë par inhala­tion du carbétamide.

  Irritation

  Le carbétamide n'est pas irritant pour la peau chez le lapin. Concernant l'irritation oculaire, il provoque des réactions conjonctivales congestives transitoires chez le lapin.

  Sensibilisation

  Dans deux tests de sensibilisation utilisant la méthode de maximisation de Magnusson-Kligman, le carbétamide ne présente pas de propriétés sensibilisantes pour la peau chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [1-6]

  Lors des études relatives à la toxicité subchronique et chronique du carbétamide par voie orale, les principaux organes cibles mis en évidence sont le foie et la thyroïde. Des signes cliniques de neurotoxicité ont été également observés chez le chien mais pas chez le rat. Dans certaines études des anomalies hématologiques légères sont rappor­tées.

  La toxicité à court terme et moyen termes du carbétamide a été évaluée après administration par voie orale chez le rat (études de toxicité répétée de 28 jours aux doses de 0, 200, 400, 800, 1 600 et 3 200 mg/kg pc/j et de 90 jours aux doses de 0, 12,5, 128 et 1 423 mg/kg pc/j dans l'alimenta­tion) et le chien (études de toxicité répétée de 90 jours et 52 semaines aux doses de 0, 3, 30 et 300 mg/kg pc/j par gavage).

  Sur la base de ces études, des effets similaires et des organes cibles identiques sont identifiés chez le rat et le chien. Ces effets comprennent :

  • De légers signes de neurotoxicité (instabilité, somno­lence, réactions neurovégétatives non spécifiques) chez le chien ainsi que des modifications des taux de cholinestérases sériques, érythrocytaires ou tissulaires chez le rat et le chien. Des modifications des taux de cholinestérases plasmatiques sont observées, toutefois elles pré­sentent des tendances opposées selon les études/tissus/sexes analysés, et souvent sans relation dose-réponse ; la signification physiologique de ces modifications n'est pas claire.
  • Une faible hématotoxicité dont notamment une dimi­nution des paramètres érythrocytaires (hémoglobine, hématocrite, numération érythrocytaire) et une aug­mentation de la numération plaquettaire. Ces effets apparaissent à la plus forte dose testée de 1 423 mg/kg pc/j lors de l'étude chez le rat pendant 90 jours. Chez le chien, après administration pendant 90 jours ou un an, on observe également ces effets à la plus forte dose testée de 300 mg/kg pc/j.
  • Le foie a été identifié comme un organe cible à la fois chez le rat et le chien : augmentation du poids du foie à la plus forte dose testée de 300 mg/kg pc/j dans les 2 études de 90 jours et celle d'un an chez le chien. L'augmentation du poids est associée chez le rat à une hypertrophie hépa­tocellulaire aux deux plus fortes doses testées de 128 et 1 423 mg/kg pc/j dans l'étude de 90 jours et à partir de 200 mg/kg pc/j dans l'étude de 28 jours.

  Par ailleurs, la thyroïde a été identifiée comme étant un organe cible supplémentaire chez le chien. En effet, une augmentation du poids de la thyroïde associée à une hypertrophie de l'épithélium thyroïdien est observée dans les études de 13 et 52 semaines à la plus forte dose testée de 300 mg/kg pc/j. Dans l'étude de toxicité de 52 semaines, les chiens présentent également à la dose de 300 mg/kg pc/j, une réduction des gains de poids et de la prise alimentaire chez les femelles et des modifications des enzymes hépatiques chez les deux sexes (élévation du taux des phosphatases alcalines (AP), diminution du taux des alanines aminotransférases (ALAT) et aspartates aminotransférases (ASAT)). De plus, des dépôts d'hémosidérine dans les cellules de Kupffer (mâles, aux doses de 30 et 300 mg/kg pc/j) et d'un autre pigment brun dans les hépatocytes et les sinusoïdes (mâles et femelles à la dose de 300 mg/kg pc/j) sont également observés chez les animaux traités.

  Chez le rat, la dose sans effet néfaste observé après une exposition subchronique de carbétamide par voie orale est de 12,5 mg/kg pc/jour sur la base des effets hépa­tiques (augmentation du poids du foie et hypertrophie centrolobulaire des hépatocytes) observés aux doses supérieures dans l'étude de 90 jours.

  Chez le chien, la dose sans effet néfaste observé après une exposition subchronique de carbétamide par voie orale est de 3 mg/kg pc/jour du fait de la constatation de légers signes de neurotoxicité et de dépôts d'hémosidérine dans les cellules de Kupffer à 30 mg/kg pc/j dans l'étude de 52 semaines.

  La toxicité chronique du carbétamide a été évaluée chez le rat et la souris après une administration de la subs­tance par voie orale dans deux études de toxicité chro­nique/cancérogénèse de 104 semaines.

  Chez le rat, l'administration dans l'alimentation de carbé­tamide aux doses de 0, 7, 55 et 450 mg/kg pc/j pendant 104 semaines provoque des effets principalement à la plus forte dose. Les animaux exposés à 450 mg/kg pc/j présentent une réduction de leur gain de poids et leur prise alimentaire ainsi qu'une hématotoxicité avec une diminution des paramètres érythrocytaires (hémoglobine, hématocrite, numération érythrocytaire) et une augmen­tation de la numération plaquettaire. Des augmentations des concentrations plasmatiques d'urée et de phosphore ainsi qu'une augmentation de l'activité acétylcholinesté­rase érythrocytaire sont observées à 55 et 450 mg/kg pc/j. De plus, les animaux traités par 450 mg/kg pc/j de carbé­tamide présentent également une diminution des activi­tés butyrylcholine et acétylcholinestérase plasmatiques et une augmentation de l'activité acétylcholinestérase cérébrale. Les poids du foie et des reins sont augmentés et le poids des testicules est réduit chez les rats mâles à 450 mg/kg pc/j. À l'examen microscopique, des lésions hépatiques (principalement une hypertrophie et une vacuolisation graisseuse des hépatocytes péri-acineux), une hypertrophie de l'épithélium folliculaire thyroïdien et des lésions de l'estomac sont observés à 450 mg/kg pc/j. Les rats mâles exposés à 450 mg/kg pc/j présentent éga­lement des néphropathies plus sévères que les femelles. La dose sans effet néfaste observé pour les effets non-néoplasiques est de 7 mg/kg pc/j.

  Chez la souris, l'administration dans l'alimentation de carbétamide aux doses de 0, 21, 322 et 1 493 mg/kg pc/j pendant 104 semaines provoque des effets aux deux plus fortes doses. On observe chez les animaux trai­tés, une réduction importante des gains de poids, de la prise alimentaire et une augmentation du poids du foie à 1 493 mg/kg pc/j ainsi que des effets opposés sur le poids des reins selon le sexe à 55 et 450 mg/kg pc/j. À l'examen microscopique, des lésions hypertrophiques et proliféra­tives sont observées au niveau du foie et de la thyroïde à 322 et 1 493 mg/kg pc/j et des lésions au niveau de l'hypophyse chez les femelles à 1 493 mg/kg pc/j. La dose sans effet néfaste observé pour les effets non-néopla­siques est de 21 mg/kg pc/j.

  Effets génotoxiques [1-6]

  Au regard des tests réalisés in vitro et in vivo, le carbétamide ne présente pas de potentiel génotoxique.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un test de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium souches TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538) avec ou sans activation métabolique. Dans un deuxième test de mutation génique sur bactéries, des résultats négatifs sont obtenus pour les souches TA98, TA100 et TA1537 avec ou sans activation métabolique. De faibles effets sont observés pour les souches TA1535 et TA 1538 en absence d'activation métabolique dans le premier essai. Cependant, ces effets sont faibles, non dose dépendant et n'ont pas été reproduits dans deux essais supplémen­taires.

  Sur cellules de mammifère (cellules CHO), le carbétamide n'induit pas d'augmentation du nombre d'aberrations chromosomiques ou d'échanges de chromatides sœurs en présence ou en absence d'activation métabolique. Sur lymphocytes humains, le carbétamide n'induit pas d'acti­vité clastogène en présence ou en absence d'activation métabolique.

  Dans un test de mutation génique sur cellules de lym­phome de souris, le carbétamide n'induit pas de mutation dans le locus TK des cellules L5178Y TK+/- lorsqu'il est testé en présence d'activation métabolique. En revanche, en absence d'activation métabolique, une légère augmen­tation du nombre de mutations est observée. Cependant, cette augmentation est associée à une forte cytotoxicité et la pertinence biologique de cet effet est donc limitée. Dans un second test sur cellules de lymphome de souris L5178Y, le carbétamide testé jusqu'à des concentrations cytotoxiques n'induit pas de mutation dans le locus TK des cellules L5178Y TK+/- en présence ou en absence d'activation métabolique.

  In vivo

  Le potentiel clastogène du carbétamide a été évalué dans deux tests des micronoyaux sur cellule de moelle osseuse chez la souris. Dans la première étude, le carbétamide n'induit pas d'augmentation de la fréquence des micro­noyaux dans les érythrocytes polychromatiques après une administration par voie orale aux doses de 325, 650 et 975 mg/kg pc/j. Ce résultat est confirmé dans une étude plus récente, dans laquelle aucune augmentation de la fréquence des micronoyaux n'est également obser­vée après une administration par voie orale à la dose de 2 000 mg/kg pc/j.

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un essai de syn­thèse non programmée de l'ADN (UDS) sur des hépato­cytes de rats in vivo après administration par voie orale de carbétamide.

  Effets cancérogènes [1-7]

  Le carbétamide induit plusieurs types de tumeurs rares dans différents tissus chez le rat et la souris (astrocytomes, cholangiosarcomes et phéochromocytomes) à la plus forte dose (supérieure à la DMT) ainsi que des tumeurs hépa­tiques et thyroïdiennes dont le mécanisme de survenue n’est pas considéré comme transposable à l’homme.

  Chez le rat, l'administration dans l'alimentation de carbé­tamide aux doses de 0, 7, 55 et 450 mg/kg pc/j pendant 104 semaines provoque une augmentation de l'incidence des astrocytomes chez les femelles à la plus forte dose testée (450 mg/kg pc/j).

  Chez la souris, l'administration dans l'alimentation de carbétamide aux doses de 0, 21, 322 et 1 493 mg/kg pc/j pendant 104 semaines provoque une augmentation des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (mâles et femelles à 1 493 mg/kg pc/j ; femelles à 322 mg/kg pc/j), des cholangiocarcinomes (mâles, 1 493 mg/kg pc/j), des adénomes thyroïdiens et des phéochromocytomes (femelles, 1 493 mg/kg pc/j).

  Une étude mécanistique montre que l'administration répétée (14 jours) de carbétamide dans l'alimentation chez la souris, aux mêmes doses que celles testées dans l'étude de cancérogénicité, provoque une induction des activités des cytochromes P450 selon un profil proche de celui induit par le Phénobarbital (PB). Chez les ron­geurs, ce type de molécule provoque une induction exces­sive des enzymes cytochromes P450 hépatiques et une hyper stimulation secondaire de la glande thyroïde qui conduisent à l'apparition de tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes. Ce type de mode d'action décrit chez les rongeurs est généralement considéré comme étant non pertinent pour l'homme sur la base des différences de pharmacocinétique/pharmacodynamique entre les deux espèces.

  Au vu de ces résultats, un classement du carbétamide en tant que cancérogène de catégorie 2 (H 351) ou cancéro­gène catégorie 3 (R 40) a été proposé par la France en tant qu'état membre rapporteur de la substance active carbé­tamide. Ce classement a été retenu au niveau européen par l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) et fait actuellement l'objet de discussions à l'ECHA (Agence européenne des produits chimiques), instance en charge de l'harmonisation de la clas­sification des substances au niveau européen.

  Effets sur la reproduction [1-6]

  Le carbétamide n’entraine pas de modification des para­mètres de la reproduction. Dans les études de toxicité pour le développement, des effets embryolétaux, fœtotoxiques et tératogènes sont observés en présence d’une toxicité maternelle modérée chez le rat. Chez le lapin, des varia­tions squelettiques fœtales sont observées en absence de toxicité maternelle.

  Fertilité

  Dans une étude de deux générations chez le rat, le carbé­tamide a été administré dans l'alimentation aux doses de 0, 1 000, 3 000, et 7 500 ppm.

  Chez les parents, une diminution du poids corporel cor­rélée à une réduction de la prise alimentaire est observée pour les deux sexes de la génération F0 chez les animaux traités par la plus forte dose. Une augmentation du poids du foie est observée à toutes les doses chez les femelles adultes des générations F0 et F1, cette modification pon­dérale hépatique n'est associée à des lésions histopatho­logiques (hypertrophie centrolobulaire) qu'aux 2 doses supérieures chez les mâles et les femelles des générations F0 et F1 (3 000 et 7 500 ppm). Malgré les effets toxiques observés, les capacités et fonctions de reproduction ne sont pas affectées par le traitement chez les parents des deux générations, quelle que soit la dose.

  Chez la descendance, les gains de poids sont diminués jusqu'au sevrage chez les animaux exposés à la plus forte dose à la fois pour la génération F1 et F2. Une augmenta­tion du poids du foie associée à une hypertrophie centrolobulaire des hépatocytes est également observée chez les petits de la génération F2B exposés à la plus forte dose de carbétamide.

  La dose minimale ayant un effet néfaste observé pour la toxicité parentale est de 1 000 ppm et la dose sans effet néfaste observé pour la toxicité de la reproduction est de 3 000 ppm (environ 208 mg/kg pc/jour)

  Développement

  Après administration par gavage de rats femelles gestantes durant la période d'organogénèse, le carbétamide provoque à la plus forte dose testée de 1 000 mg/kg/j une toxicité maternelle (diminution des gains de poids), une fœtotoxicité (diminution du poids fœtal et immaturité fœtale générali­sée caractérisée par des retards d'ossification et des varia­tions au niveau des tissus mous) et des effets tératogènes (plusieurs anomalies fœtales incluant des malformations complexes associant élongation du tubercule génital, anus imperforé et queue vestigiale ou absente, et des malforma­tions cardiovasculaires). La dose sans effet néfaste observé pour la toxicité maternelle et fœtale et pour les effets téra­togènes est de 450 mg/kg pc/jour.

  Après administration par gavage de lapins femelles ges­tantes durant la période d'organogénèse, le carbétamide provoque à la plus forte dose testée de 320 mg/kg pc/jour, une toxicité maternelle (diminution transitoire des gains de poids), une embryoléthalité (avortements (2 femelles sur 15), pertes post-implantatoires) et une foetotoxicité (retard d'ossification) et des variations squelettiques (côtes surnuméraires et vertèbres présacrées). À la dose inférieure de 40 mg/kg pc/j, une ossification incomplète des vertèbres et des côtes surnuméraires sont retrouvés chez les fœtus alors qu'aucune toxicité maternelle n'est observée à cette dose. La dose sans effet néfaste observé pour la toxicité maternelle et de 40 mg/kg pc/jour et la dose sans effet néfaste observé pour la toxicité fœtale est de 5 mg/kg pc/jour.

  Au vu de ces résultats, un classement du carbétamide en tant que reprotoxique de catégorie 2 (H 361d) ou repro­toxique catégorie 3 (R 63) a été proposé par la France en tant qu'état membre rapporteur de la substance active carbétamide. Ce classement a été retenu au niveau Euro­péen par l'EFSA et fait actuellement l'objet de discussions européennes à l'ECHA, instance en charge de l'harmoni­sation de la classification des substances au niveau euro­péen.

• Toxicité sur l’Homme

  On ne dispose d’aucune donnée concernant la toxicité du carbétamide chez l’homme.

  Toxicité aiguë

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Toxicité chronique

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal