2-Butanone oxime

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [5]

  La méthyléthylcétoxime est absorbée par voie orale et cutanée, elle se distribue dans tous les organes sans accu­mulation ni site spécifique, elle est transformée entière­ment dans l’organisme et éliminée dans l’air expiré, l’urine et les fèces.

  Chez l'animal

  Métabolisme

  In vitro, en présence de fraction microsomiale de foie de rat, de souris ou d’homme, la méthyléthylcétoxime est oxydée par le cytochrome P450 en butane-2-nitronate, lui-même oxydé en plusieurs composés nitrés (voir fig. 1) [6]. In vivo, elle serait transformée en 5 métabolites dont la méthyléthylcétone et plusieurs méta­bolites conjugués à l’acide glucuronique.

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  La méthyléthylcétoxime (rat ; 2,7 ou 270 mg/kg) est excrétée :

  • dans l’air exhalé sous forme de :
    • CO₂ dans les premières 24 heures ; cette excrétion est inversement proportionnelle à la dose orale (2,7 mg/kg, 71 % ; 270 mg/kg, 49 %), elle est moindre après exposition cutanée (2,7 mg/kg, 6,6 % ; 270 mg/kg, 14 %),
    • méthyléthylcétone en fonction de la dose orale (7 à 18 %) et cutanée (35 à 56,4 %),
    • pas de composé parental ;
  • dans l’urine, en fonction de la dose orale (13 - 26 %) ou cutanée (4,8 - 9,7 %), sous forme de méthyléthylcétone (env. 10 %) mais pas de composé inchangé ;
  • dans les fèces : moins de 2 %.

  Il reste dans les tissus 6,4 à 4,1 % de la dose orale et moins de 2 % de la dose cutanée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [5]

  Une dépression respiratoire et du système nerveux central est possible à fortes concentrations. Il s’agit également d’un irritant et sensibilisant cutané et d’un corrosif oculaire.

  L’exposition à la méthyléthylcétoxime provoque une som­nolence et, à fortes concentrations, narcose, coma et défaillance respiratoire [8].

  La méthyléthylcétoxime est irritante pour la peau et cor­rosive pour les yeux. C’est un sensibilisant cutané : 80 % des cobayes sont sensibilisés dans le test de maximalisa­tion et 90 % des souris dans le test MEST (mouse ear swel­ling test) [8].

  Voie	Espèce	DL 50/CL 50
  Orale	Rat	930 mg/kg
  	Souris	1000 mg/kg
  Cutanée	Lapin	200µL/kg (184 mg/kg)
  Inhalatoire	Rat	20 mg/L/4 h

  Tableau I. Toxicité aiguë de la méthyléthylcétoxime [7]

  Toxicité subchronique, chronique [5, 9]

  Une exposition prolongée, par voie orale ou inhalatoire, à la méthyléthylcétoxime provoque, chez l’animal, une méthémoglobinémie et une anémie hémolytique associées à une érythropoïèse extramédullaire compensatoire.

  Une exposition dans l’eau de boisson pendant 14 jours induit, chez le rat et la souris, une baisse de poids et de prise de poids aux doses ≥ 2 500 ppm. Des doses allant jusqu’à 10 000 ppm pendant 13 semaines ne sont pas létales ; elles provoquent une baisse de poids, une diminu­tion de prise de poids et de consommation de boisson.

  Les globules rouges sont la cible principale de la méthyl­éthylcétoxime. Elle induit :

  • une diminution des valeurs de l’hématocrite et du nombre d’érythrocytes ainsi qu’une augmentation du nombre de réticulocytes ;
  • une méthémoglobinémie, apparaissant dès le 5^e jour, partiellement réversible après 13 semaines, et une anémie à corps de Heinz, révélatrices d’une lésion oxydative de l’hémoglobine et entraînant des effets secondaires comme une anémie hémolytique avec érythropoïèse extramédullaire compensatoire (rate, foie) et hémosidé­rose (rate, cellules de Kupffer hépatiques, cellules épithé­liales du tube contourné rénal), ainsi que des altérations de la morphologie des globules rouges.

  De plus, elle provoque des modifications non liées aux atteintes des globules rouges :

  • une dégénérescence de l‘épithélium olfactif nasal (rat ≥ 2 500 ppm, souris ≥ 5 000 ppm) ;
  • une altération du cytoplasme des hépatocytes (aug­mentation de taille et éosinophilie, souris 10 000 ppm) ;
  • une hyperplasie des cellules épithéliales de la vessie avec infiltration de cellules inflammatoires (souris mâle ≥ 1 250 ppm, femelle 10 000 ppm).

  La NOAEL pour l’érythrotoxicité est de 312 ppm pendant 13 semaines dans l’eau de boisson chez le rat et de 2 500 ppm chez la souris. La formation de méthémoglobine (NOAEL = 1 250 ppm dans l’eau de boisson du rat) serait liée à l’hydrolyse de la méthyléthylcétoxime en méthyléthylhydroxylamine, substance méthémoglobinisante ; la méthyléthylcétone ne présente pas de potentiel érythrotoxique.

  Une exposition prolongée par inhalation [0 - 375 ppm, 6 h/j, 5 j/sem., 18 mois (souris) ou 26 mois (rat)] a des conséquences identiques à celles de l’exposition orale :

  • méthémoglobinémie et anémie ; une tolérance ou une adaptation s’installe à partir de 18 mois pour les 2 espèces ;
  • augmentation du poids du foie (rat et souris pendant 12 mois), augmentation du poids de la rate et des testi­cules (rats seuls) ;
  • dégénérescence et réparation de l’épithélium olfactif (rat ≥ 75 ppm, souris ≥ 15 ppm), en fonction de la concen­tration. La NOEL est de 3 ppm chez la souris ;
  • modifications hépatiques (souris ≥ 75 ppm) : pigmenta­tion des cellules réticulo-endothéliales, hypertrophie centrolobulaire, inflammation granulomateuse et légère augmentation des nécroses ;
  • congestion de la rate avec pigmentation des cellules réticulo-endothéliales et érythropoïèse extramédullaire ; augmentation des vacuoles intra cytoplasmiques et des foyers basophiles dans le foie (rat, en fonction de la concentration).

  Effets génotoxiques

  La méthyléthylcétoxime est faiblement mutagène in vitro.

  	Test	Souche/cellules	Résultat	Réf.
  In vitro	Ames	S. typhlmurlum TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538	Négatif +/- activateurs métaboliques de rat ou de hamster	[10]
  In vitro	Ames	S. typhimurium TA1535 préincubation	Négatif sans activateurs métaboliques Positif avec activateurs métaboliques de hamster Négatif avec activateurs métaboliques de rat	[5]
  In vitro	Ames	S. typhimurium TA2637 E. coli WP2 uvrA	Négatif +/- activateurs métaboliques de rat	[11]
  In vitro	Mutagenèse	Cellules de lymphome de souris	Positif sans activateurs métaboliques Négatif avec activateurs métaboliques	[5, 10]
  In vitro	Cytogénétique	Cellules ovariennes de hamster chinois (CHO)	Aberrations chromosomiques et échanges entre chromatides sœurs Négatifs +/- activateurs métaboliques	[5]
  In vivo	Micronoyaux	Moelle osseuse de souris (mâle et femelle)	Négatif. Mise en évidence de l’effet hémolytique	[5]

  Tableau II. Génotoxicité de la méthyléthylcétoxime

  Effets cancérogènes [5, 14]

  La méthyléthylcétoxime est classée cancérogène catégorie 3 au niveau de l’Union européenne.

  Le produit administré par inhalation (0, 15, 75 ou 375 ppm, 6 h/j, 5 j/sem.) à des rats (pendant 26 mois) et des souris (pendant 18 mois), mâles et femelles, provoque :

  • une augmentation du taux de carcinomes hépatiques (375 ppm) et d’adénomes (souris ≥ 15 ppm, rat ≥ 75 ppm) chez les animaux mâles uniquement ;
  • une baisse du taux de leucémies lymphoréticulaires chez le rat (375 ppm chez les mâles et ≥ 75 ppm chez les femelles).

  Effets sur la reproduction [5, 12, 13]

  La méthyléthylcétoxime n’induit pas de toxicité sur les organes reproducteurs, la fertilité ou le développement fœtal et postnatal en présence de toxicité parentale.

  Une exposition pendant 13 semaines dans l’eau de bois­son ne modifie pas les comptages spermatiques ni la durée du cycle ovarien chez le rat (≤ 5000 ppm) et la sou­ris (≤ 10 000 ppm).

  Une expérience sur deux générations de rats n’a pas mon­tré d’effets sur les organes reproducteurs ou les glandes mammaires ni de toxicité postnatale (200 mg/kg/j, 5 j/ sem., 10 sem.) en présence de toxicité parentale.

  L’exposition par voie orale provoque chez le rat (0 - 60 - 200­ - 600 mg/kg, gavage, du 6^e au 15^e jour de gestation) une toxicité maternelle objectivée par une baisse de prise de poids (≥ 200 ppm), des effets hématologiques et des modifications histologiques (rate hypertrophiée) (≥ 60 ppm) mais pas d’effet sur la reproduction. Chez le lapin (0 - 8 - 14 - 24 - 40 mg/kg, gavage, du 6^e au 18^e jour de gesta­tion), la toxicité maternelle est importante : létalité et avortements (40 mg/kg), baisse de prise de poids (≥ 24 mg/kg), effets hématologiques (≥ 10 mg/kg) ; il n’y a pas d’effet sur la reproduction jusqu’à 24 mg/kg.

  Une NOAEL a été établie à 600 mg/kg, par voie orale, pour le développement du rat et 14 mg/kg pour celui du lapin.

• Toxicité sur l’Homme

  Peu de données existent chez l’homme. Des irritations oculaires et nasales ont été rapportées. On ne dispose pas de données sur de potentiels effets mutagènes, cancérogènes ou reprotoxiques.

  La seule donnée concernant la toxicité chez l’homme de la méthyléthylcétoxime a été signalée par un médecin du travail qui a observé plusieurs cas d’irritations oculaires et nasales, avec épistaxis chez des personnes utilisant une colle contenant de la méthyléthylcétoxime. Après installa­tion d’une ventilation adéquate des postes de travail, les symptômes ont disparu [15].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal