Toxicité aiguë [1, 6]
Le mancozèbe présente une très faible toxicité aiguë après administration par voie orale, cutanée ou par inhalation. Il est légèrement irritant pour les yeux et sensibilisant pour la peau.
Toxicité systémique
La DL50 du mancozèbe par voie orale chez le rat et la souris est supérieure à 5000 mg/kg (dose limite testée) ; chez le cobaye, elle est de 3420 mg/kg.
Dans une étude chez le rat, la DL50 a été déterminée à 8827 mg/kg chez les femelles et à 15 366 mg/kg chez les mâles ; des mortalités ont été observées à partir de 4000 mg/kg chez les femelles. Les principaux signes cliniques, non spécifiques, incluaient léthargie, piloérection, larmoiement et émaciation.
Chez la souris mâle, la DL50 par voie orale a été déterminée à 7321 mg/kg.
Par voie cutanée chez le lapin, la DL50 du mancozèbe est supérieure à 5000 mg/kg (test limite) ; seuls un érythème bien défini et un léger œdème sont observés.
Chez le rat femelle, la DL50 par voie cutanée est supérieure à 20 250 mg/kg, plus forte dose testée ; aucune mortalité n'est observée, mais une légère splénomégalie ainsi qu'une congestion centrolobulaire du foie sont notées chez tous les animaux à partir de 4000 mg/kg, plus faible dose testée.
Chez la souris mâle, la DL50 est supérieure à 4979 mg/kg, plus forte dose testée ; aucune mortalité n'est observée, mais une splénomégalie ainsi qu'une hépatomégalie sont notées chez tous les animaux à partir de 1743 mg/kg, plus faible dose testée.
Par inhalation, la CL50 du mancozèbe chez le rat est supérieure à 5,14 mg/L (concentration maximale obtenue), avec une exposition du corps entier pendant 4 heures. Les signes cliniques de toxicité ont comporté : dyspnée, salivation, larmoiement, rhinorrhée, léthargie, prostration, ataxie et perte de poids.
Irritation
Le mancozèbe n'est pas irritant pour la peau du lapin.
Les nombreuses études conduites chez le lapin montrent que le mancozèbe est légèrement à modérément irritant pour les yeux : une rougeur et un œdème de la conjonctive, parfois accompagnés de larmoiement, sont généralement notés 1 heure après l'instillation du produit, ayant totalement disparu au bout de 3 à 7 jours.
Dans certaines études, une opacité cornéenne ainsi que des lésions de l'iris, légères à modérées, ont été constatées pendant les 96 heures suivant l'instillation.
Sensibilisation cutanée
Le mancozèbe est sensibilisant pour la peau du cobaye (test de Magnusson & Kligman).
Toxicité subchronique, chronique [1, 5, 6]
Les effets répétés du mancozèbe ont été évalués chez le rat, la souris et chez le chien : les organes cibles sont la thyroïde et la rétine.
L'organe cible, chez l'animal, après administration répétée de mancozèbe dans l'alimentation est la thyroïde (inhibition de la thyroperoxydase, hypertrophie et hyperplasie folliculaire). Une diminution des T3 et T4 sériques est observée chez la souris et le rat ; chez le rat, une augmentation de la thyréostimuline (TSH), du poids de la thyroïde ainsi qu'une hypertrophie/hyperplasie sont également notées. L'hypothyroïdie induite par le mancozèbe chez le chien se manifeste, outre les effets directs sur la thyroïde, par une anémie régénérative non hémolytique ainsi que par une augmentation des valeurs du cholestérol sérique. La dose sans effet général (issue des études à 90 jours chez le rat, 90 jours et 1 an chez le chien) a été fixée à 7 mg/kg pc/j.
A la suite d'une exposition pendant 2 ans, par voie orale chez le rat, une dose sans effet de 4,8 mg/kg pc/j a pu être déterminée, basée sur une diminution du poids corporel et des taux de T3/T4 sériques, une augmentation du poids de la thyroïde et du taux de TSH, ainsi que l'apparition d'une rétinopathie bilatérale.
Par voie cutanée, après application de mancozèbe pendant 28 ou 90 jours, la dose sans effet est supérieure à 1000 mg/kg pc/j chez le rat (plus forte dose testée).
Après inhalation (6 h/j, pendant 90 jours), la dose sans effet chez le rat est de 36 mg/m3 (concentration respirable), basée sur une réduction du poids corporel, une diminution du taux de T4 et une hyperplasie de la thyroïde à la plus forte concentration de 144 mg/m3.
Dans une étude de neurotoxicité menée chez le rat pendant 90 jours, aucun effet neurotoxique retardé n'est rapporté : la dose sans effet est de 8,2 mg/kg pc/j, basée sur une diminution du poids corporel et des modifications neuro-histopathologiques (lésions de la myéline et prolifération des cellules de Schwann).
Effets génotoxiques [1, 5 à 10]
Le mancozèbe ne présente pas de potentiel génotoxique in vivo ; cependant quelques tests in vitro sont positifs.
In vitro, des résultats négatifs ont été observés dans les tests de mutation génique sur bactéries (S. typhimurium) ou sur cultures de cellules de mammifères (CHO).
Des résultats positifs d'aberrations chromosomiques ont été notés dans deux tests conduits sur cellules CHO (dans le DMSO, où le mancozèbe est instable).
Aucune lésion de l'ADN n'a été mise en évidence dans les tests de synthèse non programmée d'ADN ou de transformation cellulaire, mais des résultats faiblement positifs sans activation métabolique ont été notés dans le test d'échange de chromatides sœurs (qui pourraient s'expliquer par de possibles interférences avec les ions manganèse et/ou zinc).
In vivo, des résultats négatifs ont été obtenus dans le test du micronoyau ainsi que dans les tests d'aberrations chromosomiques.
Effets cancérogènes [1, 5 à 7]
Le mancozèbe est à l'origine du développement d'adénomes et de carcinomes de la thyroïde, uniquement chez le rat.
Dans une étude menée pendant 2 ans chez le rat, la dose sans effet est de 4,8 mg/kg pc/j ; à la plus forte dose testée (28,8 mg/kg pc/j), des adénomes et des carcinomes de la thyroïde sont observés.
Chez la souris, aucun effet cancérogène n'est rapporté .
Cette substance est classée Cancérogène Catégorie 2 par le CLP (H351).
Effets sur la reproduction [1, 5 à 9]
Des effets fœtotoxiques et tératogènes ont été observés chez l'animal. Aucun effet sur la fertilité n’est rapporté.
Fertilité
Chez le rat, les effets critiques du mancozèbe sur la reproduction sont une diminution du poids corporel des petits aux doses toxiques pour les parents. La dose de mancozèbe sans effet pour les parents, dans deux études sur 2 générations, est de 7 mg/kg/j (150 ppm dans la nourriture), basée sur une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. Des modifications histopathologiques ont été mises en évidence à la plus forte dose (1100 ppm) : hyperplasie et hypertrophie de la thyroïde chez presque tous les animaux parents F0 et F1, ainsi que des adénomes folliculaires de la thyroïde chez quelques animaux mâles F0 et F1. Les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés par le traitement.
Développement
Les effets potentiels du mancozèbe sur le développement ont été investigués dans deux études chez le rat (aux doses de 0-2-8-32-128 ou 512 mg/kg/j et 0-10-60 ou 360 mg/kg/j du 6e au 15e jour de la gestation), ainsi que dans deux études chez le lapin.
Chez le rat, des malformations (agnathie, fente palatine, méningo-encéphalocèle, ventricules dilatés et ossification incomplète du crâne) sont notées à la dose de 512 mg/kg/j de mancozèbe ; dans cette étude, où de l'ETU a également été administré comme témoin positif, les mêmes malformations surviennent à la dose de 50 mg/kg/j d'ETU, dose non toxique pour les mères. Dans l'autre étude, une réduction dose-dépendante de l'ossification de l'os intrapariétal ainsi qu'une augmentation de la taille de la fontanelle antérieure sont notées à la dose de 360 mg/kg/j.
La dose sans effet maternotoxique est de 32 mg/kg/j, basée sur une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. La dose sans effet tératogène chez le rat est de 60 mg/kg/j, basée sur des réductions d'ossification.
Chez le lapin, la dose de mancozèbe sans effet maternotoxique est de 30 mg/kg/j, basée sur une réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire, des avortements et une diminution du nombre de portées. La dose de mancozèbe sans effet sur le développement est supérieure à 80 mg/kg/j, plus forte dose testée.
Mécanisme d’action [2, 3, 9, 10]
Au niveau des effets tératogènes chez le rat, bien que l'hypothèse que l'ETU puisse être directement responsable des effets sur le développement ait été émise, les malformations observées in vivo sont celles attendues comme résultant d'une insuffisance thyroïdienne ; elles surviennent seulement à des doses élevées, supérieures à celles induisant une inhibition thyroïdienne chez l'animal adulte. Ces effets sur le développement sont partiellement réduits par co-administration de thyroxine, confirmant de ce fait l'implication de l'inhibition de l'hormone thyroïdienne.
Une spécificité d'espèce semble être liée à ce potentiel tératogène, le rat étant l'espèce la plus sensible ; aucun effet tératogène n'apparaît chez la souris ou le lapin aux doses induisant une forte toxicité maternelle.
Neurotoxicité du développement
Les effets neurotoxiques du mancozèbe au cours du développement chez le rat ont été étudiés aux doses de 0-5-15 ou 30 mg/kg/j, du 6e jour de la gestation jusqu'à 21 à 28 jours post-partum : la dose de mancozèbe sans effet maternotoxique est de 15 mg/kg/j, basée sur une diminution du gain de poids corporel pendant la gestation, ainsi qu'une tendance à une fréquence plus élevée des hypertrophies folliculaires de la thyroïde.
Il n'y a pas eu d'effet lié au traitement sur les paramètres des portées F1. La dose sans effet toxique sur le développement neurologique du rat est de 30 mg/kg/j.
