Mancozèbe

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 5-7]

  Le mancozèbe, tout comme le manèbe, appartient à la famille des dithiocarbamates. Il est bien absorbé par voie orale et très peu par voie cutanée ; le principal métabolite de ces substances actives chez les mammifères est l’éthy­lène thiourée (ETU), responsable de la toxicité au niveau de l’organe cible, la thyroïde.

  Chez l'animal

  Absorption

  Les études chez l'animal montrent que le mancozèbe est bien absorbé : environ 50 % de la dose en 3 à 6 heures, après administration d'une dose orale unique.

  L'absorption à travers la peau est lente du fait de la liaison du mancozèbe aux constituants de la peau.

  Après application cutanée de doses faibles (25 µg/cm²) in vivo chez le rat, l'absorption est de 2 % après 10 heures et de 4 % après 24 heures ; avec une dose forte (250 µg/cm²), l'absorption cutanée reste inférieure à 1 %.

  Distribution

  La distribution est large, avec le niveau de résidu le plus élevé au niveau de la thyroïde. Moins de 4 % sont retrouvés dans les tissus après 96 heures. Il n'y a pas de potentiel d'accumulation.

  Métabolisme

  Le métabolisme est rapide (plus de 95 % en 4 jours) et complet, comportant des réactions d'hydrolyse, de conju­gaison et de cyclisation.

  La demi-vie du mancozèbe chez le rat est de 0,7 heure pour une dose faible (1,5 mg/kg) et de 1,7 heure pour une dose forte (100 mg/kg).

  Le principal métabolite est l'éthylène thiourée (ETU). Parmi les autres métabolites identifiés, l'éthylène urée (EU), l'éthylène diamine (EDA), l'éthylène bis isothiocya­nate sulfite (EBIS).

  La demi-vie plasmatique de l'ETU est de 4 à 5 heures chez l'animal.

  Deux voies métaboliques sont possibles : la voie principale donne directement de l'EDA, par hydrolyse du mancozèbe, puis de la glycine par oxydation de l'EDA ; l'autre voie métabolique passe par l'oxydation du mancozèbe en EBIS, conduisant à la formation d'ETU puis d'EU, avant de rejoindre la voie principale pour former finalement de la glycine avec incorporation des métabolites dans des com­posés naturels.

  Excrétion

  La plus grande partie de la dose est éliminée dans les 24 heures, pour moitié dans les fèces et moitié dans les urines.

  Chez l'Homme

  Aucune étude de métabolisme menée spécifiquement avec le mancozèbe chez l'homme n'est retrouvée dans la littérature.

  La demi-vie de l'ETU chez l'homme est de l'ordre de 100 heures.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage urinaire de l'ETU en fin de poste et fin de semaine de travail peut être utile pour la surveillance bio­logique de l'exposition au mancozèbe et reflète l'exposi­tion de la semaine.

  Le taux d'ETU urinaire de la population non professionnel­lement exposée est inférieur à 4,5 µg/g créatinine (95^e percentile). Il n'existe pas de valeur de référence en popu­lation professionnellement exposée pour ce paramètre.

• Mode d'actions [3, 5, 6]

  Les effets toxiques du mancozèbe à court et à long terme chez l'animal, après administration répétée dans l'alimen­tation, sont dus à son métabolite principal, l'ETU (éthylènethiourée).

  L'ETU est un analogue structural des thionamides, utili­sées dans le traitement de l'hyperthyroïdie chez l'homme. Ces composés, tout comme l'ETU, interfèrent avec la pro­duction d'hormone thyroïdienne par inhibition de la thyroperoxydase responsable de l'iodation et du couplage des résidus tyrosyl en thyroglobuline. Ce mécanisme entraîne chez l'animal une libération accrue de TSH, indui­sant une hypertrophie et une hyperplasie des cellules fol­liculaires de la glande thyroïde et finalement des tumeurs de cet organe après exposition à long terme à de fortes doses de mancozèbe.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 6]

  Le mancozèbe présente une très faible toxicité aiguë après administration par voie orale, cutanée ou par inhalation. Il est légèrement irritant pour les yeux et sensibilisant pour la peau.

  Toxicité systémique

  La DL50 du mancozèbe par voie orale chez le rat et la sou­ris est supérieure à 5000 mg/kg (dose limite testée) ; chez le cobaye, elle est de 3420 mg/kg.

  Dans une étude chez le rat, la DL50 a été déterminée à 8827 mg/kg chez les femelles et à 15 366 mg/kg chez les mâles ; des mortalités ont été observées à partir de 4000 mg/kg chez les femelles. Les principaux signes cli­niques, non spécifiques, incluaient léthargie, piloérection, larmoiement et émaciation.

  Chez la souris mâle, la DL50 par voie orale a été détermi­née à 7321 mg/kg.

  Par voie cutanée chez le lapin, la DL50 du mancozèbe est supérieure à 5000 mg/kg (test limite) ; seuls un érythème bien défini et un léger œdème sont observés.

  Chez le rat femelle, la DL50 par voie cutanée est supé­rieure à 20 250 mg/kg, plus forte dose testée; aucune mortalité n'est observée, mais une légère splénomégalie ainsi qu'une congestion centrolobulaire du foie sont notées chez tous les animaux à partir de 4000 mg/kg, plus faible dose testée.

  Chez la souris mâle, la DL50 est supérieure à 4979 mg/kg, plus forte dose testée ; aucune mortalité n'est observée, mais une splénomégalie ainsi qu'une hépatomégalie sont notées chez tous les animaux à partir de 1743 mg/kg, plus faible dose testée.

  Par inhalation, la CL50 du mancozèbe chez le rat est supé­rieure à 5,14 mg/L (concentration maximale obtenue), avec une exposition du corps entier pendant 4 heures. Les signes cliniques de toxicité ont comporté : dyspnée, sali­vation, larmoiement, rhinorrhée, léthargie, prostration, ataxie et perte de poids.

  Irritation

  Le mancozèbe n'est pas irritant pour la peau du lapin.

  Les nombreuses études conduites chez le lapin montrent que le mancozèbe est légèrement à modérément irritant pour les yeux : une rougeur et un œdème de la conjonc­tive, parfois accompagnés de larmoiement, sont générale­ment notés 1 heure après l'instillation du produit, ayant totalement disparu au bout de 3 à 7 jours.

  Dans certaines études, une opacité cornéenne ainsi que des lésions de l'iris, légères à modérées, ont été constatées pendant les 96 heures suivant l'instillation.

  Sensibilisation cutanée

  Le mancozèbe est sensibilisant pour la peau du cobaye (test de Magnusson & Kligman).

  Toxicité subchronique, chronique [1, 5, 6]

  Les effets répétés du mancozèbe ont été évalués chez le rat, la souris et chez le chien : les organes cibles sont la thyroïde et la rétine.

  L'organe cible, chez l'animal, après administration répétée de mancozèbe dans l'alimentation est la thyroïde (inhibition de la thyroperoxydase, hypertrophie et hyperplasie folliculaire). Une diminution des T3 et T4 sériques est observée chez la souris et le rat ; chez le rat, une augmentation de la thyréostimuline (TSH), du poids de la thyroïde ainsi qu'une hypertrophie/hyperplasie sont également notées. L'hypothyroïdie induite par le mancozèbe chez le chien se manifeste, outre les effets directs sur la thyroïde, par une anémie régénérative non hémolytique ainsi que par une augmentation des valeurs du cholestérol sérique. La dose sans effet général (issue des études à 90 jours chez le rat, 90 jours et 1 an chez le chien) a été fixée à 7 mg/kg pc/j.

  A la suite d'une exposition pendant 2 ans, par voie orale chez le rat, une dose sans effet de 4,8 mg/kg pc/j a pu être déterminée, basée sur une diminution du poids corporel et des taux de T3/T4 sériques, une augmentation du poids de la thyroïde et du taux de TSH, ainsi que l'apparition d'une rétinopathie bilatérale.

  Par voie cutanée, après application de mancozèbe pendant 28 ou 90 jours, la dose sans effet est supérieure à 1000 mg/kg pc/j chez le rat (plus forte dose testée).

  Après inhalation (6 h/j, pendant 90 jours), la dose sans effet chez le rat est de 36 mg/m3 (concentration respirable), basée sur une réduction du poids corporel, une diminution du taux de T4 et une hyperplasie de la thyroïde à la plus forte concentration de 144 mg/m3.

  Dans une étude de neurotoxicité menée chez le rat pendant 90 jours, aucun effet neurotoxique retardé n'est rapporté : la dose sans effet est de 8,2 mg/kg pc/j, basée sur une diminution du poids corporel et des modifications neuro-histopathologiques (lésions de la myéline et prolifération des cellules de Schwann).

  Effets génotoxiques [1, 5-10]

  Le mancozèbe ne présente pas de potentiel génotoxique in vivo ; cependant quelques tests in vitro sont positifs.

  In vitro, des résultats négatifs ont été observés dans les tests de mutation génique sur bactéries (S. typhimurium) ou sur cultures de cellules de mammifères (CHO).

  Des résultats positifs d'aberrations chromosomiques ont été notés dans deux tests conduits sur cellules CHO (dans le DMSO, où le mancozèbe est instable).

  Aucune lésion de l'ADN n'a été mise en évidence dans les tests de synthèse non programmée d'ADN ou de transfor­mation cellulaire, mais des résultats faiblement positifs sans activation métabolique ont été notés dans le test d'é­change de chromatides sœurs (qui pourraient s'expliquer par de possibles interférences avec les ions manganèse et/ou zinc).

  In vivo, des résultats négatifs ont été obtenus dans le test du micronoyau ainsi que dans les tests d'aberrations chromosomiques.

  Effets cancérogènes [1, 5-7]

  Le mancozèbe est à l'origine du développement d'adénomes et de carcinomes de la thyroïde, uniquement chez le rat.

  Dans une étude menée pendant 2 ans chez le rat, la dose sans effet est de 4,8 mg/kg pc/j ; à la plus forte dose testée (28,8 mg/kg pc/j), des adénomes et des carcinomes de la thyroïde sont observés.

  Chez la souris, aucun effet cancérogène n'est rapporté .

  Cette substance est classée Cancérogène Catégorie 2 par le CLP (H351).

  Effets sur la reproduction [1, 5-9]

  Des effets fœtotoxiques et tératogènes ont été observés chez l'animal. Aucun effet sur la fertilité n’est rapporté.

  Fertilité

  Chez le rat, les effets critiques du mancozèbe sur la repro­duction sont une diminution du poids corporel des petits aux doses toxiques pour les parents. La dose de manco­zèbe sans effet pour les parents, dans deux études sur 2 générations, est de 7 mg/kg/j (150 ppm dans la nourri­ture), basée sur une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. Des modifications histopa­thologiques ont été mises en évidence à la plus forte dose (1100 ppm) : hyperplasie et hypertrophie de la thyroïde chez presque tous les animaux parents F0 et F1, ainsi que des adénomes folliculaires de la thyroïde chez quelques animaux mâles F0 et F1. Les paramètres de la reproduc­tion n'ont pas été modifiés par le traitement.

  Développement

  Les effets potentiels du mancozèbe sur le développement ont été investigués dans deux études chez le rat (aux doses de 0-2-8-32-128 ou 512 mg/kg/j et 0-10-60 ou 360 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de la gestation), ainsi que dans deux études chez le lapin.

  Chez le rat, des malformations (agnathie, fente palatine, méningo-encéphalocèle, ventricules dilatés et ossification incomplète du crâne) sont notées à la dose de 512 mg/kg/j de mancozèbe ; dans cette étude, où de l'ETU a également été administré comme témoin positif, les mêmes malformations surviennent à la dose de 50 mg/kg/j d'ETU, dose non toxique pour les mères. Dans l'autre étude, une réduction dose-dépendante de l'ossifi­cation de l'os intrapariétal ainsi qu'une augmentation de la taille de la fontanelle antérieure sont notées à la dose de 360 mg/kg/j.

  La dose sans effet maternotoxique est de 32 mg/kg/j, basée sur une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. La dose sans effet tératogène chez le rat est de 60 mg/kg/j, basée sur des réductions d'ossification.

  Chez le lapin, la dose de mancozèbe sans effet maternotoxique est de 30 mg/kg/j, basée sur une réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire, des avortements et une diminution du nombre de portées. La dose de mancozèbe sans effet sur le développement est supérieure à 80 mg/kg/j, plus forte dose testée.

   

  Mécanisme d’action [2, 3, 9, 10]

  Au niveau des effets tératogènes chez le rat, bien que l'hy­pothèse que l'ETU puisse être directement responsable des effets sur le développement ait été émise, les mal­formations observées in vivo sont celles attendues comme résultant d'une insuffisance thyroïdienne ; elles sur­viennent seulement à des doses élevées, supérieures à celles induisant une inhibition thyroïdienne chez l'animal adulte. Ces effets sur le développement sont partielle­ment réduits par co-administration de thyroxine, confir­mant de ce fait l'implication de l'inhibition de l'hormone thyroïdienne.

  Une spécificité d'espèce semble être liée à ce potentiel tératogène, le rat étant l'espèce la plus sensible ; aucun effet tératogène n'apparaît chez la souris ou le lapin aux doses induisant une forte toxicité maternelle.

   

  Neurotoxicité du développement

  Les effets neurotoxiques du mancozèbe au cours du déve­loppement chez le rat ont été étudiés aux doses de 0-5-15 ou 30 mg/kg/j, du 6^e jour de la gestation jusqu'à 21 à 28 jours post-partum : la dose de mancozèbe sans effet maternotoxique est de 15 mg/kg/j, basée sur une diminu­tion du gain de poids corporel pendant la gestation, ainsi qu'une tendance à une fréquence plus élevée des hyper­trophies folliculaires de la thyroïde.

  Il n'y a pas eu d'effet lié au traitement sur les paramètres des portées F1. La dose sans effet toxique sur le dévelop­pement neurologique du rat est de 30 mg/kg/j.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aiguë aux préparations à base de mancozèbe est responsable d’irritations cutanées et muqueuses de sévérité variable. Les réactions de sensibilisation sont fréquentes et des cas de photosensibilisation sont rapportés. Les dithiocarbamates peuvent induire un syndrome antabuse lors de l’ingestion ou l’application cutanée d’alcool pendant ou après exposition. L’exposition répétée entraîne une atteinte thyroïdienne. Un lien entre l’exposition au manèbe (fongicide très proche du mancozèbe) et la survenue d’une maladie de Parkinson a été établi. Des publications suggèrent également la survenue d’effets immunomodulateurs. Des effets génotoxiques ont été mis en évidence dans 2 études. Une étude a mis en évidence un risque de leucémie lors d’expositions au mancozèbe et au toxaphène. Une association modérée est montrée pour des anomalies du tube neural.

  Il existe quelques données dans la littérature relatives à l'exposition au mancozèbe seul chez les travailleurs des usines de production ; la plupart des données publiées concernent les effets rapportés lors de l'exposition profes­sionnelle aux préparations commerciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l'animal à partir des études effectuées sur la sub­stance active seule.

  Toxicité aiguë [14-18]

  Les préparations à base de mancozèbe sont irritantes pour la peau et les muqueuses ; le réseau de toxicovigilance agricole Phyt'Attitude rapporte de nombreux cas d'effets adverses survenus chez des travailleurs agricoles au décours de l'exposition à des préparations de mancozèbe sous forme de poudre, granulé mouillable ou suspension concentrée. Il s'agit le plus souvent de phénomènes irrita­tifs de sévérité variable, affectant les yeux et les voies aériennes supérieures: conjonctivite, voire kératite, rhi­nite, douleurs oro-pharyngées, toux. Les réactions cuta­nées comprennent érythème des zones exposées, prurit, voire lésions caustiques si le contact est prolongé. Les réactions de sensibilisation sont très fréquentes : de nombreuses observations d'eczéma de la face et des bras et plusieurs cas de photosensibilisation sont rapportés dans la littérature et dans la base Phyt'Attitude. Il existe un risque d'allergie croisée entre les différents dithiocarbamates.

  Les dithiocarbamates ont la particularité de provoquer un syndrome antabuse lors de l'ingestion de boissons alcoolisées, même en quantité modérée, ou l'application cutanée d'alcool, pendant ou après l'exposition à ces sub­stances. Bien qu'aucune observation impliquant spécifi­quement le mancozèbe n'ait été rapportée dans la littérature, la survenue d'une telle réaction n'est pas exclue. Elle se traduit par un érythème de la face, des bouffées de chaleur, une hypersudation, des céphalées, des nausées et des vomissements, une hyperventilation, une tachycardie, une hypotension artérielle, parfois un collapsus. Le risque de récurrence du syndrome antabuse peut persister jusqu'à 2 semaines après l'exposition et réapparaître à chaque nouvelle consommation d'alcool durant cet intervalle.

  Aucun cas d'intoxication aiguë par ingestion n'est rap­porté pour le mancozèbe. Par analogie avec d'autres éthylène-bis-dithiocarbamates (manèbe, zinèbe...), on pourrait s'attendre à des signes d'irritation digestive plus ou moins marqués, ainsi que des signes neurologiques : céphalées, obnubilation, convulsions.

  Toxicité chronique [19-25]

  Les fongicides du type éthylène-bis-dithiocarbamate pos­sèdent des propriétés antithyroïdiennes démontrées chez l'animal et induites par leur métabolite commun, l'éthylènethiourée (ETU). Des perturbations de la fonction thyroï­dienne ont pu être mises en évidence chez l'homme.

  Ainsi une étude conduite chez des ouvriers agricoles mexi­cains exposés au mancozèbe a observé une augmentation de la TSH par rapport aux sujets témoins, sans diminution de la T₄. Une étude menée en 2004 aux Philippines a mon­tré une augmentation significative de la TSH et des ano­malies de la thyroïde à l'examen échographique (nodules thyroïdiens isolés) chez des travailleurs des bananeraies exposés aux éthylène-bis-dithiocarbamates, comparative­ment à des sujets travaillant dans une exploitation agri­cole « bio » ; il existait par ailleurs une bonne corrélation entre la taille des nodules et les concentrations plasma­tiques d'ETU.

  Plusieurs études épidémiologiques ont établi un lien entre l'exposition au manèbe, fongicide appartenant au groupe des éthylène-bis-dithiocarbamates très proche du manco­zèbe (possédant deux atomes métalliques : manganèse et zinc), et la survenue d'une maladie de Parkinson.

  Plusieurs publications suggèrent la possibilité de surve­nue d'effets immunomodulateurs chez des viticulteurs italiens exposés au mancozèbe : une augmentation signi­ficative des lymphocytes à CD19+ ainsi qu'une diminution des lymphocytes à CD25+ ont été observées chez 13 sujets exposés comparativement à 13 sujets non expo­sés. Une autre étude menée chez 48 viticulteurs exposés de façon intermittente au mancozèbe et comparés à 45 témoins a montré une plus grande prévalence de symptômes de type infectieux, une diminution du pour­centage des monocytes, une augmentation des lympho­cytes T, des CD4 et des cellules NK, ainsi qu'une diminution des IgA et des IgM. Cependant, ces modifica­tions n'ont pas été retrouvées 30 et 45 jours après l'expo­sition.

  Effets génotoxiques [19, 26]

  Une étude portant sur 44 ouvriers travaillant au condi­tionnement du mancozèbe depuis 2 ans a montré une augmentation significative d'aberrations chromoso­miques sur lymphocytes circulants. Les concentrations atmosphériques dans l'atelier variaient de 3,25 à 7,55 mg/m³. Une augmentation significative d'échanges de chromatides sœurs et de translocations chromoso­miques a été mise en évidence chez 49 applicateurs mexi­cains fortement exposés au manèbe et au mancozèbe.

  Effets cancérogènes [27, 28]

  Aucune corrélation entre l'exposition au mancozèbe et la survenue de cancers de la thyroïde n'a été observée dans une étude épidémiologique conduite en Norvège sur 131 243 agriculteurs et 105 403 agricultrices.

  Une étude cas-témoins nichée dans une cohorte de 139 000 adhérents à un syndicat agricole de Californie a mis en évidence un risque de leucémie augmenté (OR = 2,35 - 95 %, CI = 1,12-4,95) chez les sujets exposés au mancozèbe et au toxaphène.

  Effets sur la reproduction [27]

  Une étude épidémiologique conduite en Norvège sur 131 243 agriculteurs et 105 403 agricultrices a montré une association modérée entre anomalies du tube neural et l'utilisation du mancozèbe: travail sur la culture de la pomme de terre (taux de prévalence = 1,6 - 95 %; CI = 1,1-­2,3) ou travail du père de plus de 500 heures (OR = 1,6 - 95 %; CI = 1,1-2,5).

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal