Chlorothalonil

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 5 à 9]

  L'absorption du chlorothalonil par voies orale et cutanée chez l'animal est limitée. Le produit se distribue largement dans tout l'organisme et est éliminé majoritairement dans les fèces (> 80 % chez le rat, > 90 % chez le chien et le singe) et en proportion moindre dans les urines. Il n'y a pas de données chez l'homme.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, dans les 48 heures suivant l'administration orale (gavage) unique de chlorothalonil, l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est de 32 % dans le cas d'une dose faible (1,5 mg/kg) et de 16 % dans le cas d'une dose forte (200 mg/kg). L'administration de doses mul­tiples ne modifie pas quantitativement l'absorption.

  Chez le chien, le chlorothalonil est absorbé à hauteur de 8 % dans les 48 heures suivant l'administration orale (gavage) unique de 50 mg/kg.

  Chez la souris, l'absorption est faible, environ 10 % dans les 168 heures suivant l'administration orale unique de 1,5, 15 ou 105 mg/kg.

  Chez le rat, l'absorption du chlorothalonil, après une appli­cation cutanée de 10 heures, est de 43 % pour une dose de 2,2 µg/cm² et de 28 % pour une dose de 11 µg/cm².

  Chez le singe, une application cutanée non occlusive de 121 µg/cm² (4,8 mg/kg) de chlorothalonil pendant 48 heures conduit à une absorption allant de 3,9 à 6,4 %.

  L'absorption par inhalation n'a pas été évaluée, mais doit être importante si l'on en juge par les effets du chlorothalonil par cette voie.

  Distribution

  Chez le rat, la souris et le chien, après administration orale, le ¹⁴C]chlorothalonil est largement distribué et les molécules radiomarquées sont retrouvées majoritaire­ment dans le foie, le tractus gastro-intestinal, le sang et plus particulièrement au niveau des reins ; chez la souris, des quantités élevées sont également relevées au niveau de l'estomac. L'administration de doses multiples ne modifie pas les concentrations sanguines et n'entraîne pas d'accumulation.

  Après application cutanée de [¹⁴C]chlorothalonil chez le singe, les niveaux de molécules radiomarquées les plus élevés sont retrouvés dans la peau et les intestins.

  Métabolisme

  Le métabolisme du chlorothalonil chez l'animal est com­plet et passe par la formation de glutathion- et de cystéine-S-conjugués.

  Chez le rat, plus de 12 métabolites sont retrouvés dans la bile, les urines et les fèces, tous inférieurs à 4,1 % de la dose administrée. Dans les fèces, le chlorothalonil est le seul composé identifié. Dans l'urine et la bile, un conjugué mono-glutathion ainsi que des métabolites comportant une ou plusieurs fractions mercapturate ont été mis en évidence. Des métabolites comportant des groupements thiols, di-thiols et tri-thiols sont excrétés dans l'urine après administration de 5 doses orales de 5, 50 ou 160 mg/kg de chlorothalonil. De même, après exposition cutanée chez le rat, des métabolites mono-, di- et tri-thiols sont retrouvés dans les urines.

  La conjugaison au glutathion pourrait avoir lieu avant l'absorption au niveau du tube digestif, en raison de la pré­sence de la flore intestinale ; une conjugaison supplémen­taire peut aussi avoir lieu au niveau hépatique. Après conversion par la γ-glutamyltranspeptidase et la cystéinylglycinedipeptidase, les métabolites -thiols sont finale­ment formés sous l'action de la β-lyase.

  Chez le chien recevant une dose orale de 50 mg/kg, aucun dérivé thiol ou di-thiol n'est détecté dans les urines dans les 48 heures suivant l'administration, contrairement aux métabolites tri-thiols. Au moins 17 métabolites sont détectés dans l'urine et les fèces chez le chien mâle traité par 1,5 mg/kg de chlorothalonil. Le conjugué diglutathion du chlorothalonil, excrété dans l'urine à hau­teur de 0,3 % de la dose administrée, est le métabolite principal chez le chien. Les conjugués di- et tri-glutathion sont également retrouvés dans le foie et les reins, ainsi qu'un conjugué di-cystéine dans le plasma et les reins.

  Excrétion

  Après administration orale unique de 1,5 ou de 200 mg/kg de chlorothalonil, l'excrétion a lieu principalement via les fèces : 65-90 % chez la souris, plus de 80 % chez le rat, 89-99 % chez le chien, 52-92 % chez le singe. Et 10-15 %, 5-12 %, 1,2-1,7 % ou 2-4 % sont respectivement excrétés dans les urines par la souris, le rat, le chien et le singe. La bile contient 8-23 % de la dose administrée au rat mâle et 5 % de la dose chez le chien.

  L'excrétion totale du chlorothalonil semble plus rapide chez la souris (> 90 %, 9 heures après administration orale de 15 mg/kg) que chez le rat (< 10 %, 9 heures après admi­nistration orale de 50 mg/kg).

• Mode d'actions [5, 6, 7, 9 à 11]

  Les études chez l'animal montrent que les lésions rénales seraient induites par les groupements thiols des métabo­lites, provoquant une dégénérescence cellulaire suivie d'une prolifération cellulaire : il a été mis en évidence que la respiration mitochondriale est perturbée par les méta­bolites di- et tri-thiol du chlorothalonil. Des modifications osmotiques surviennent au niveau des cellules tubulaires corticales, provoquant des dégénérescences vacuolaires suivies de régénérations.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [5, 7]

  Le chlorothalonil est très toxique par inhalation, irritant sévère pour les yeux et susceptible de provoquer des sensi­bilisations cutanées ; il est également irritant pour les voies respiratoires.

  • Toxicité systémique

  La DL50 du chlorothalonil par voie orale est supérieure à 5000 mg/kg chez le rat et la souris, les signes cliniques observés ne sont généralement pas spécifiques.

  Par voie cutanée, la DL50 du chlorothalonil est supérieure à 2000 mg/kg chez le lapin.

  Le chlorothalonil est très toxique par inhalation chez le rat : les mortalités sont observées dès 0,08 mg/L, plus faible concentration testée ; parmi les signes cliniques, une diminution de l'activité motrice, une respiration labo­rieuse avec des halètements ainsi qu'une augmentation des sécrétions oculaire et nasale ont été notées. La CL50 est de 0,1 mg/L/4 h chez le rat.

   

  • Irritation

  Le chlorothalonil provoque des lésions oculaires graves chez le lapin : une opacité cornéenne jugée irréversible, des lésions de l'iris, une rougeur ainsi qu'un œdème de la conjonctive persistant 14 jours après l'exposition.

  Il n'est pas irritant pour la peau du lapin.

   

  • Sensibilisation

  Le chlorothalonil est sensibilisant dans les tests de maxi­malisation et de Buehler.

  Toxicité subchronique, chronique [5, 6, 7, 8, 12]

  La toxicité du chlorothalonil par exposition répétée a été étudiée par voie orale chez le rat, la souris et le chien et par voie cutanée chez la souris et le lapin. Les organes cibles sont l'estomac (hyperplasie et hyperkératose épithéliale) et les reins (hyperplasie épithéliale avec parfois augmenta­tion du poids des reins).

  La dose orale sans effet la plus basse observée chez le rat (étude à 90 jours) est de 1,5 mg/kg/j.

  Dans une des études à long terme chez le rat, le chlorotha­lonil entraîne des modifications histopathologiques non néoplasiques au niveau du foie et des reins ; la dose sans effet systémique dans cette étude est de 2,7 mg/kg/j.

  Chez la souris, dans une étude à 90 jours (voie orale), des effets macroscopiques au niveau de l'estomac (surface rugueuse) ont également été mis en évidence à partir de la dose de 38 mg/kg/j.

  L'administration répétée de chlorothalonil provoque, dans une des études à long terme chez la souris, des lésions non néoplasiques macroscopiques et microscopiques au niveau de la région non glandulaire de l'estomac, dès la plus faible dose testée de 1,9 mg/kg/j ; des modifications rénales sont observées à partir de 7,8 mg/kg/j.

  Par voie cutanée chez le rat (étude à 21 jours), la dose sans effet est inférieure à 60 mg/kg, dose à laquelle des effets locaux (érythème et desquamation) et systémiques (aug­mentation du poids des reins) sont observés.

  Effets génotoxiques [3, 5, 6, 7, 9, 13]

  Le potentiel génotoxique du chlorothalonil a été évalué dans de nombreux tests in vitro et in vivo : quelques résul­tats positifs ont été notés dans certains tests in vitro, en l'absence d'activation métabolique ; il n'y a pas de preuve convaincante d'une génotoxicité in vivo.

  • In vitro

  Le chlorothalonil n'induit pas de mutation génique sur bactéries ou sur cultures de cellules de mammifères in vitro, en l'absence ou en présence d'activation métabo­lique. Des résultats négatifs ont également été notés dans le test TK sur cellules de lymphome de souris.

  En l'absence d'activation métabolique, une augmentation statistiquement significative des aberrations chromoso­miques sur cellules CHO et sur lymphocytes humains a été observée. Un résultat positif dans le test de réparation de l'ADN sur Salmonella typhimurium n'a pas été repro­duit sur Bacillus subtilis.

   

  • In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans les tests in vivo du micronoyau et d'aberration chromosomique sur moelle osseuse chez le rat et la souris. Le test du micro­noyau sur moelle osseuse de hamster chinois est égale­ment négatif.

  Par contre, deux des trois tests d'aberration chromoso­mique réalisés sur moelle osseuse de hamster chinois (8 à 5000 mg/kg, gavage) ont donné des résultats équivoques à 5000 mg/kg, plus forte dose testée à laquelle la mort d'un tiers des animaux est également notée.

  Remarque  : Les métabolites thiol, di-thiol, tri-thiol, di-cys­téine, tri-cystéine et mono-glutathion du chlorothalonil, potentiellement néphrotoxiques, se sont révélés négatifs dans le test d'Ames, avec et sans activation métabolique.

  Effets cancérogènes [5, 6, 7]

  Les organes cibles dans les études à long terme, par voie orale, sont les reins et l'estomac, organes pour lesquels des lésions pré-néoplasiques et néoplasiques ont été observées chez le rat et la souris.

  • Chez le rat, toutes les doses testées dans les trois études de cancérogénicité ont entraîné une toxicité systémique :
    • Dans la première étude (doses testées : 0-40-80­-175 mg/kg/j), des adénomes et des carcinomes tubulaires au niveau rénal, ainsi que des papillomes au niveau de la zone non glandulaire de l'estomac sont observés dès la dose de 40 mg/kg/j.
    • Dans la deuxième étude (doses testées : 0-1,8-3,8-­15-175 mg/kg/j), des lésions pré-néoplasiques, des adé­nomes et des carcinomes tubulaires au niveau rénal sont observés à la plus forte dose ; des tumeurs bénignes et des papillomes apparaissent à partir de 3,8 mg/kg/j dans la zone non glandulaire de l'estomac.
    • Dans la troisième étude (doses testées : mâles = 0-0,7-2,7-10,6-54 mg/kg/j ; femelles = 0-0,9-3,3-13,9­-70 mg/kg/j), des papillomes et carcinomes sont observés dans la zone non glandulaire de l'estomac à la plus forte dose chez les rats mâles, ainsi que des lésions non néopla­siques à partir de 2,7 mg/kg/j. Basée sur les seules modi­fications histopathologiques non néoplasiques observées au niveau du foie ou des reins, la dose sans effet systé­mique pour cette étude est de 2,7 mg/kg/j.

  ​La dose sans effet cancérogène chez le rat est de 1,8 mg/kg/j.

   

  • Trois études de cancérogenèse ont été réalisées chez la souris.
    • Dans la première étude (doses testées : mâles = 0-119-­251-517 mg/kg/j ; femelles = 0-134-279-585 mg/kg/j), des lésions néoplasiques sont observées au niveau de l'estomac et des reins à toutes les doses.
    • Dans la deuxième étude conduite uniquement chez la souris mâle (doses testées : 0-1,9-5,1-22,5-98 mg/kg/j), les lésions pré-néoplasiques au niveau rénal et dans la région non glandulaire de l'estomac apparaissent à partir de 5,1 mg/kg/j ; les lésions néoplasiques de l'estomac sont observées à la plus forte dose.
    • Dans la troisième étude (doses testées : mâles = 0-1,9-7,8-30,4-130 mg/kg/j ; femelles = 0-2,5-9,9-40,6­-157 mg/kg/j), une augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques de la région non glandulaire de l'es­tomac est notée pour les deux dernières doses, en corréla­tion avec l'effet irritant direct du chlorothalonil mis en évidence par les lésions non néoplasiques macrosco­piques et microscopiques (observables à toutes les doses).

  Remarque : Le chlorothalonil est classé dans le groupe 2B des substances cancérogènes possibles pour l'Homme.

  Effets sur la reproduction [5, 6, 7]

  Le chlorothalonil, administré par voie orale, n'a pas d'effet néfaste sur la fertilité et ne provoque embryotoxicité ou effet tératogène qu'à des doses toxiques pour les mères.

  Fertilité

  Dans deux études sur deux générations chez le rat, après administration du chlorothalonil à des doses allant respectivement de 22,6 à 200,8 mg/kg/j ou de 32,7 à 261 mg/kg/j, les principaux effets observés sur la repro­duction ont été une diminution du poids des petits F1, ainsi que des modifications histopathologiques au niveau de l'estomac et des reins sur les animaux parents F0 et F1. Sur les deux générations, les paramètres de la reproduc­tion n'ont pas été affectés par le traitement quelle que soit la dose et aucune anomalie n'a été notée chez les petits F2.

  La dose sans effet sur les animaux parents est inférieure à la plus faible dose testée de 22,6 mg/kg/j et la dose sans effet sur la fertilité est supérieure à 261 mg/kg/j, plus forte dose testée.

  Développement

  Le potentiel tératogène du chlorothalonil a été investigué dans deux études chez le rat et deux études chez le lapin.

  Administré aux doses de 5, 10, 20 mg/kg/j, (gavage, du 7^e au 19^e jour de gestation) dans deux études chez le lapin, le chlorothalonil provoque une diminution de la consomma­tion alimentaire et une diminution du gain de poids cor­porel chez les mères à la plus forte dose de 20 mg/kg/j, s'accompagnant chez les petits, à cette même dose, d'effets sur le squelette (ossification incomplète, augmen­tation du nombre de côtes rudimentaires). Aucun effet n'a été noté sur les paramètres des portées.

  La dose sans effet materno-toxique et la dose sans effet sur le développement sont de 10 mg/kg/j chez le lapin.

  Administré par voie orale, du 6^e au 15^e jour de gestation, aux doses respectives de 25, 100, 400 mg/kg/j et de 80, 200, 500 mg/kg/j dans deux études chez le rat, le chloro­thalonil provoque une diminution de la consommation alimentaire ainsi qu'une diminution du gain de poids cor­porel chez les mères. Dans une de ces études, il y a dimi­nution du nombre des fœtus vivants à 400 mg/kg/j ; dans l'autre étude, une augmentation du nombre de côtes rudi­mentaires est notée à toutes les doses, statistiquement significative à partir de 80 mg/kg/j.

  Chez le rat, la dose sans effet materno-toxique est infé­rieure à 25 mg/kg/j et la dose sans effet sur le développe­ment est inférieure à 80 mg/kg/j.

  Toutefois, dans tous ces essais, il n'est pas possible de déterminer si les effets observés sur les petits sont liés à la toxicité maternelle.

• Toxicité sur l’Homme

  Le chlorothalonil induit essentiellement des effets irritants et sensibilisants.

  Il existe quelques données dans la littérature relatives à l'exposition au chlorothalonil seul chez les travailleurs des usines de production ; la plupart des données publiées concernent les effets rapportés chez l'homme lors de l'ex­position professionnelle aux préparations commerciales. Aucun cas d'intoxication aiguë par ingestion n'a été rap­porté. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxico­logique observé chez l'animal à partir des études effec­tuées sur la substance active seule.

  Toxicité aiguë [7, 14 à 21]

  Le chlorothalonil et ses préparations sont très irritants pour la peau et les muqueuses, voire caustiques ; le contact cutané avec la préparation concentrée ou la dilu­tion d'application peut induire l'apparition d'un érythème, de phlyctènes, de brûlures de sévérité variable, pouvant aller jusqu'à la nécrose cutanée. De nombreux cas de der­matoses de contact survenant au décours d'expositions professionnelles sont rapportés dans la littérature ; ces réactions peuvent être d'origine irritative ou allergique.

  Le réseau de toxicovigilance agricole Phyt'Attitude rap­porte des effets adverses survenus chez des travailleurs agricoles au décours de l'exposition à des préparations contenant du chlorothalonil : phénomènes irritatifs affec­tant les yeux, le visage et la sphère ORL : conjonctivite, rhinite, douleurs oro-pharyngées ; ces réactions sont par­fois accompagnées de signes respiratoires (oppression thoracique et wheezing (sifflement) traduisant un bron­chospasme) et généraux (céphalées, myalgies) ou diges­tifs (nausées, douleurs épigastriques et diarrhées). Plusieurs cas de rash cutanés, de dermites de contact, d'eczéma ont été rapportés.

  Une étude menée au Panama chez 281 travailleurs exposés à plusieurs fongicides dans des plantations de bananes a montré la positivité des patchs tests chez 28 % des sujets, dont plus de la moitié était sensibilisée au chlorothalonil.

  L'apparition de la symptomatologie peut être parfois retardée ; ainsi une « épidémie » de syndromes associant conjonctivite, dermite irritative et irritation des voies aériennes supérieures est survenue 72 heures après l'exposition à des textiles traités au chlorothalonil chez des couturières façonnant des toiles de tente ; l'explora­tion par tests épicutanés s'est révélée négative chez tous les sujets.

  Une ouvrière américaine travaillant sous serre a déve­loppé une urticaire de contact accompagnée d'une réaction anaphylactoïde. Un cas exceptionnel de photo­dermatose a été décrit.

  Ces réactions peuvent survenir également en dehors de l'exposition professionnelle ; ainsi plusieurs cas de der­mites allergiques aiguës siégeant au niveau du visage ont été décrits chez des sujets résidant dans une habitation où des produits de traitement du bois ou de la peinture contenant du chlorothalonil avaient été utilisés.

  Toxicité chronique [7, 22, 23, 24]

  Plusieurs cas de sensibilisation respiratoire ont été décrits au Japon et en Angleterre chez des ouvriers travaillant à la production ou à la formulation du chlorothalonil après plusieurs années d'exposition, ainsi que chez des horticul­teurs travaillant sous serres.

  Effets génotoxiques [25]

  Une étude menée chez 14 travailleurs agricoles exposés n'a pas montré d'effet mutagène des urines dans un test d'Ames.

  Effets cancérogènes [26]

  Une étude américaine utilisant les données de la cohorte Agricultural Health Study (inclusion des sujets de 1993 à 1997, suivi de l'incidence des cancers jusqu'au 31 décem­bre 2004) n'a pas montré de lien entre l'incidence totale des cancers et l'utilisation du chlorothalonil (médiane 3,5 jours par an) chez 3657 applicateurs ; par ailleurs, il n'exis­tait aucune association entre cancer du colon, poumon, prostate et exposition au chlorothalonil.

  Effets sur la reproduction

  Il n'existe pas de données chez l'homme.