Toxicité aiguë [1, 3]
Le formamide est faiblement toxique par inhalation, ingestion ou contact cutané. Une légère irritation, transitoire, des muqueuses est mise en évidence.
| Voie | Espèce | DL/CL50 |
| Orale | Rat | 5 325 mg/kg pc |
| | | 6 000 à 6 100 mg/kg pc |
| | Souris | 3 150 mg/kg pc |
| | Cochon d'Inde | 1 250 mg/kg pc |
| Cutanée | Rat | - 3 000 mg/kg pc
- 4 000 mg/kg pc
- 13 500 mg/kg pc
|
| | Lapin | 6 000 à 17 000 mg/kg pc |
| Inhalation | Rat | > 21 mg/L, exposition 4 h |
Tableau 1. Toxicité aiguë du formamide
Par voie orale, les DL50 déterminées se situent entre 1 250 et 6 100 mg/kg poids corporel (pc) chez les rongeurs exposés (voir tableau 1).
Par inhalation, des rats exposés de 2 à 19 mg/L présentent léthargie, écoulements oculaire et/ou nasal, irritation des muqueuses, dyspnée, diarrhée et perte de poids. L'intensité de ces symptômes augmente avec la dose d'exposition et conduit à la mort des rats exposés à 21 mg/L pendant 4 heures (1 rat sur 6 est décédé 11 jours après l'exposition) [15]. Les résultats de cette étude sont toutefois à prendre avec précaution étant donné la faible volatilité du formamide, qui rend difficile la génération d'une concentration aussi élevée.
Par voie cutanée, une diminution du gain de poids est observée chez des rats exposés à 600 mg/kg pc/j (application non occlusive) pendant 1 ou 2 jours. La DL50 a été estimée > 3 000 mg/kg pc, à partir de 2 études indépendantes : une mortalité de 1/20 et 3/20 a été rapportée chez les rats exposés à la plus forte dose (soit 3 000 mg/kg pc). Une perte de la coordination et une réduction de la tonicité musculaire sont aussi rapportées.
Irritation, sensibilisation [16]
Une irritation cutanée modérée et transitoire est observée suite à l'application de formamide sur la peau du cobaye [12]. De même, une légère irritation oculaire, transitoire, est observée chez le lapin.
Aucune étude relative à la sensibilisation cutanée n'est disponible dans la littérature.
Toxicité subchronique, chronique [1, 2, 17]
Les principales cibles du formamide sont le système hématopoïétique (atteinte de la rate et modifications des paramètres hématologiques), le système reproducteur, le foie (dégénérescence cellulaire, inflammation) et le rein.
L'administration de formamide à des rats (des deux sexes ; 0, 10, 20, 40, 80 et 160 mg/kg pc), par gavage, 5 jours par semaine, pendant 14 semaines, conduit à une augmentation importante de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine et du nombre de globules rouges, dès 40 mg/kg pc. Une dégénérescence de l'épithélium germinal des testicules et de l'épididyme est aussi observée chez les mâles exposés à la plus forte dose [17]. Chez des souris exposées de manière similaire, une importante diminution du poids a été notée, ainsi que l'hyperplasie et l'inflammation du canal pancréatique principal et des lésions au niveau des vésicules séminales (dès 80 mg/kg pc). Les études subaiguës disponibles (rats exposés par gavage, entre 2 et 4 semaines) rapportent une diminution du poids moyen en lien avec une perte d'appétit, une modification des paramètres hématologiques (non précisés), une atrophie des organes (thymus, foie, reins et testicules) et des atteintes structurelles des tissus (tractus gastro-intestinal, testicule, glande surrénale et rein), à partir de 113-160 mg/kg pc.
Par inhalation, une augmentation du poids des reins, associée à des lésions microscopiques rénales (nécrose suivie d'une régénération des cellules épithéliales des tubules), a été rapportée chez des rats exposés à 2 800 mg/m3 pendant 2 semaines. À la dose inférieure (930 mg/m3), des effets hématologiques (diminution de la numération plaquettaire) ont été notés [18].
Par voie cutanée, des effets hématologiques (augmentation du nombre de globules rouges et de l'hémoglobine) sont rapportés, dès 300 mg/kg pc, chez des rats exposés pendant 90 jours. Aux doses les plus élevées (1 000 et 3 000 mg/kg pc), des signes cliniques (érythème) et anatomo-pathologiques (augmentation du poids du foie, du rein et de la glande surrénale, incidence accrue d'atrophie bilatérale des tubes séminifères) ont été observés [19].
Effets génotoxiques [1, 17]
Le formamide n’est pas génotoxique.
In vitro, les tests d’Ames, réalisés sur plusieurs souches de S. typhimurium ou d’E. coli, présentent des résultats négatifs, avec ou sans activation métabolique S9. Des résultats contradictoires ont été rapportés pour les tests de transformation cellulaire : résultat négatif au niveau de cellules embryonnaires de rats, exposées à des faibles concentrations (0,01-100 µg/L), et augmentation du nombre de colonies transformées dans des cellules embryonnaires de hamster syrien, exposées à des concentrations supérieures (300 à 500 µg/L).
In vivo, aucune mutation létale chez Drosophila melanogaster (test de mutation létale récessive liée au sexe dans des cellules germinales) ou micronoyau chez la souris (test du micronoyau sur des érythrocytes micronucléés) n’est induite. Une étude met en évidence une augmentation du nombre de micronoyaux au niveau d’érythrocytes polychromatiques provenant de la moelle osseuse de souris exposées à des concentrations très élevées de formamide (> 900 mg/kg pc/j, en i.p.). Cette induction de micronoyaux est liée aux dommages cellulaires importants engendrés par les fortes doses administrées [2].
Effets cancérogènes [17]
Des effets cancérogènes n’ont été observés que chez la souris. Alors qu’aucun potentiel n’est mis en évidence chez le rat, une augmentation des hémangiosarcomes hépatiques est observée chez la souris mâle, avec une nette relation dose-réponse. Chez la souris femelle, les résultats sont plus équivoques, avec une augmentation de l’incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires.
Des souris et des rats (50/sexe/dose testée) ont été exposés par gavage à 0, 20, 40 ou 80 mg de formamide/kg pc, 5 jours par semaine, pendant 2 ans.
Chez le rat, aucun effet cancérogène n’a été mis en évidence, aussi bien chez les mâles que chez les femelles. Une légère diminution du poids moyen a été notée chez les mâles à la plus forte dose et chez les femelles exposées à 40 et 80 mg formamide/kg pc. Une augmentation significative de l’incidence des hyperplasies de la moelle osseuse a été observée chez les mâles, à la plus forte dose : cette observation est cohérente avec les atteintes hématologiques rapportées à cette même dose dans l’étude subchronique et suggère une stimulation de l’hématopoïèse par le formamide [1].
Chez les souris exposées, le poids moyen a été diminué, comme pour les rats. Par contre, une augmentation dose-dépendante de l’incidence des hémangiosarcomes hépatiques est observée chez les mâles, à 40 et 80 mg/kg pc. Chez les femelles, les effets cancérogènes sont équivoques avec une augmentation de l’incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires à la dose de 80 mg/kg pc. L’incidence des carcinomes seuls n’est pas augmentée de façon statistiquement significative. Des effets non néoplasiques sont aussi mis en évidence, chez les mâles exposés à cette même dose : minéralisation des artères spermatiques et de l’enveloppe testiculaire, prolifération de cellules hématopoïétiques au niveau de la rate.
Effets sur la reproduction [1, 2, 20 à 25]
Des effets sur la fertilité sont possibles mais demandent à être confirmés. Le formamide est embryotoxique et tératogène, quelles que soient la voie d’exposition ou l’espèce, ce qui explique sa classification en tant que reprotoxique dans l’Union européenne.
Fertilité
Les différents résultats obtenus suggèrent un effet du formamide sur la fertilité.
Des souris exposées à 750 ppm (144 à 226 mg/kg/j), via l'eau de boisson, présentent une diminution de la fertilité (diminution du nombre moyen de portées et du nombre de nouveau-nés vivants par portée) et une augmentation de la durée des cycles œstraux. Les mêmes effets sont rapportés chez les souris de la génération F1, accompagnés d'une atteinte des organes reproducteurs mâle et femelle : augmentation du poids moyen des épididymes et des testicules, diminution du poids moyen des ovaires. Une diminution du poids relatif et absolu des ovaires est également observée, chez les femelles F1 à 350 ppm (48 à 110 mg/kg/j).
Par gavage, des modifications histologiques sont observées au niveau de l'appareil reproducteur mâle de rats et de souris, exposés à 80 mg/kg pc et 160 mg/kg pc de formamide : dégénérescence de l'épithélium testiculaire et augmentation du poids de l’épididyme chez les rats à 160 mg/kg/j pendant 3 mois, chez les souris à 160 mg/kg/j pendant 3 mois, présence de corps résiduels dans les testicules et, à 80 mg/kg/j pendant 2 ans, minéralisation de l'artère spermatique et de la tunique.
Développement
Le formamide est embryotoxique et tératogène d’après les études réalisées chez le lapin, le rat et la souris. Chez les mères, une diminution de la consommation alimentaire, une baisse du gain de poids et une réduction du poids de l’utérus gravide ont été observées. Chez les fœtus, la toxicité du formamide induit une diminution du poids fœtal et une augmentation de la mortalité fœtale. Les effets tératogènes se traduisent par des malformations squelettiques, des fentes palatines, des anencéphalies ou des côtes fusionnées (voir tableau 2).
| Voie | Espèce | Doses | Effets |
| Gavage [20] | Lapin Chbb : HM | 0, 23, 79 et 226 mg/kg pc/j 6e au 18e jour de gestation | Dès 79 mg/kg pc/j : diminution gain de poids des mères, diminution du poids fœtal, augmentation du nombre de malformations fœtales (malformations du squelette, fentes palatines, anencéphalie et côtes fusionnées). |
| Gavage [21] | Rat Sprague-Dawley | 0, 50, 100 et 200 mg/kg pc/j 6e au 19e jour de gestation | Dès 100 mg/kg pc/j : diminution du poids des utérus gravides, diminution du poids fœtal. Léger retard à l'ossification, légère augmentation de l'incidence de ventricules latéraux élargis et retard du développement. |
| Gavage [22] | Lapin New Zealand | 0, 35, 70 et 140 mg/kg pc/j 6e au 29e jour de gestation | 140 mg/kg pc/j : diminution gain de poids des mères, diminution du poids des utérus gravides, réduction de la taille des portées et du poids fœtal, diminution du nombre de fœtus vivants par portée. |
| Cutanée [23] | Souris (espèce non précisée) | 0 et 300 mg/kg pc/j le 10e et le 11e jour de gestation | 300 mg/kg pc/j : augmentation de la mortalité fœtale précoce. |
| Cutanée [24] | Rat | 0 et 600 mg/kg pc/j le 11e et le 12e jour de gestation | 600 mg/kg pc/j : augmentation de la mortalité fœtale précoce et des effets tératogènes (malformations de la face ou hémorragie sous-cutanée). |
Tableau 2. Effets du formamide sur le développement
