Toxicité aiguë [1, 6 à 8, 12, 13]
Le folpet est nocif par inhalation, sévèrement irritant pour les yeux et sensibilisant cutané.
Les DL50 par voies orale et cutanée du folpet chez le rat sont supérieures à 2 000 mg/kg (doses limites testées). Dans les deux cas, à cette dose, aucune mortalité ni effet délétère n'ont été observés.
La DL50 par voie cutanée chez le lapin est supérieure à 5 000 mg/kg. À cette dose, ni mortalité ni effet délétère systémique n'ont été observés. L'examen histologique a révélé des lésions cutanées uniquement chez les femelles. Le folpet est nocif par inhalation ; la CL50 pour une exposition oro-nasale de 4 heures est de 1,89 mg/L chez le rat. Les animaux ayant survécu à l'exposition ont présenté des symptômes de détresse respiratoire accompagnés d'une perte de poids.
Irritation
Le folpet provoque des lésions oculaires graves chez le lapin. Il n'est pas irritant pour la peau chez le lapin.
Sensibilisation cutanée
Le folpet est sensibilisant pour la peau chez le cobaye au cours d'un test de maximalisation de Magnusson et Kligman.
Toxicité subchronique, chronique [6 à 8, 11, 12]
La toxicité du folpet lors d’expositions répétées par voie orale a été testée chez le rat, la souris et le chien. Les organes cibles sont l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle. Les symptômes et lésions observés résultent essentiellement du fort potentiel irritant du folpet sur les muqueuses.
De nombreuses études par administration orale, subchronique et chronique ont été réalisées chez les rongeurs et le chien.
Chez les rongeurs, l'exposition répétée entraîne une baisse du gain de poids. Chez le rat, lors d'administration orale via l'alimentation (doses testées de 190 à 5 000 ppm/j) aux plus fortes doses, l'examen histologique de l'œsophage et du pré-estomac révèle une hyperkératose, une acanthose et des ulcérations. Chez la souris, lors d'administration orale via l'alimentation (doses testées de 150 à 12 000 ppm/j), des lésions similaires à celles observées dans les études réalisées chez le rat sont mises en évidence ; il est de plus observé une hyperplasie de la muqueuse duodénale et jéjunale.
La dose sans effet toxique pour une exposition vie durant chez le rat est de 10 mg/kg pc/j (190 ppm).
La dose sans effet toxique pour une exposition vie durant chez la souris est de 20 mg/kg pc/j (150 ppm).
Chez le chien, l'exposition répétée pendant 1 an par voie orale (capsule de 10 à 1 300 mg/kg pc/j) met en évidence une baisse du gain de poids, une altération de l'état général, des vomissements, des diarrhées, une hypersalivation, une hypoprotéinémie et une baisse de cholestérol. À la plus forte dose, on note également une diminution du poids des testicules, accompagnée d'une dégénérescence testiculaire.
La dose sans effet toxique dans une étude d'un an chez le chien est de 10 mg/kg pc/j.
Une étude de toxicité de 28 jours par voie cutanée a été réalisée chez le rat (doses testées : 0, 1, 10 et 30 mg/kg pc/j). Dès la dose de 10 mg/kg pc/j, une irritation cutanée sévère est observée, notamment chez les mâles. Les autres symptômes et lésions constatés sont considérés comme secondaires à cette forte irritation.
La dose sans effet toxique fixée pour le rat mâle dans cette étude est de 1 mg/kg pc/j.
Effets génotoxiques [6 à 8, 10 à 14]
De nombreux tests permettent de conclure que le folpet présente une activité génotoxique in vitro mais n’est pas génotoxique in vivo.
In vitro
Sur les bactéries (test d’Ames), le folpet présente une activité mutagène avec ou sans activation métabolique. Cette activité est moindre en présence d'activation métabolique (S9).
Sur cellules de mammifères, dans un test d'aberration chromosomique sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), le folpet est clastogène avec ou sans activation métabolique. Dans ce test, les concentrations nécessaires à induire une réponse significative sont dix fois plus importantes avec activation métabolique (S9) que sans. D'autres tests (mutation génique sur CHO et aberration chromosomique sur lymphocyte humain) n'ont pas permis de tirer de conclusions claires en raison d'une méthodologie non appropriée.
Le phtalimide, quant à lui, ne présente pas de potentiel génotoxique in vitro.
In vivo
Des résultats négatifs sont obtenus dans un test du micronoyau par gavage chez la souris et dans un test d'aberration chromosomique sur moelle osseuse par gavage chez le rat.
Les résultats d'un test de mutation sur cellules somatiques via l'alimentation chez la souris gestante (mouse spot test) sont négatifs ainsi que ceux d'un test de dominance létale par gavage chez le rat.
Ces différents tests permettent de conclure que le potentiel génotoxique du folpet observé in vitro ne s'exprime pas in vivo. En raison de la métabolisation rapide et complète du folpet, l'exposition interne à la molécule parent apparaît négligeable.
Par ailleurs, le potentiel génotoxique du folpet au site de premier contact a été investigué dans un test des comètes in vivo. Ce test réalisé chez la souris par gavage (doses testées 1 000 et 2 000 mg/kg) n'a pas révélé de dommages causés à l’ADN des cellules duodénales.
Effets cancérogènes [6 à 8, 11, 12]
Des études de cancérogénèse ont été réalisées chez le rat et la souris. Le folpet n’est pas cancérogène chez le rat, mais provoque des adénocarcinomes chez la souris par un mécanisme non génotoxique avec un seuil clairement établi.
Les études long terme par voie orale via l’alimentation réalisées chez le rat n’ont pas montré de potentiel cancérogène même à forte dose (dose maximale testée : 250 mg/kg pc/j).
Chez la souris, le folpet administré vie durant, par voie orale via l’alimentation, provoque des tumeurs gastro-intestinales, essentiellement des adénocarcinomes duodénaux. Cet effet cancérogène est retrouvé chez le mâle et la femelle et sur deux souches différentes dès 143 mg/kg pc/j.
Sur la base du métabolisme du folpet et d’études mécanistiques réalisées avec du folpet ou avec un analogue structural (captan), un mécanisme d’action a été établi.
À fortes doses, la dégradation du folpet dans le duodénum génère du thiophosgène irritant et cytotoxique sur les villosités duodénales, ce qui entraîne une réplication cellulaire, une prolifération régénérative qui conduit à son tour à une hyperplasie de la muqueuse, des adénomes et des carcinomes. Une étude comparative du métabolisme du folpet chez le rat et la souris a montré que la déplétion en glutathion suite à une administration de folpet à forte dose par voie orale est plus importante chez la souris que chez le rat. Le processus cancéreux observé chez la souris serait dû à une saturation de la capacité de détoxicification via le glutathion chez cette espèce.
Il s’agit d’un mécanisme non génotoxique pour lequel un seuil a été établi.
La dose sans effet cancérogène chez la souris est de 20 mg/kg pc/j.
Effets sur la reproduction [1, 6, 8, 10 à 14]
Le folpet ne provoque pas d’effet néfaste sur la reproduction ni sur le développement chez le rat. Des lésions testiculaires sont observées chez le chien à des doses élevées auxquelles la toxicité générale est importante. Chez le lapin, des retards d’ossification des fœtus sont observés à des doses faiblement maternotoxiques ; ces retards seraient consécutifs à une toxicité spécifique au niveau du tube digestif des mères.
Fertilité
Les effets associés à de fortes doses, lors de deux études sur deux générations chez le rat, sont une diminution du gain de poids associée à une baisse de la consommation alimentaire des parents ainsi qu’une baisse de poids des petits.
La dose sans effet toxique est de 14 mg/kg pc/j pour les parents et leur progéniture.
Les paramètres de fertilité et de reproduction n’ont pas été modifiés même aux plus fortes doses. La dose sans effet sur la reproduction est supérieure à 180 mg/kg pc/j.
Développement
Trois études de développement ont été réalisées chez le rat. Dans l’une d’elles, des effets foetotoxiques (retards d’ossification consécutifs à un retard de développement) ont été observés en absence de toxicité maternelle (dose sans effet toxique fœtale inférieure à 150 mg/kg/j et dose sans effet toxique maternel de 150 mg/kg pc/j).
Ces effets fœtotoxiques n'ont pas été retrouvés dans les deux autres études pour lesquelles les doses sans effet toxique maternel sont respectivement de 10 et 100 mg/kg pc/j.
Dans une étude de développement chez le lapin, des effets fœtotoxiques (retards d'ossification consécutifs à un retard de développement) sont observés à des doses très faiblement toxiques pour les mères.
La dose sans effet toxique pour les mères et la dose sans effet fœtotoxique sont de 10 mg/kg pc/j.
Dans une seconde étude, une augmentation de l'incidence des hydrocéphalies est constatée à des doses toxiques pour les mères (60 mg/kg pc/j).
La dose sans effet toxique pour les mères et la dose sans effet fœtotoxique issues de cette seconde étude sont de 10 mg/kg pc/j et de 20 mg/kg pc/j respectivement.
Par ailleurs, le phthalimide (métabolite du folpet dépourvu du groupement trichlorothiométhyl) testé à des doses équivalentes en folpet ne provoque ni fœtotoxicité, ni maternotoxicité ; sa dose sans effet est 30 mg/kg pc/j (dose maximale testée).
Les retards de développement observés chez les lapereaux avec le folpet pourraient donc être secondaires à la toxicité liée au groupement trichlorothiométhyl au niveau du tube digestif des mères, ainsi qu'à la perturbation de la flore caecale des lapines qui modifierait la composition des nutriments disponibles, entraînant une malnutrition des fœtus.
