Folpet ou folpel(1)

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 6-8, 12, 13]

  Absorbé par voies digestive et cutanée, le folpet est largement distribué dans l'organisme et métabolisé dans le tractus gastro-intestinal. Il est éliminé rapidement dans les urines et les fèces.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, l'absorption orale après administration unique par gavage dans le cas d'une faible dose de folpet (10 mg/kg) est rapide et importante (> 80 %). Ce degré d'absorption est peu modifié en cas d'administration répétée (10 mg/kg pendant 14 jours).

  Lors d'administration unique d'une forte dose (500 mg/kg), on observe une saturation de l'absorption orale (60 %).

  L'absorption du folpet à travers la peau intacte, basée sur des études in vivo et in vitro, est estimée à 10 %.

  Distribution

  Chez le rat, deux heures après une administration orale de ¹⁴C] folpet, (marquage sur la partie phtalimide), la distri­bution est large dans l'organisme, mais du fait de leur éli­mination rapide, la persistance de résidus dans les organes est négligeable.

  Une administration répétée n'entraîne pas d'accumulation.

  Métabolisme

  Chez le rat, le métabolisme du folpet est très important. Deux heures après une administration orale, la molécule parent (folpet) n'est retrouvée dans aucun tissu.

  Le folpet est métabolisé dans le tractus gastro-intestinal. Le clivage de la liaison azote-soufre, en présence de grou­pements thiols (des protéines ou du glutathion) ou par hydrolyse, conduit d'une part au métabolite phtalimide et d'autre part au groupement trichlorothiométhyl, qui va lui-même être métabolisé en thiophosgène.

  Le phtalimide est ensuite métabolisé en acide phtalamique, qui lui-même peut être converti en acide phta­lique.

  Le thiophosgène est soit conjugué au glutathion et éli­miné sous forme de thiazolidine, soit transformé en CO₂, HCl et H₂S.

  Le thiophosgène est très réactif, il provoque une irritation des muqueuses et de la peau et est sensibilisant. Il est supposé être majoritairement responsable de la toxicité du folpet chez les mammifères.

  Dans une étude in vitro sur sang humain total hépariné, la demi-vie du folpet est de 4,9 secondes. Le folpet est donc très rapidement dégradé dans le sang.

  Excrétion

  L'élimination est rapide.

  La plus grande partie est éliminée en 24 heures dans les urines et les fèces sous forme de dérivés du phtalimide, de thiazolidine, d'acide disulphonique et pour une moindre part en CO₂ et H₂S.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 6-8, 12, 13]

  Le folpet est nocif par inhalation, sévèrement irritant pour les yeux et sensibilisant cutané.

  Les DL50 par voies orale et cutanée du folpet chez le rat sont supérieures à 2 000 mg/kg (doses limites testées). Dans les deux cas, à cette dose, aucune mortalité ni effet délétère n'ont été observés.

  La DL50 par voie cutanée chez le lapin est supérieure à 5 000 mg/kg. À cette dose, ni mortalité ni effet délétère systémique n'ont été observés. L'examen histologique a révélé des lésions cutanées uniquement chez les femelles. Le folpet est nocif par inhalation ; la CL50 pour une expo­sition oro-nasale de 4 heures est de 1,89 mg/L chez le rat. Les animaux ayant survécu à l'exposition ont présenté des symptômes de détresse respiratoire accompagnés d'une perte de poids.

  Irritation

  Le folpet provoque des lésions oculaires graves chez le lapin. Il n'est pas irritant pour la peau chez le lapin.

  Sensibilisation cutanée

  Le folpet est sensibilisant pour la peau chez le cobaye au cours d'un test de maximalisation de Magnusson et Kligman.

  Toxicité subchronique, chronique [6-8, 11, 12]

  La toxicité du folpet lors d’expositions répétées par voie orale a été testée chez le rat, la souris et le chien. Les orga­nes cibles sont l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle. Les symptômes et lésions observés résultent essentiellement du fort potentiel irritant du folpet sur les muqueuses.

  De nombreuses études par administration orale, subchro­nique et chronique ont été réalisées chez les rongeurs et le chien.

  Chez les rongeurs, l'exposition répétée entraîne une baisse du gain de poids. Chez le rat, lors d'administration orale via l'alimentation (doses testées de 190 à 5 000 ppm/j) aux plus fortes doses, l'examen histologique de l'œsophage et du pré-estomac révèle une hyperkératose, une acanthose et des ulcérations. Chez la souris, lors d'administration orale via l'alimentation (doses testées de 150 à 12 000 ppm/j), des lésions similaires à celles obser­vées dans les études réalisées chez le rat sont mises en évidence ; il est de plus observé une hyperplasie de la muqueuse duodénale et jéjunale.

  La dose sans effet toxique pour une exposition vie durant chez le rat est de 10 mg/kg pc/j (190 ppm).

  La dose sans effet toxique pour une exposition vie durant chez la souris est de 20 mg/kg pc/j (150 ppm).

  Chez le chien, l'exposition répétée pendant 1 an par voie orale (capsule de 10 à 1 300 mg/kg pc/j) met en évidence une baisse du gain de poids, une altération de l'état géné­ral, des vomissements, des diarrhées, une hypersalivation, une hypoprotéinémie et une baisse de cholestérol. À la plus forte dose, on note également une diminution du poids des testicules, accompagnée d'une dégénérescence testiculaire.

  La dose sans effet toxique dans une étude d'un an chez le chien est de 10 mg/kg pc/j.

  Une étude de toxicité de 28 jours par voie cutanée a été réalisée chez le rat (doses testées : 0, 1, 10 et 30 mg/kg pc/j). Dès la dose de 10 mg/kg pc/j, une irritation cutanée sévère est observée, notamment chez les mâles. Les autres symptômes et lésions constatés sont considérés comme secondaires à cette forte irritation.

  La dose sans effet toxique fixée pour le rat mâle dans cette étude est de 1 mg/kg pc/j.

  Effets génotoxiques [6-8, 10-14]

  De nombreux tests permettent de conclure que le folpet présente une activité génotoxique in vitro mais n’est pas génotoxique in vivo.

  In vitro

  Sur les bactéries (test d’Ames), le folpet présente une acti­vité mutagène avec ou sans activation métabolique. Cette activité est moindre en présence d'activation métabolique (S9).

  Sur cellules de mammifères, dans un test d'aberration chromosomique sur cellules ovariennes de hamster chi­nois (CHO), le folpet est clastogène avec ou sans activation métabolique. Dans ce test, les concentrations nécessaires à induire une réponse significative sont dix fois plus importantes avec activation métabolique (S9) que sans. D'autres tests (mutation génique sur CHO et aberration chromosomique sur lymphocyte humain) n'ont pas per­mis de tirer de conclusions claires en raison d'une métho­dologie non appropriée.

  Le phtalimide, quant à lui, ne présente pas de potentiel génotoxique in vitro.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un test du micronoyau par gavage chez la souris et dans un test d'aberration chromosomique sur moelle osseuse par gavage chez le rat.

  Les résultats d'un test de mutation sur cellules soma­tiques via l'alimentation chez la souris gestante (mouse spot test) sont négatifs ainsi que ceux d'un test de domi­nance létale par gavage chez le rat.

  Ces différents tests permettent de conclure que le poten­tiel génotoxique du folpet observé in vitro ne s'exprime pas in vivo. En raison de la métabolisation rapide et com­plète du folpet, l'exposition interne à la molécule parent apparaît négligeable.

  Par ailleurs, le potentiel génotoxique du folpet au site de premier contact a été investigué dans un test des comètes in vivo. Ce test réalisé chez la souris par gavage (doses tes­tées 1 000 et 2 000 mg/kg) n'a pas révélé de dommages causés à l’ADN des cellules duodénales.

  Effets cancérogènes [6-8, 11, 12]

  Des études de cancérogénèse ont été réalisées chez le rat et la souris. Le folpet n’est pas cancérogène chez le rat, mais provoque des adénocarcinomes chez la souris par un méca­nisme non génotoxique avec un seuil clairement établi.

  Les études long terme par voie orale via l’alimentation réalisées chez le rat n’ont pas montré de potentiel cancé­rogène même à forte dose (dose maximale testée : 250 mg/kg pc/j).

  Chez la souris, le folpet administré vie durant, par voie orale via l’alimentation, provoque des tumeurs gastro-intestinales, essentiellement des adénocarcinomes duodénaux. Cet effet cancérogène est retrouvé chez le mâle et la femelle et sur deux souches différentes dès 143 mg/kg pc/j.

  Sur la base du métabolisme du folpet et d’études méca­nistiques réalisées avec du folpet ou avec un analogue structural (captan), un mécanisme d’action a été établi.

  À fortes doses, la dégradation du folpet dans le duodénum génère du thiophosgène irritant et cytotoxique sur les villosités duodénales, ce qui entraîne une réplication cellulaire, une prolifération régénérative qui conduit à son tour à une hyperplasie de la muqueuse, des adénomes et des carcinomes. Une étude comparative du métabolisme du folpet chez le rat et la souris a montré que la déplétion en glutathion suite à une administration de folpet à forte dose par voie orale est plus importante chez la souris que chez le rat. Le processus cancéreux observé chez la souris serait dû à une saturation de la capacité de détoxicification via le glutathion chez cette espèce.

  Il s’agit d’un mécanisme non génotoxique pour lequel un seuil a été établi.

  La dose sans effet cancérogène chez la souris est de 20 mg/kg pc/j.

  Effets sur la reproduction [1, 6, 8, 10-14]

  Le folpet ne provoque pas d’effet néfaste sur la reproduc­tion ni sur le développement chez le rat. Des lésions testi­culaires sont observées chez le chien à des doses élevées auxquelles la toxicité générale est importante. Chez le lapin, des retards d’ossification des fœtus sont observés à des doses faiblement maternotoxiques ; ces retards seraient consécutifs à une toxicité spécifique au niveau du tube digestif des mères.

  Fertilité

  Les effets associés à de fortes doses, lors de deux études sur deux générations chez le rat, sont une diminution du gain de poids associée à une baisse de la consommation alimen­taire des parents ainsi qu’une baisse de poids des petits.

  La dose sans effet toxique est de 14 mg/kg pc/j pour les parents et leur progéniture.

  Les paramètres de fertilité et de reproduction n’ont pas été modifiés même aux plus fortes doses. La dose sans effet sur la reproduction est supérieure à 180 mg/kg pc/j.

  Développement

  Trois études de développement ont été réalisées chez le rat. Dans l’une d’elles, des effets foetotoxiques (retards d’ossification consécutifs à un retard de développement) ont été observés en absence de toxicité maternelle (dose sans effet toxique fœtale inférieure à 150 mg/kg/j et dose sans effet toxique maternel de 150 mg/kg pc/j).

  Ces effets fœtotoxiques n'ont pas été retrouvés dans les deux autres études pour lesquelles les doses sans effet toxique maternel sont respectivement de 10 et 100 mg/kg pc/j.

  Dans une étude de développement chez le lapin, des effets fœtotoxiques (retards d'ossification consécutifs à un retard de développement) sont observés à des doses très faiblement toxiques pour les mères.

  La dose sans effet toxique pour les mères et la dose sans effet fœtotoxique sont de 10 mg/kg pc/j.

  Dans une seconde étude, une augmentation de l'inci­dence des hydrocéphalies est constatée à des doses toxiques pour les mères (60 mg/kg pc/j).

  La dose sans effet toxique pour les mères et la dose sans effet fœtotoxique issues de cette seconde étude sont de 10 mg/kg pc/j et de 20 mg/kg pc/j respectivement.

  Par ailleurs, le phthalimide (métabolite du folpet dépourvu du groupement trichlorothiométhyl) testé à des doses équivalentes en folpet ne provoque ni fœtotoxicité, ni maternotoxicité ; sa dose sans effet est 30 mg/kg pc/j (dose maximale testée).

  Les retards de développement observés chez les lapereaux avec le folpet pourraient donc être secondaires à la toxi­cité liée au groupement trichlorothiométhyl au niveau du tube digestif des mères, ainsi qu'à la perturbation de la flore caecale des lapines qui modifierait la composition des nutriments disponibles, entraînant une malnutrition des fœtus.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aiguë aux préparations commerciales à base de folpet est responsable d’irritations cutanées, oculaires et muqueuses modérées. Des symptômes digestifs sont observés en cas d’ingestion massive. L’exposition répétée peut entrainer des sensibilisations cutanées et respiratoires ainsi que des réactions de photosensibilisation. Les réactions allergiques sont fréquentes et des allergies croisées sont décrites avec le captane, le captafol et les dithiocarbamates. Une étude a montré une augmentation du nombre de décès d’origine cardiovasculaire. Les données sont insuffisantes pour juger des effets cancérogènes chez l’homme. Aucune donnée sur les effets génotoxiques ou sur la reproduction n’est disponible pour le folpet.

  En dehors des quelques rares données de surveillance médicale dans les sites de fabrication du folpet mention­nées dans le rapport scientifique de l'EFSA (Agence euro­péenne de sécurité des aliments), il n'existe aucune donnée de la littérature relative à l'exposition au folpet « technique ». Les seules données publiées concernent les effets rapportés chez l'homme lors de l'exposition à des préparations commerciales qui renferment des co-formulants susceptibles de modifier le profil toxico­logique de la substance active.

  Toxicité aiguë [15-17]

  Le folpet sous la forme de préparations commerciales est irritant pour la peau, les yeux et les muqueuses. De nom­breux cas de dermites de contact irritatives sont rapportés dans la littérature. L'inhalation de brouillard lors de l'appli­cation de produits phytopharmaceutiques peut entraîner des phénomènes d'irritation respiratoire.

  Parmi tous les cas collectés par le réseau de toxicovigilance Phyt'Attitude, les produits à base de folpet représentent la première cause de signalement d'effets adverses survenus chez les travailleurs agricoles. Il s'agit principalement de phénomènes irritatifs affectant la peau, les yeux et la sphère respiratoire : œdème de la face, rash cutané, phlyctènes, conjonctivite, rhinite, douleurs oro-pharyngées, toux, gêne respiratoire, voire broncho­spasme.

  Nausées, vomissements, douleurs abdominales et diar­rhées peuvent survenir en cas d'ingestion massive.

  Toxicité chronique [16-21]

  Lors d'expositions professionnelles répétées, le folpet peut induire des sensibilisations : eczéma, conjonctivites et rhinites allergiques, asthme sont décrits dans de nom­breuses publications. Une équipe taïwanaise a testé 122 arboriculteurs avec des allergènes cutanés standards et plusieurs pesticides, 40 % des travailleurs réagissaient positivement aux pesticides ; ceux présentant une der­mite de contact localisée à la paume des mains se révé­laient être allergiques au folpet, captane et captafol ( Le captafol n'est plus autorisé en Europe.) ; ces deux derniers sont des phtalimides de la même famille chimique, souvent retrouvés à l'origine d'allergies croisées avec le folpet. Ainsi, dans une série italienne de 200 sujets testés spécifiquement avec des pesticides et comprenant 50 agriculteurs, 24 sujets se révélaient allergiques au fol­pet, mais aussi au captane et au captafol. Une étude ita­lienne portant sur 652 sujets a montré que les fongicides - et principalement les phtalimides - sont à l'origine de la quasi-totalité des réactions allergiques observées chez les travailleurs exposés ou ayant été exposés aux produits phytopharmaceutiques. En outre, les phtalimides pour­raient entraîner des allergies croisées avec les fongicides de type dithiocarbamates. Une pigmentation cutanée siégeant aux zones de contact est souvent décrite chez les sujets exposés aux fongicides, principalement les phtalimides.

  Une étude rétrospective de mortalité conduite chez 134 sujets ayant travaillé dans les usines de fabrication de folpet et ayant été potentiellement exposés pendant au moins trois mois a révélé, en comparaison à des sujets témoins, une augmentation apparente du nombre de décès d'origine cardiovasculaire ou dus à des causes sans relation avec l'activité professionnelle.

  Les phtalimides peuvent induire également des réactions de photosensibilisation : dans une série américaine de 26 patients présentant une dermite de contact, testés avec une batterie de photoallergènes incluant extraits de plantes, parfums, écrans solaires et pesticides, 2 patients répondaient positivement en présence de folpet.

  Effets génotoxiques

  Pas de donnée.

  Effets cancérogènes [1]

  Le folpet est classé cancérogène catégorie 2 par l'Union européenne (règlement CLP, 2009).

  Au cours de l'étude de mortalité mentionnée plus haut, aucun cas de cancer duodénal n'a été observé. D'autres études n'ont pas montré que l'exposition au folpet pou­vait constituer un facteur de risque de mortalité ou d'une pathologie spécifique.

  Effets sur la reproduction [22]

  Aucune donnée n'est rapportée spécifiquement pour le folpet. En revanche, une association faible entre exposi­tion au captane et avortements spontanés, prématurité et malformations congénitales a été mise en évidence dans une population de femmes travaillant en floriculture et chez les épouses de sujets travaillant eux-mêmes dans ce domaine.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal