CMIT / MIT

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1]

  Chez l’animal, l’absorption de CMIT/MIT est possible par voies cutanée et orale. Le CMIT/MIT se distribue dans les hématies, les muscles et le foie pour le CMIT ; le sang, la thyroïde, les poumons, la rate, les reins et le cœur pour le MIT. Le CMIT/MIT est largement métabolisé chez le rat. L’élimination est rapide après administration d’une dose unique par voie orale ; elle est essentiellement urinaire mais aussi fécale.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'absorption orale après administration unique d'une fai­ble dose de CMIT/MIT (25 µg/kg) est estimée à 62 % pour le CMIT et 90 % pour le MIT.

  Des études in vitro sur épiderme humain et épiderme de rat ainsi qu'une étude in vivo chez le rat ont permis de déterminer une valeur d'absorption cutanée de 77,5 %.

  Les études de cinétique réalisées en radiomarquant l'un ou l'autre des composés du mélange CMIT/MIT montrent que le comportement de chacun d'eux est différent.

  Distribution

  Après administration de CMIT/MIT radiomarqué, la plus forte quantité de radioactivité est retrouvée dans le sang, notamment au niveau des hématies, des muscles et du foie pour le CMIT.

  Pour le MIT, la plus forte radioactivité se retrouve au niveau du sang, de la thyroïde et des poumons ainsi que dans la rate, les reins et le cœur.

  Dans ces deux études réalisées avec le CMIT ou le MIT radiomarqués, seule une faible quantité de radioactivité est retrouvée au niveau de la moelle osseuse.

  Métabolisme

  Le CMIT/MIT est largement métabolisé chez le rat.

  Après administration par gavage de CMIT radiomarqué et MIT non radiomarqué, aucun composé parent n'est retrouvé dans les urines et les fèces. Vingt-neuf composés radiomarqués sont retrouvés, notamment l'acide N-méthyl malonamique (NMMA) majoritaire dans les urines ainsi qu'un métabolite de phase II (thiométhylconjugaison) majoritaire dans les fèces. Les autres métabolites représentent moins de 5 % de la dose administrée.

  Dans une étude menée chez le rat avec canulation biliaire, le CMIT est entièrement métabolisé, aucun composé parent n'est retrouvé dans les urines (environ 27 % de la dose), les fèces et la bile. Le NMMA est majoritairement retrouvé dans les urines et une dizaine de composés sont retrouvés dans la bile, dont principalement des métaboli­tes de phase II (thiométhylconjugaison) (environ 10 %). Ce métabolite n'étant pas détecté dans les urines pour cette étude, il est probable qu'il se forme au niveau des intes­tins.

  Après administration par gavage de CMIT non radiomar­qué et MIT radiomarqué, aucun composé parent n'est retrouvé dans les urines et les fèces. Vingt-trois métabo­lites sont détectés dont le NMMA et un métabolite de phase II (thiométhylconjugaison), majoritaires dans les urines. Le N-méthyl-3-hydroxyl-propionamide est égale­ment retrouvé dans les urines mais est principalement détecté dans les fèces.

  Dans une étude menée chez le rat avec canulation biliaire, le MIT est largement métabolisé, aucun composé parent n'est retrouvé dans les urines, les fèces et la bile. Parmi une douzaine de métabolites retrouvés dans les urines, le NMMA ainsi que des métabolites conjugués (thiométhyl­conjugaison) sont majoritaires. Une vingtaine de compo­sés sont retrouvés dans la bile mais à une teneur inférieure à 5 %.

  Les métabolites du CMIT et du MIT sont principalement des métabolites de phase I issus de clivages (oxydation ou réduction) des deux composés ainsi que des métabolites de phase II issus de la conjugaison des métabolites de phase I avec du glutathion ou ses dérivés.

  Excrétion

  Après administration par voie orale d'une dose unique de 3,75 mg/kg de CMIT/MIT (CMIT radiomarqué), l'élimina­tion du CMIT est rapide (24 h) et se fait majoritairement dans les urines et les fèces, jusqu'à 43 % et 48 % de la dose administrée, respectivement. Une seconde étude réalisée chez le rat avec canulation biliaire montre que l'excrétion biliaire est faible.

  Après administration par voie orale d'une dose unique de 5 ou 50 mg/kg de CMIT/MIT (MIT radiomarqué), l'élimina­tion du MIT se fait rapidement sur une période de 2 jours, principalement dans les urines (jusqu'à 65 % de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les fèces (jusqu'à 38 % de la dose administrée). Chez le rat avec canulation biliaire, l'excrétion se fait principalement dans les urines et la bile sous forme de métabolites (49 % et 29%, respectivement), et, dans une moindre mesure, dans les fèces.

  Chez l'Homme

  On ne dispose d'aucune donnée de métabolisme chez l'homme.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1]

  Le CMIT/MIT induit, par inhalation ou par voies orale et cutanée, des effets toxiques liés à son fort pouvoir irritant sur les muqueuses ou la peau. Il est corrosif et sensibilisant par contact cutané.

  Le CMIT/MIT est toxique par voie orale, les DL50 sont de 64 et 66 mg/kg dans les deux études menées chez le rat. Les organes cibles sont l'estomac et l'intestin au niveau desquels sont observés des signes d'irritation (rougeurs et cicatrices), ce qui est cohérent avec les propriétés corro­sives de la substance.

  Le CMIT/MIT est toxique par voie cutanée, les DL50 obser­vées chez le lapin et le rat sont de 87,1 et 141 mg/kg, respectivement. Les effets observés sont uniquement des effets au niveau du site d'application (irritation, œdème, escarres). Trois animaux sur cinq sont morts durant l'é­tude menée chez le rat, ces animaux présentaient un œdème des tissus sous-cutanés mais aucun signe de toxi­cité générale n'a été observé.

  Le CMIT/MIT est très toxique par inhalation, la CL50 chez le rat est comprise entre 0,17 et 0,33 mg/L air pour une exposition de 4 heures. Des signes d'irritation des voies respiratoires sont observés immédiatement après l'expo­sition. Dans une autre étude chez le rat, des effets cli­niques sur le tractus respiratoire, associés à une conges­tion des poumons, ont été observés.

   

  • Irritation

  Chez le lapin, le CMIT/MIT est corrosif pour la peau et pour les yeux.

   

  • Sensibilisation

  Le CMIT/MIT est un fort sensibilisant cutané chez l'ani­mal.

  Dans une étude de maximisation chez le cobaye, des réac­tions positives sont observées chez les 10 animaux testés avec les 2 plus fortes concentrations, 1,07 et 1,42 % de CMIT/MIT. Des réactions d'hypersensibilité sont égale­ment observées chez les animaux testés avec les concen­trations inférieures, 0,355 et 0,71 % de CMIT/MIT, avec respectivement 3 et 5 animaux positifs.

  Dans une autre étude de maximisation, 6 animaux sur les 8 testés montrent une réaction positive aux concentra­tions de 0,36 et 0,72 % de CMIT/MIT.

  En revanche, aucune réaction d'hypersensibilité n'a été observée dans une autre étude de maximisation menée chez le cobaye, exposé à des concentrations de 30 et 50 ppm (soit 0,003 et 0,005 %).

  Deux essais des ganglions lymphatiques locaux (LLNA) ont été réalisés chez la souris à des concentrations de 0 ; 50 ; 70 ; 90 ; 360 et 1 000 ppm de CMIT/MIT (soit 0,005 ; 0,007 ; 0,009 ; 0,036 et 0,1 %). Dans une des études, les animaux montrent des réactions d'hypersensibilisation pour des concentrations supérieures ou égales à 70 ppm, soit 0,007 % de CMIT/MIT. Dans l'autre étude, des résul­tats positifs sont observés à toutes les concentrations tes­tées.

  Un essai des ganglions lymphatiques locaux chez la souris a également été réalisé avec le métabolite principal du CMIT/MIT, l'acide N-méthyl malonamique (NMMA). Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été observée.

  Toxicité subchronique, chronique [1]

  Lors des études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du CMIT/MIT par voies orale, cuta­née et par inhalation, les principaux effets observés sont des effets locaux tels que l’irritation gastrique lors de l’ad­ministration par voie orale ou l’irritation au niveau du site de contact lors de l’administration par voies cutanée ou respiratoire.

  Des études de toxicité à court et moyen terme (28 et 90 jours) par gavage ou via l'alimentation, réalisées chez le rat et le chien, ont mis en évidence principalement une irritation de la muqueuse gastrique et du tractus digestif (doses testées de 0,4 ; 1,3 ; 3,9 et 13,2 mg/kg pc/j chez le lapin, de 0 ; 4,06 ; 10,8 et 24,7 mg/kg pc/j chez le rat et de 0 ; 4 ; 15 et 22 mg/kg pc/j chez le chien). D'autres signes ont été observés dans les études par administration via l'alimentation, tels qu'une diminution du gain de poids corporel et une diminution de la consommation hydrique, mais ces effets sont à attribuer à une diminution de la prise de nourriture liée à la faible palatabilité de la sub­stance. Aucun effet systémique n'est rapporté lors de l'ad­ministration répétée du CMIT/MIT.

  Des études de toxicité à court et moyen terme (90 jours) par voie cutanée, réalisées chez le lapin et le rat, ont mis en évidence des irritations de la peau avec érythèmes et œdèmes ainsi que la formation d'escarres au niveau du site de contact à la plus forte dose testée chez le rat (doses testées de 0,1 ; 0,52 et 2,61 mg/kg/j) et à toutes les doses testées chez le lapin (doses testées de 0,1 ; 0,2 et 0,4 mg/kg/j). Aucun signe de toxicité systémique n'a été noté.

  Une étude de toxicité répétée par voie respiratoire à moyen terme (90 jours) réalisée chez le rat montre des signes cliniques cohérents avec une exposition à une sub­stance corrosive à la plus forte dose testée (2,64 mg/m³, 6 heures par jour, 5 jours par semaine) : chromo-rhinnorée, bradypnée et dyspnée. Une diminution du gain de poids corporel, ainsi qu'une diminution du taux de protéi­nes sériques chez les femelles, et une diminution de la masse de la rate chez le mâle, sont observées. Des varia­tions histopathologiques mineures, réversibles et indica­trices d'une exposition à une substance irritante sont observées au niveau des fosses nasales. Les organes et tis­sus non exposés directement ne présentent aucun effet adverse.

  Effets génotoxiques [1]

  Des résultats positifs sont observés in vitro, mais le CMIT/MIT n’apparaît pas comme génotoxique in vivo.

  In vitro

  Trois tests de mutations géniques sur bactéries (Salmo­nella typhimurium), ainsi que trois tests sur cellules de mammifères (un test d'aberrations chromosomiques et deux tests sur lymphomes de souris) montrent des résul­tats positifs, avec ou sans activation métabolique. En revanche, un test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat est négatif avec ou sans acti­vation métabolique.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris après adminis­tration orale ainsi que dans un test d'aberrations chromo­somiques sur moelle osseuse de souris.

  Des résultats négatifs ont également été obtenus dans deux tests de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocyte de rat.

  Au regard de ces résultats, le CMIT/MIT peut induire des dommages chromosomiques. Selon les auteurs, ces effets pourraient être imputés au stress oxydant induit par la dégradation du CMIT/MIT. Cette toxicité radicalaire n'est pas observée in vivo du fait de la présence de mécanismes de détoxification.

  Effets cancérogènes [1]

  Le CMIT/MIT n’apparaît pas comme étant cancérogène chez le rat et la souris.

  Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence dans une étude menée chez le rat après administration de CMIT/MIT via l'alimentation pendant 2 ans (dose maxi­male testée 25,7 mg/kg/j). De même, aucun effet néopla­sique n'a été observé chez la souris exposée pendant 18 mois au CMIT/MIT par voie cutanée.

  Effets sur la reproduction [1]

  Le CMIT/MIT n’est pas tératogène chez le rat et le lapin et n’entraîne aucune modification des paramètres de la reproduction chez le rat.

  Fertilité

  Trois études de fertilité ont été réalisées.

  Dans les études menées chez le rat exposé via l'eau de boisson (1 et 2 générations), aucun effet sur les para­mètres de la reproduction n'a été observé aux plus fortes doses testées (20 et 30 mg/kg/j). À ces doses, les mères présentent une diminution de poids corporel, une dimi­nution de la consommation hydrique et des signes d'irri­tations gastriques.

  Dans l'étude « 2 générations » menée chez le rat exposé par gavage, aucun effet sur la fertilité n'a été observé à la plus forte dose testée (10 mg/kg/j). À cette dose, de la mortalité est observée chez les mères, ainsi qu'une dimi­nution de la consommation alimentaire, une diminution de gain de poids corporel et des signes cliniques tels qu'une respiration laborieuse et sifflante.

  Développement

  Dans trois études de toxicité du développement réalisées chez le rat et le lapin, par gavage, le CMIT/MIT ne pro­voque pas d'effet tératogène.

  Dans une première étude menée chez le rat, exposé du jour 6 au jour 15 après l'accouplement, aucune toxicité fœtale n'est observée, et la dose sans effet toxique pour le développement est fixée à 15 mg/kg/j (plus forte dose testée).

  Dans la seconde étude menée chez le rat, exposé du jour 6 au jour 15 après l'accouplement, aucune toxicité fœtale n'est observée à la plus forte dose testée (NOAEL fixée à 19,6 mg/kg/j). À toutes les doses testées, les mères pré­sentent une diminution de poids corporel, une diminution de la consommation alimentaire. Une respiration hale­tante et sifflante est également observée chez ces femel­les aux deux plus fortes doses testées.

  Dans l'étude menée chez le lapin, exposé du jour 7 au jour 19 après l'accouplement, une importante mortalité est observée chez les femelles gestantes du groupe traité à la plus forte dose (20 mg/kg/j). À l'autopsie, les femelles pré­sentent un épaississement de l'épithélium, des rougeurs ainsi que des nécroses de l'estomac. Aucun effet sur les fœtus n'est détecté. Une diminution de la consommation alimentaire et du gain de poids corporel due à l'irritation gastrique est observée chez les femelles traitées à la dose inférieure (8 mg/kg/j).

  Neurotoxicité [8-10]

  La toxicité du MIT pour le système nerveux central a été démontrée in vitro dans plusieurs études, pour des exposi­tions à court et long terme. Une étude menée in vivo mon­tre également que le MIT entraîne des effets sur le développement du système nerveux central chez le batra­cien lors d’une exposition chronique à de faibles doses de substance.

  Dans une étude in vitro réalisée afin d'évaluer les effets neurotoxicologiques du MIT sur des neurones corticaux de rat, il a été démontré qu'une exposition brève de ces cellules (10 minutes) à une concentration de 15 ppm de MIT entraîne une dégénérescence importante dans les 24 heures suivant l'exposition. En revanche, aucune atteinte des cellules gliales présentes dans la culture n'a été observée. Le MIT pourrait donc induire une toxicité sélective sur les cellules du SNC.

  Une autre étude menée in vitro montre qu'une exposition chronique, de cellules neuronales de rat en développe­ment, à de très faibles concentrations de MIT (de 0,1 à 3 µM) entraîne une inhibition marquée des excroissances de neurites. Cet effet pourrait être dû à un dysfonctionne­ment de l'association entre la famille des tyrosines Kina­ses SRc et les « adhesion kinase » (FAK), FAK connues pour être impliquées dans la formation des excroissances de neurites et le développement des axones au niveau des systèmes nerveux en développement.

• Toxicité sur l’Homme

  Il n’existe aucune donnée de la littérature relative à l’exposition au mélange CMIT-MIT (3:1) pur. Les seules données publiées concernent les effets rapportés chez l’Homme lors de l’exposition à un mélange de substances présent dans des préparations commerciales à l’état dilué, à titre de conservateur ; ces substances sont souvent dési­gnées par le terme générique d’isothiazolinones, sans autre précision.

  Dans les conditions d'utilisation, le CMIT/MIT peut provo­quer des réactions d'allergie cutanée ou respiratoire. Les solutions concentrées sont fortement irritantes pour la peau et les muqueuses.

  Toxicité aiguë [11-16]

  Le contact cutané ou oculaire avec des solutions concen­trées (de 1,5 à 14 %) entraîne des réactions locales d'irri­tation sévère, voire des brûlures, d'apparition parfois retardée de plusieurs heures. Ainsi, on considère que les solutions sont très irritantes à partir d'une concentration de 0,6 % et irritantes à 0,3 % ; des solutions à 0,06 % ne sont pas considérées comme irritantes.

  L'inhalation de brouillard provoque des signes d'irritation des voies respiratoires.

  Les isothiazolinones ont des propriétés sensibilisantes par contact cutané bien documentées, à l'origine de nomb­reux cas de dermatites allergiques rapportés dans la litté­rature tant en population générale que lors d'exposition professionnelle. Le nombre de cas de sensibilisation est en constante augmentation du fait du remplacement des conservateurs de type parabène par les isothiazolinones, principalement dans les produits cosmétiques et d'hy­giène corporelle. Dans une série allemande publiée en 2011 incluant 80 000 sujets testés avec la batterie de conservateurs, plus de la moitié étaient sensibilisés au MIT, et parmi ceux-ci 67 % réagissaient également au mélange CMIT/MIT.

  Les produits cosmétiques et dans une moindre mesure les produits ménagers contenant ces conservateurs, à des concentrations de l'ordre de 5 à 7 ppm sont les principaux pourvoyeurs de cas ; ces réactions sont plus susceptibles de se produire avec des produits sans rinçage, chez des sujets ayant des lésions cutanées préexistantes.

  Des cas de sensibilisation ont été décrits en milieu profes­sionnel dans le secteur de la métallurgie (fluides de coupe), du textile (nylon), de la climatisation, de la fabri­cation du papier et chez les peintres en bâtiment (colle de papier peint, peinture à l'eau).

  Un cas de photoaggravation d'un eczéma de contact a été rapporté.

  Dans de très rares cas, la dermatite de contact allergique peut s'accompagner de signes généraux : hyperthermie modérée, asthénie, rhino-conjonctivite.

  Des asthmes professionnels ont été rapportés. Des cas de réactions allergiques ont été décrits après exposition par voie respiratoire, liée au dégagement de vapeurs après des travaux de peinture ; la présence de CMIT/MIT dans des échantillons d'air à des concentrations susceptibles de provoquer une réaction allergique chez un sujet sensi­bilisé a été confirmée par des dosages.

  Le pouvoir sensibilisant du CMIT semble plus important que celui du MIT ; en effet, des cas de sensibilisation sont apparus après un seul contact accidentel avec brûlure et déclenchement de la sensibilisation. Cependant les fabri­cants ont remplacé le mélange CMIT/MIT par le MIT seul en augmentant sa concentration, avec pour conséquence, une recrudescence de cas de sensibilisation au MIT.

  Devant un eczéma avec suspicion d'une réaction aller­gique à ce type de substances, un bilan allergologique doit être effectué. Actuellement le mélange CMIT/MIT à 0,01 dans l'eau fait partie de la batterie standard européenne recommandée systématiquement dans l'exploration allergologique d'un eczéma ; certains auteurs suggèrent d'inclure également le MIT seul.

  Toxicité chronique

  Pas de donnée chez l'Homme à la date de publication de la fiche.

  Effets génotoxiques

  Pas de donnée chez l'Homme à la date de publication de la fiche.

  Effets cancérogènes

  Pas de donnée chez l'Homme à la date de publication de la fiche.

  Effets sur la reproduction

  Pas de donnée chez l'Homme à la date de publication de la fiche.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal