Décaméthylcyclopentasiloxane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Le décaméthylcyclopentasiloxane est faiblement absorbé par inhalation, ingestion ou passage cutané. Il se distribue largement dans l'organisme et est éliminé sous forme de la molécule mère dans l'air expiré et les fèces, et sous forme métabolisée dans l'urine.

  Chez l'animal

  Absorption

  L’absorption du décaméthylcyclopentasiloxane par voie orale varie de 9,9 à 20 % selon que la substance est admi­nistrée sans véhicule ou dans l’huile de maïs [14]. La plus grande partie (environ 80 %) de la substance déposée sur la peau du rat (10,9 mg/cm² pendant 6 ou 24 heures, avec semi-occlusion) s’évapore; la quantité absorbée est de 0,243 % et 0,089 % après 24 et 168 heures, respective­ment [15]. Environ 2 % de la concentration inhalée par le rat (7 ou 160 ppm pendant 6 heures) sont retenus quels que soient le sexe ou la concentration d’exposition. Une exposition prolongée (160 ppm, nez seul, 6 h/j pendant 14 jours) provoque une absorption plus importante chez les rats mâles que chez les rats femelles (8 à 9 % de la concentration inhalée) [16].

  Distribution

  Chez le rat, le pic sanguin est atteint 6 heures après une exposition par inhalation au ¹⁴C]-décaméthylcyclopentasiloxane. La demi-vie d’élimination sanguine de l’en­semble des molécules radiomarquées est d’environ 81 heures pour les mâles et 240 heures pour les femelles ; celle de la molécule mère est d’environ 160 heures. Les molécules radiomarquées se distribuent dans tous les organes et, en particulier, la moelle osseuse, le foie, les reins et le tissu adipeux. Leur concentration maximale est atteinte dans les 3 heures qui suivent l’exposition, dans la plupart des tissus, sauf dans la thyroïde (120 heures à 160 ppm) et le tissu adipeux qui est un lieu de stockage et d’élimination lente [17].

  Après absorption orale chez le rat, le décaméthylcyclopen­tasiloxane se distribue essentiellement dans l’estomac, le cæcum, le côlon et le tissu adipeux brun ; une quantité plus faible est retrouvée dans le foie, la peau, la moelle osseuse et l’intestin grêle. Après 96 heures, la majorité du décaméthylcyclopentasiloxane se trouve dans le tissu adipeux brun [14].

  Métabolisme

  Dans le tissu adipeux, 24 heures après une dose orale de [¹⁴C]-décaméthylcyclopentasiloxane chez le rat, on observe la présence de la molécule mère et d’un métabo­lite, le nonaméthylcyclopentasiloxanol, formé par démé­thylation oxydative, ainsi que de faibles quantités d’hydroxyméthylnonaméthylcyclopentasiloxane et d’octaméthylcyclotétrasiloxane [18].

  Les métabolites éliminés dans l’urine après exposition orale (environ 8 mg de [¹⁴C]-décaméthylcyclopentasiloxane) sont, en majorité (75 % des molécules radioactives excrétées), les molécules A (méthylsilanetriol) et C (diméthylsilanediol) ainsi que trois métabolites mineurs : B, D et E. On note l’absence de molécule mère [19].

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  L’excrétion du décaméthylcyclopentasiloxane chez le rat, exposé par inhalation, identique dans les deux sexes, se fait dans l’air expiré sous forme de molécules volatiles (4 à 10 %) et de CO₂ (5 %), dans les fèces (environ 50 %) et l’urine (environ 30 %). On retrouve dans l’air essentielle­ment la molécule mère : les molécules qui y sont dosées correspondent à 55-65 % de la dose absorbée et provien­nent en fait non seulement de l’air expiré mais aussi, en grande partie, de l’évaporation des molécules piégées dans la fourrure. Dans l’urine, il n’y a pas de molécule mère mais 5 métabolites principaux (voir § Métabolisme) ; dans les fèces, la molécule mère est majoritaire avec de faibles quantités d’un métabolite (décaméthylcyclopenta­siloxane hydroxylé) (16,6 à 21 %). Dans la carcasse, 168 heures après l’exposition, il reste 10 % de la dose absorbée [16, 17, 19].

  Après exposition par voie orale, chez le rat, l’élimination est majoritairement fécale (80 %); l’urine contient 4,4 à 4,7 % des molécules radiomarquées absorbées dont, après 72 heures, 30 à 40 % de triols et 45 à 60 % de diols. Dans l’air, les molécules volatiles radiomarquées (10,4 à 13,3 %) proviennent de l’expiration mais aussi de l’évaporation à partir des matières fécales. Le reste se distribue entre CO₂ (0,9 %), tissus (0,4 %) et carcasse (2,5 à 3,4 %) [14].

  Chez l'Homme

  L’absorption percutanée du décaméthylcyclopentasilo­xane, mesurée chez des volontaires exposés au niveau des aisselles (0,94 mg/cm² pour les femmes et 1,34 mg/cm² pour les hommes), est de 0,05 % de la dose appliquée. Le pic sanguin apparaît en 1 à 2 heures après l’exposition ; plus de 83 % de la substance absorbée sont éliminés dans l’air expiré en 24 heures [20].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [2, 21]

  Le décaméthylcyclopentasiloxane est peu toxique pour l'animal en exposition aiguë ; il est irritant pour la peau et les yeux mais pas sensibilisant.

  La DL50 par voie orale est > 15 g/kg chez le rat, on observe une induction des enzymes du métabolisme dans le foie. La DL50 cutanée est > 2 g/kg chez le lapin (semi-occlusion sur peau intacte pendant 24 heures), il n’y a pas de signes cliniques ni d’effet sur la prise de nourriture. La CL50 par inhalation est de 8,67 mg/L/4 h chez le rat (nez seul). Les animaux présentent une agitation croissante en relation avec la concentration et une augmentation de la fré­quence respiratoire qui persiste de 1 à 4 jours. À l’autopsie, les animaux exposés à des concentrations > 9,8 mg/L/4 h ont des poumons hémorragiques incomplètement collapsés et les yeux gris ou blancs.

  Le décaméthylcyclopentasiloxane dilué n’est pas irritant pour la peau du lapin, même en cas d’exposition répétée ou prolongée ; déposé pur sur la peau, abrasée ou pas, il induit rougeur et exfoliation. Lors d’un contact oculaire direct, il provoque un gonflement et des rougeurs de la conjonctive, une iritite modérée et une faible lésion cornéenne.

  Le décaméthylcyclopentasiloxane n’est pas sensibilisant pour le cobaye (test de Buehler).

  Toxicité subchronique, chronique [21]

  Lors d'expositions répétées ou prolongées au décaméthylcyclopentasiloxane, les organes cibles sont le foie après exposition orale, le foie, les fosses nasales et le poumon après exposition par inhalation.

  Une exposition subaiguë par voie orale du rat (1600 mg/kg/j pendant 14 jours) et du lapin (100 mg/kg/j pendant 10 jours) ne provoque aucune toxicité. Une légère augmentation réversible du poids du foie a été montrée chez le rat après gavage avec 2000 mg/kg/j de décaméthylcyclopentasiloxane dans l’huile de maïs pendant 12 jours ; cet effet augmente si l’exposition est prolongée.

  Le poumon est le principal organe cible lors d’une exposi­tion par inhalation. La plus faible concentration à laquelle des effets sur les poumons (augmentation significative de l’incidence de la minéralisation vasculaire pulmonaire) ont été observés est de 450 mg/m³ (30 ppm), 6 h/j pen­dant deux générations [22]. D’autres effets sur les voies respiratoires du rat ont également été observés après une exposition de 6 h/j, 7 j/sem pendant 28 jours [23] :

  • ≥ 150 mg/m³ (10 ppm) : augmentation de l’incidence et de la sévérité de la prolifération des cellules caliciformes dans les fosses nasales pour les deux sexes ;
  • ≥ 380 mg/m³ (25 ppm) : augmentation du poids du foie et des poumons, changements réversibles dans le poids du thymus, des effets pulmonaires, ainsi que des effets hématologiques (une baisse de 5 % du nombre des glo­bules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine) ;
  • à 2400 mg/m³ (160 ppm) : augmentation, réversible après 6 semaines de récupération, du poids du foie avec hyperplasie et hypertrophie cellulaire centrolobulaire [24], et des poumons avec inflammation interstitielle et afflux de macrophages alvéolaires, ainsi qu’une prolifération des cellules caliciformes dans les fosses nasales [2].

  Une LOAEC (Lowest observed adverse effect concentration), égale à 700 mg/m³ (46 ppm) pendant 3 mois, est déter­minée pour l’augmentation du poids du foie, et 600 mg/m³ (40 ppm) pendant 2 ans pour l’augmentation de l’incidence d’inclusions hyalines dans l’épithélium respiratoire et olfactif des voies nasales [2, 25].

  Une exposition prolongée du rat (0-26-46-86-224 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, pendant 3 mois) provoque des effets sur le foie (augmentation du poids, modification des paramè­tres biochimiques sériques) et le poumon (augmentation de poids, accumulation focale de macrophages, inflam­mation interstitielle à la plus forte concentration). Les femelles semblent plus sensibles que les mâles. Ces effets ne sont pas réversibles après 1 mois de récupération [2]. Après 2 ans d’exposition (0-10-40-160 ppm, 6 h/j, 5 j/sem), les séquelles sont identiques: modifications hépatiques dues à une adaptation métabolique transi­toire (induction des enzymes du métabolisme), modifica­tion histologique de la cavité nasale (inclusions hyalines) commune à certains irritants lors d’expositions chro­niques [25].

  Effets génotoxiques

  Le décaméthylcyclopentasiloxane n'est pas génotoxique dans les tests pratiqués.

  In vitro, le testd’Ames est négatif avec ou sans activateurs métaboliques, ainsi que le test sur cellules de lymphome de souris (mutagenèse, lésion de l’ADN, échanges entre chromatides sœurs et cytotoxicité) [21, 26].

  In vivo, on n’a pas noté d’augmentation significative de la synthèse non programmée de l’ADN dans les principaux hépatocytes chez des rats exposés au décaméthylcyclo­pentasiloxane par inhalation en milieu confiné de 2400 mg/m³ (160 ppm), 6 h/j pendant 7 jours. Il n’y a pas d’augmentation significative de la fréquence des micro­noyaux dans les cellules de moelle osseuse de ces animaux [7].

  Effets cancérogènes

  Le décaméthylcyclopentasiloxane est cancérogène pour l'utérus de la rate.

  L’exposition du rat (0-10-40-160 ppm, 6 h/j, 5 j/sem pen­dant 2 ans) provoque, à la plus forte concentration, une augmentation significative du taux des adénocarcinomes de l’endomètre de l’utérus [25]. Un mode d’action a été proposé: le décaméthylcyclopentasiloxane agirait sur l’hypophyse comme un agoniste de la dopamine. Chez la rate vieillissante, cet effet entraînerait une stimulation du développement de l’endomètre du fait d’une modification de l’équilibre entre progestérone et œstrogène, secon­daire à une inhibition de la sécrétion de prolactine. Bien que le SEHSC (The Silicones Environmental, Health and Safety Council of North America) ait déclaré en 2008 que ce mode d’action n’était pas pertinent pour les humains, cette position n’a pas été adoptée par d’autres organismes de réglementation en raison du manque d’analyses complètes [5, 7].

  Effets sur la reproduction

  Le décaméthylcyclopentasiloxane n'induit pas de modifi­cation hormonale, il n'a pas d'effet sur la fertilité ou le développement du rat.

  On a évalué les activités œstrogènes, androgènes et progestagènes du décaméthylcyclopentasiloxane au cours de plusieurs essais biologiques in vitro et in vivo. Des études in vivo chez le rat (160 ppm, 16 h/j pendant 3 jours) n’ont mis en évidence aucune augmentation du poids de l’uté­rus ou des organes reproducteurs chez les mâles. De plus, in vitro, le décaméthylcyclopentasiloxane ne se lie ni aux récepteurs des œstrogènes humains α et β, ni aux récep­teurs de la progestérone, et on obtient des résultats néga­tifs pour les épreuves de gènes reporter ERα et PRβ [27].

  Une exposition de rats par inhalation (30-70-160 ppm, 6 h/j pendant deux générations) ne provoque ni toxicité générale, ni effet sur la fertilité (cycle œstral, spermo­gramme, performances d’accouplement ou nombre de portées) ou sur le développement. Le seul effet parental observé est une légère inflammation pulmonaire. La NOAEL, pour les effets parentaux et reproducteurs, est de 160 ppm [22].

• Toxicité sur l’Homme

  Il n’existe pas de données lors d’expositions profession­nelles aiguës ou chroniques au décaméthylcyclopentasi­loxane.

  Toxicité aiguë

  Il n’existe pas de données lors d’expositions profession­nelles aiguës ou chroniques au décaméthylcyclopentasi­loxane.

  Effets génotoxiques

  Il n’existe aucune donnée publiée.

  Effets cancérogènes

  Il n’existe aucune donnée publiée.

  Effets sur la reproduction

  Il n’existe aucune donnée publiée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal