Bifenthrine

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [11-15]

  La bifenthrine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. L’absorption cutanée est estimée à 12 %. Elle se distribue largement dans l’organisme et est éliminée sous forme métabolisée, majoritairement dans les fèces et pour une moindre part dans  les urines et la bile. ​

  Chez l'animal

  Absorption

  La bifenthrine est bien absorbée par le tractus gastro-­intestinal (environ 50 %). L’absorption cutanée a été quant à elle estimée à 12 % sur la base de données in vivo chez le rat et in vitro sur de la peau de rongeur (rat) et sur de la peau humaine. L’absorption par voie respiratoire n’a pas été déterminée.

  Distribution

  Après administration unique par voie orale de bifenthrine radio-marquée au C¹⁴ aux doses de 5,4 et 37 mg/kg, les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum en 4 heures et 6 heures respectivement, puis déclinent lentement avec des taux de radioactivité restant détecta­bles à 24 et 48 heures. Lors d’administration répétée de bifenthrine radio-marquée au C¹⁴ à la dose de 0,5 mg/kg pendant 70 jours, le plateau sanguin est atteint en 21 jours. Les demi-vies d’élimination après arrêt du traite­ment sont d’environ 19 jours pour le foie et de 51 jours pour les tissus adipeux.

  La molécule se distribue dans le tissu adipeux, le pancréas, la peau, le foie, les ovaires et le nerf sciatique.

  Métabolisme

  Le métabolisme de la bifenthrine est du même type que celui des pyréthroïdes. Une première phase d’hydrolyse intervient avec formation d’alcools correspondants, puis oxydation en acides correspondants, suivie d’un processus de conjugaison.

  Excrétion

  La bifenthrine est éliminée sous forme métabolisée majoritairement dans les fèces (66-83 % de la dose orale administrée) et minoritairement dans les urines (9-25 %) de 48 à 72 heures. L’excrétion biliaire apparaît comme la seconde voie d’excrétion majoritaire avec 20 à 30 % de la dose excrétée. La bifenthrine est également excrétée dans le lait maternel de rats femelles préalablement traitées durant la gestation (à partir du jour 6) et durant la lactation (jusqu’au jour 22) à la dose de 9,3 mg/kg/j et 22,5 mg/kg/j respectivement. Aucune différence de l'élimination ou de la distribution n’a été observée en fonction du sexe.

  Chez l'Homme

  Il n’y a pas de données chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [11-15]

  Toxicité aiguë

  La bifenthrine est toxique par ingestion et par inhalation chez le rat et la souris. Elle n’est pas irritante par contact cutané, légèrement irritante par voie oculaire.  C’est un sensibilisant cutané. 

  La bifenthrine est toxique chez l’animal après exposition aiguë par les voies orale et respiratoire.

   

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Orale	Rat	186 mg/kg
  	Souris	43 mg/kg
  Cutanée	Rat	> 2000 mg/kg
  Respiratoire (nez uniquement)	Rat	1010 mg/m3/4 h

  Tableau I. DL50/CL50 de la bifenthrine

   

  Les symptômes observés, après administration de doses létales par voie orale, sont essentiellement d’ordre neurologique avec tremblements, convulsions et contractions musculaires. Des écoulements oculaire et nasal sont également observés.

  Après administration cutanée, aucune létalité, ni aucun effet systémique n’a été observé jusqu’à 2000 mg/kg.

  Après exposition par voie respiratoire à des concentrations létales, des signes de toxicité d’ordre neurologique (tremblements et convulsions) sont observés, ainsi que des difficultés respiratoires accompagnées de tachypnée. À l’examen macroscopique des animaux morts en cours d’étude, des atteintes pulmonaires de type hémorragique sont observées ainsi qu’une distension gazeuse de l’estomac et des intestins.

  Irritation

  La bifenthrine ne provoque pas d’irritation cutanée mais une légère irritation oculaire limitée à la conjonctive chez le lapin. 

  Sensibilisation

  Le potentiel sensibilisant de la bifenthrine n’a pas été détecté dans un test de Buehler. En revanche, un test de Magnusson et Kligman (à la concentration déclenchante de 3 % ayant pour véhicule le polyéthylèneglycol PEG 300) sur le cochon d’Inde s’est révélé positif.

  Aucune donnée spécifique sur un potentiel effet sensibilisant respiratoire n’est disponible.

  Toxicité subchronique, chronique

  La toxicité de la bifenthrine par exposition répétée a été évaluée pour les voies orale et cutanée dans différentes espèces (rat, souris et chien) ; l’effet toxique le plus sensible est l’effet neurotoxique (tremblements, convulsions et ataxie).

  Par voie orale, une exposition subaiguë de 28 jours entraîne, chez le rat, une neurotoxicité à partir de 22 mg/kg/jour accompagnée de convulsions et d’une létalité retardée (létalité totale à partir de 33 mg/kg/j).

  Les effets neurotoxiques apparaissent, après exposition subchronique (13 semaines), à partir de 7,5 mg/kg/jour chez le rat, conduisant à une NOAEL de 3,4 mg/kg/j chez les rats mâles et de 4,3 mg/kg/jour chez les rats femelles. Ces effets sont également retrouvés à 5 mg/kg/jour chez le chien après exposition subchronique (13 semaines), déterminant une NOAEL de 2,5 mg/kg/jour.

  Lors d’exposition chronique sur 2 ans, une NOAEL de 2,3 mg/kg/jour a été identifiée chez les rats mâles et de 3 mg/kg/jour chez les rats femelles. Chez la souris, une exposition pendant 2 ans a conduit à une NOAEL de 7,6 mg/kg/jour chez les mâles et de 37 mg/kg/jour chez les femelles. Ces NOAELs ont été déterminées sur la base d’effets neurologiques (tremblements ou convulsions). À l’examen histopathologique, une dégénérescence bilatérale de l’épithélium germinal des testicules a été observée à partir de 7,6 mg/kg/jour chez les souris mâles sans relation dose-réponse claire.

  Chez le chien, une exposition pendant un an a conduit à une NOAEL de 1,5 mg/kg/jour déterminée sur la base d’effets neurologiques (tremblements).

  Par voie cutanée, une exposition de 21 jours a conduit à des signes de neurotoxicité (anomalies de posture ou perte de contrôle musculaire) à partir de 100 mg/kg/jour et à 500 mg/kg/jour chez le rat et le lapin, respectivement. Des paresthésies ont été observées chez le rat, à partir de la plus faible dose de 25 mg/kg/jour. Des atteintes cutanées, à type d’érythème, d’hyperplasie et d’hyperkératose, ont été également observées à partir de 25 mg/kg/jour chez le rat. Cette hyperplasie était associée chez certains animaux à des ulcérations cutanées et ce jusqu’à 1000 mg/kg/jour. Chez le lapin, des érythèmes ont été également retrouvés ainsi qu’une hyperkératose. Ces réactions d’irritation cutanée peuvent avoir été induites ou exacerbées par l’application de la bifenthrine préalablement tiédie ; ce prétraitement étant rendu nécessaire par la consistance cireuse de la bifenthrine à température ambiante. De plus, en post-application, l’usage répété d’acétone afin de nettoyer la peau des animaux traités a pu également contribuer à la survenue de ces réactions.

  Effets génotoxiques

  Les tests in vitro disponibles ont montré majoritairement des résultats négatifs ; un résultat positif a été obtenu in vitro dans un test de mutation génique et dans un test de synthèse non programmée (UDS) de l’ADN. Les tests réalisés in vivo se sont révélés négatifs. Au vu de l’ensemble des don­nées disponibles, la bifenthrine n’est pas considérée comme une substance génotoxique.

  Les tests in vitro disponibles ont montré majoritairement des résultats négatifs ; un résultat positif a été obtenu in vitro dans un test de mutation génique et dans un test de synthèse non programmée de l’ADN. Les tests réalisés in vivo se sont révélés négatifs. Au vu de l’ensemble des don­nées disponibles, la bifenthrine n’est pas considérée comme une substance génotoxique (voir tableau II).

  In vitro
  Test	Activation métabolique	Résultats
  Ames: Salmonella typhimurium TA 98, 100, 1535, 1537, 1538	± S9 mix	Négatif
  Aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois	± S9 mix	Négatif
  Échanges entre chromatides sœurs sur cellules ovariennes de hamster chinois	± S9 mix	Négatif
  Synthèse non programmée de l’ADN (UDS) rat		Positif
  Synthèse non programmée de l’ADN (UDS) rat (deux essais)		Négatif
  Test de mutation génique sur cellules de mammifères L5178Y (TK+/-)	± S9 mix	Positif
  Test de mutation génique sur cellules ovariennes de hamster chinois	± S9 mix	Négatif
  Test de mutation génique sur cellules ovariennes de hamster chinois	± S9 mix	Équivoque avec S9 mix
  In vivo
  Test	Dose	Résultats
  Aberrations chromosomiques : moelle osseuse de rat	0-3-10-30 mg/kg (gavage, 5 adm)	Négatif
  Micronoyau : moelle osseuse de souris	0 - 8,75 - 17,5 - 35 mg/kg (gavage)	Négatif
  Synthèse non programmée de l’ADN (UDS) rat	0- 7,5 - 15 - 30 mg/kg (gavage)	Négatif

  Tableau II. Données disponibles en génotoxicité

  Effets cancérogènes

  L’administration répétée de bifenthrine pendant deux ans par voie orale n’a pas entraîné d’effet cancérogène chez le rat. En revanche, chez la souris, par voie orale une augmentation des péricytomes de la vessie chez les mâles a été identifiée.

  Aucun effet cancérogène n’a été identifié dans une étude de cancérogenèse chez le rat Sprague-Dawley, par administration dans la nourriture aux doses de 0, 12, 50, 100 ou 200 ppm (correspondant à 0,6 - 2,3 - 4,7 et 9,7 mg/kg/ jour chez les mâles et à 0,7 – 3 - 6,1 et 12,7 mg/kg/jour chez les femelles) à la semaine 104. Dans cette étude, la NOAEL identifiée pour les effets systémiques (tremblements) était de l’ordre de 50 ppm chez les rats femelles et mâles.

  En revanche, chez la souris Swiss Webster, l’administration de bifenthrine par voie orale dans la nourriture aux doses de 0, 50, 200, 500 ou 600 ppm entraîne une augmentation des péricytomes (initialement qualifiés comme leiomyosarcomes) de la vessie chez les souris mâles à partir de 50 ppm (7,6 mg/kg/jour), statistiquement significative à 600 ppm (92 mg/kg/jour). Chez les souris mâles également, une légère augmentation non statistiquement significative de l’incidence des adénomes et des adénocarcinomes hépatiques a été observée à partir de 200 ppm (29 mg/kg/jour). Chez les femelles, une augmentation statistiquement significative des leucémies lymphoblastiques et des lymphosarcomes a été observée à 600 ppm (110 mg/kg/jour). Des adénomes ou adénocarcinomes bronchio-alvéolaires ont été également observés à partir de 50 ppm (10 mg/kg/jour) mais sans relation dose-réponse nette. Une preuve limitée d’effet cancérogène a été identifiée à partir de cette étude de cancérogenèse chez la souris, basée sur les informations disponibles et les effets observés. Dans cette étude, la NOAEL identifiée pour les effets systémiques (tremblements) était de l’ordre de 200 ppm chez les souris femelles (37 mg/kg/jour) et de 50 ppm chez les souris mâles (7,6 mg/kg/jour).

  Effets sur la reproduction

  La bifenthrine, administrée par voie orale, n’est pas toxique pour la fertilité ni sur le développement des animaux, y com­pris à des doses toxiques pour les mères.

  Voie	Espèce	Dose	NOAEL pour les mères	NOAEL (embryo/fœtotoxicité)
  Orale	Lapin	2,67 - 4 - 8 mg/kg/j Traitement J7-19 (gavage)	2,7 mg/kg/j	2,7 mg/kg/j (pasteurellose)
  	Rat	0 - 0,5 - 1- 2 mg/kg/j Traitement J6-15 (gavage)	1 mg/kg/j	≥ 2 mg/kg/j
  	Rat	30 - 60 - 90 - 200 ppm (2,5 - 5 - 7,4 - 16,3 mg/kg/j) Traitement J6-20 (alimentation)	90 ppm (7,4 mg/kg/j)	≥ 200 ppm (16,3 mg/kg/j)

  Tableau III. Doses sans effet adverse observé pour la reproduction

  Fertilité

  Dans une étude de toxicité sur la reproduction sur deux générations, la bifenthrine administrée par voie orale dans l’alimentation n’entraîne pas d’effet néfaste sur la fertilité chez le rat aux doses de 0- 30 – 60 -100 ppm (0 - 1,5 – 3 - 5 mg/kg/jour). Cette étude n’a pas mis en évidence de lésion des organes reproducteurs mâles. Une diminution dose-dépendante du poids absolu des ovaires a été observée chez les femelles de la génération F1. Cependant, cet effet n’a pas été retrouvé dans la génération F2a et b. Une diminution du poids des petits à la naissance ainsi qu’une augmentation du nombre de petits mort-nés ont été observées dans la génération F2a uniquement ; Ces effets n’ayant pas été constatés dans les autres générations, ils  n’ont pas été pris en compte lors de la détermination de la NOAEL pour les effets reprotoxiques ; celle-ci a été fixée à la plus forte dose testée de 5 mg/kg/jour. Pour les effets systémiques parentaux, la NOAEL identifiée était de l’ordre de 5 mg/kg/jour chez les mâles et de 3 mg/kg/jour chez les femelles.

  Dans une étude chronique (2 ans) chez la souris, une dégénérescence bilatérale de l’épithélium germinal des testicules a été observée à partir de 7,6 mg/kg/jour chez les souris mâles sans relation dose-réponse claire

  Développement

  Par voie orale, chez le lapin (gavage, 2,67 - 4 - 8 mg/kg/j, du 7^e au 19^e jour de gestation), la bifenthrine a induit une légère toxicité maternelle, objectivée par des tremblements à partir de 4 mg/kg/jour sans embryotoxicité ni tératogénicité associée. Une fœtotoxicité a été suspectée à partir de 4 mg/kg/jour sous la forme d’avortement et de délivrance précoce. Toutefois, en raison d’une pasteurellose détectée chez certains animaux de cette étude, ces effets ne peuvent être clairement imputés à l’administration de bifenthrine.

  Par voie orale chez le rat (gavage, 0,5 - 1 - 2 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de gestation), une toxicité maternelle (tremblements) a été observée à la plus forte dose testée sans embryo/fœtotoxicité ni tératogénicité associées.

  Dans une autre étude conduite par voie orale chez le rat également (gavage, 2,5 - 5 - 7,4 et 16,3 mg/kg/j du 6^e au 20^e jour de gestation), une toxicité maternelle (diminution du gain de poids et de la consommation alimentaire) a été également observée à la plus forte dose testée sans embryo/fœtotoxicité ni tératogénicité associée.

  Neurotoxicité

  La bifenthrine induit des effets neurologiques tels que tremblements et convulsions après exposition aiguë chez le rat adulte et après exposition périnatale chez le rat (adulte et jeune).

  Chez la poule traitée à 5000 mg/kg par voie orale, la bifenthrine n’entraîne pas de neurotoxicité retardée mais une neurotoxicité immédiate est observée (mouvements violents des pattes, mouvements saccadés de la tête et tremblements).

  Dans une étude de neurotoxicité aiguë, par voie orale, chez le rat, une modification de l’activité motrice et une létalité sont observées à la plus forte dose testée de 75 mg/kg, réversibles deux jours après l’arrêt du traitement. (NOAEL 35 mg/kg/).

  Dans une étude subchronique chez le rat (13 semaines), des signes cliniques de neurotoxicité ont été observés par administration dans la nourriture à partir de 6 mg/kg/jour.

  Neurotoxicité sur le développement : 

  Dans une étude de neurotoxicité sur le développement chez le rat, la bifenthrine a été administrée par voie orale dans l’alimentation chez les femelles gestantes à partir du 6e jour de la gestation aux doses de 50, 100 et 125 ppm et pendant la lactation jusqu’au jour 21 aux doses de 50, 100 et 125 ppm.. Des signes de neurotoxicité (tremblements) ont été observés chez les mères à partir de 100 ppm pendant la gestation (7,2 mg/kg/jour) et principalement pendant la lactation (correspondant à (16,2 mg/kg/jour). Des convulsions cloniques ont été également observées à cette dose pendant la gestation. Aucune toxicité systémique ni d’effet sur la durée de la gestation et de la lactation n’ont été observés chez les mères Chez les petits, aucun effet sur la survie ni sur le développement postnatal n’ont été observés. Des effets neurologiques (tremblements et convulsions cloniques) ont été observés à 125 ppm (9 mg/kg/jour) chez les petits. A partir de 100 ppm, l’examen neurocomportemental des petits a révélé une augmentation de l’accoutumance aux stimuli auditifs et une diminution de l’activité motrice. Sur la base de cette étude, une NOAEL de 50 ppm (3,6 mg/kg/j) a été déterminée pour la neurotoxicité maternelle et pour le développement.

  Effets pertubateurs endocriniens [16]

  Il est à noter que la bifenthrine est classée dans le groupe III de la liste des perturbateurs endocriniens (PE) de l’Union européenne, à savoir les substances qui ont, soit des données suffisantes pour l’évaluation et qui ne sont pas considérées comme PE, soit des substances sans donnée ou avec des données insuffisantes pour conclure. 

• Toxicité sur l’Homme

  Peu de données chez l’homme sont disponibles. Les effets connus lors d'une exposition aiguë sont essentiellement neurologiques à type de paresthésies, mais aussi cutanéo-muqueux à type d’irritation. Les ingestions volontaires provoquent des nausées, vomissements et diarrhée, et des paresthésies sont exclusivement retrouvées lors d’une exposition cutanée. Aucune donnée de toxicité chronique, de cancérogenèse et de reprotoxicité chez l’homme n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Toxicité aiguë [2]

  Selon une étude sur les cas d’exposition aiguë (accidentelle, domestique ou professionnelle) recensés auprès des CAPTV français, les symptômes retrouvés varient selon la voie d’exposition. Des nausées, vomissements et diarrhée sont décrits lors d’exposition par ingestion ; Des paresthésies (sensations de brûlures et de fourmillements) le plus souvent totalement réversibles sont exclusivement retrouvées lors d’une exposition cutanée ; les paresthésies sont soit isolées, soit associées à d’autres signes (simple érythème, dermatose papuleuse).

  Lors d’une exposition accidentelle par pulvérisation d’un aérosol, les principaux symptômes sont une toux, des céphalées, une asthénie, une irritation conjonctivale (hyperhémie, conjonctivite), des nausées mais aucun bronchospasme n’est signalé.

  Lors de projections oculaires de bifenthrine, des conjonctivites et kératites sont décrites [17].

  Il n’a pas été retrouvé de cas d’allergies cutanée ou respiratoire lors de l’exposition à la bifenthrine [2, 17].

  Toxicité chronique

  Aucune donnée exploitable d’un point de vue toxicologique n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique 

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal