Fumarate de diméthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 8 à 10]

  Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est rapidement et complètement transformé, au niveau du site d’absorption, du sang et des tissus. Une partie est hydrolysée alors que l’autre partie se fixe aux groupements nucléophiles, avant d’être excrétée sous la forme de métabolites dans les urines.

  Chez l'Homme

  Le fumarate de diméthyle, utilisé comme médicament notamment contre le psoriasis, est libéré dans l'intestin grêle où il est hydrolysé en monométhylfumarate (MMFu), au niveau de la muqueuse intestinale : le monométhylfumarate est considéré comme le métabolite réactif. Le fumarate de diméthyle non métabolisé au niveau de la barrière intesti­nale est transporté par la veine porte jusqu'au foie, où il est rapidement et complètement dégradé. C'est pourquoi, après une administration par voie orale, seul le monométhylfumarate est détecté dans le plasma. La demi-vie sérique du MMFu est de 120 minutes [2].

  Contrairement au MMFu, le DMFu traverse facilement les membranes biologiques. Le fumarate de diméthyle, qui réussit à pénétrer dans les cellules, réagit avec les molé­cules nucléophiles porteuses de groupement sulfhydrile (peptides, protéines...) et en particulier avec le glutathion. Les dérivés ainsi formés avec le glutathion réagissent pour donner les acides mercapturiques correspondants, excré­tés dans les urines (voir Fig. 1) [10].

  Les études les plus récentes suggèrent qu'une part importante du fumarate de diméthyle ne serait pas hydrolysée, suite à son absorption par voie orale, mais entrerait dans la circulation géné­rale et réagirait avec le glutathion (GSH) [10].

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 11 à 13]

  La toxicité aiguë du fumarate de diméthyle est faible.

  Par voie orale, la DL50 chez le rat est de 2 240 mg/kg : nécroses au niveau de l'estomac, effets rénaux et polyurie sont rapportés.

  Chez le lapin, la DL50 cutanée est estimée à 1 250 mg/kg. Aucune donnée par inhalation n'est disponible.

  Irritation, sensibilisation

  Le fumarate de diméthyle provoque des irritations, modé­rées au niveau de la peau, sévères au niveau des yeux, et possède un pouvoir sensibilisant cutané.

  L'application sur la peau de lapin de 20 mg de fumarate de diméthyle, pendant 24 heures, est à l'origine d'une irrita­tion modérée [12]. Sur la peau de cobaye, 10 % de fuma­rate de diméthyle en solution avec de l'adipate de butyle conduit à une irritation sévère. En solution dans de l'étha­nol, seule la plus forte concentration testée (0,3 % de fumarate de diméthyle) entraîne un érythème [13].

  Au niveau oculaire, le fumarate de diméthyle est très irri­tant (Test de Draize, chez le lapin)[12].

  Un test de Magnusson et Kligman a mis en évidence le pouvoir sensibilisant modéré du fumarate de diméthyle : 3 des 9 cobayes, exposés à 0,3 % de fumarate de dimé­thyle en solution dans l'éthanol, ont développé une réac­tion d'hypersensibilité dès 24 heures [13].

  Les données les plus récentes disponibles confirment le potentiel irritant et/ou sensibilisant du fumarate de diméthyle, qui peut ainsi être responsable de dermites de contact irritatives et allergiques [1].

  Toxicité subchronique, chronique

  À ce jour, aucune donnée n'est disponible chez l'animal.

  Effets génotoxiques [2, 3]

  Un seul test, sur bactéries, a été réalisé et présente des résultats négatifs.

  Effets cancérogènes

  À ce jour, aucune donnée n'est disponible chez l'animal.

  Effets sur la reproduction

  À ce jour, aucune donnée n'est disponible chez l'animal.

• Toxicité sur l’Homme [2, 3]

  Des études ont été réalisées dans le cadre de la demande de dossier d’AMM (autorisation de mise sur le marché d’un médicament) mais ne sont pas toutes rendues publiques. Il existe peu de données publiées sur les effets toxiques du fumarate de diméthyle dans le contexte professionnel. La plupart des informations disponibles concernent des consommateurs exposés par voie cutanée à des articles contenant du fumarate de diméthyle. Les principaux effets observés sont des dermatites de contact de nature irritative et/ou allergique. Il existe par ailleurs des données de phar­macovigilance dans le cadre du traitement du psoriasis, mais peu représentatives des expositions professionnelles.

  Données publiées dans le contexte thérapeutique

  Chez les patients atteints de psoriasis, le fumarate de diméthyle peut être administré à forte dose par voie orale en association avec des sels de fumarate de monoéthyle ainsi que par voie topique.

  L'apparition d'effets indésirables conduit à l'arrêt du trai­tement dans 10 à 25 % des cas après administration par voie orale. Le principal effet rapporté lors de ce traitement est une lymphopénie, réversible à l'arrêt du traitement. Des troubles digestifs (épigastralgies, nausées, vomisse­ments, diarrhées), une hyperéosinophilie, un flush du visage accompagné d'une sensation de chaleur et des céphalées sont fréquemment observés, plus rarement une élévation des transaminases et, à forte dose, une atteinte tubulaire rénale.

  Lors du traitement du psoriasis par voie topique, des signes locaux d'irritation ont été rapportés.

  Des éruptions maculo-papulaires prurigineuses ont été observées chez 10 volontaires sains sur 12 après applica­tion sur la peau de solutions à 0,3, 1 ou 3 % de fumarate de diméthyle pendant une nuit.

  Dans un autre test sur 3 volontaires sains, l'application cutanée de fumarate de diméthyle à la dose de 0,021 % dans l'éthanol a induit un érythème prurigineux chez tous les sujets après 10 minutes d'exposition. Pour l'un d'entre eux, l'évolution a été marquée par l'apparition au 10^e jour d'une phlyctène à l'endroit de l'application. Un nouveau test à la même concentration sur ce patient a entraîné une réaction locale avec apparition de vésicules après 48 heures.

  Toxicité aiguë

  Dans l'industrie pharmaceutique, des éruptions maculo-­papulaires prurigineuses de la face et des bras ont été observées chez des techniciens chargés du conditionne­ment du fumarate de diméthyle.

  Un cas d'eczéma secondaire au port d'un pantalon de tra­vail traité par du fumarate de diméthyle a été rapporté chez un travailleur de l'industrie métallurgique. Le lien causal entre l'exposition au fumarate de diméthyle et les lésions cutanées était clairement établi du fait de la pré­sence de fumarate de diméthyle dans le vêtement de tra­vail, d'un patch test positif à la concentration 0,01 % (il est difficile de distinguer les effets irritants et sensibilisants au-delà de cette concentration) et d'une chronologie d'apparition des lésions concordante avec les caractéris­tiques de l'exposition.

  De nombreux cas de dermatites de contact irritatives et allergiques ont été rapportés consécutivement à l'utilisa­tion d'articles chaussants et de canapés traités par du fumarate de diméthyle à visée fongicide. L'association aux manifestations cutanées de symptômes respiratoires, de troubles digestifs ou généraux ont parfois été signalés, sans toutefois que le lien entre ces signes extra-cutanés et l'exposition au fumarate de diméthyle puisse être formel­lement établi.

  Toxicité chronique

  Il n'existe pas de donnée publiée concernant la toxicité chronique du fumarate de diméthyle chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Il n'y a aucune donnée publiée sur le potentiel cancéro­gène du fumarate de diméthyle. Cette substance n'a pas été évaluée par le Centre international de recherche sur le cancer.

  Effets sur la reproduction

  Il n'y a pas de donnée publiée concernant les effets sur la reproduction du fumarate de diméthyle dans l'espèce humaine.