1-Bromopropane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [11]

  Le 1-bromopropane est absorbé, chez l'animal, par voie respiratoire, digestive et cutanée. Une partie de la dose absorbée est éliminée, sous forme inchangée, dans l'air expiré ; le reste est métabolisé par oxydation et excrété, sous forme conjuguée, dans l'urine.

  Chez l'animal

  Chez l'animal, il peut être absorbé par voie digestive, par inhalation et par la peau. Le coefficient de partage air­sang indique qu'il est soluble dans le sang et transporté dans tout l'organisme. La plus grande partie du 1-bromopropane absorbé est exhalée sous forme inchangée.

  In vitro, le 1-bromopropane est oxydé par les microsomes de foie de rat en acide propionique qui, en présence de glutathion, produit du S-(1'-propyl) glutathion et du S-(2'- hydroxy-1'-propyl) glutathion [8].

  In vivo, chez le rat, le 1-bromopropane est métabolisé par le système d'oxydation microsomial, puis conjugué avec le glutathion. Les données disponibles suggèrent que le métabolisme par les oxydases est lent et facilement satu­rable. La conjugaison avec le glutathion, enzymatique ou non, produit plusieurs métabolites, conjugués à la cystéine, qui sont excrétés dans l'urine.

  Il n'existe pas d'information sur la toxicocinétique du 1-bromopropane chez l'homme. Les dosages urinaires du 1-bromopropane mais également des bromures urinaires ont été proposés par quelques auteurs pour la sur­veillance biologique de l'exposition au 1-bromopropane, mais les données sont encore insuffisantes [18, 19].

  Schéma métabolique

  

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [11]

  Le 1-bromopropane est faiblement toxique en exposition aiguë ; il a un effet narcotique et provoque une irritation oculaire et cutanée.

  La toxicité du 1-bromopropane est faible en exposition aiguë : la DL50 est > 2000 mg/kg par voies orale et cutanée chez le rat ; la CL50 chez le rat est de 14 700 ppm (73,5 mg/L) pour une exposition de 4 heures de l'animal entier et 7000 ppm pour une exposition nasale unique­ment avec une variabilité importante entre les espèces [15].

  Les animaux, exposés par inhalation à de fortes concen­trations, présentent les signes cliniques d'un effet narco­tique et inhibiteur du système nerveux central: piloérection, diminution de l'activité, ataxie et larmoie­ments. La mort survient en 6 à 24 heures ; aucune modifi­cation macroscopique n'a été observée [15].

  Le 1-bromopropane pur, sous forme liquide, est irritant pour la peau du lapin ; la concentration non irritante est de 50 % dans l'huile d'amande [16]. Les vapeurs sont irri­tantes pour le tractus respiratoire supérieur du rat et pour les yeux, provoquant la fermeture des paupières et des décharges lacrymales.

  Il n'est pas sensibilisant pour le cobaye [17].

  Toxicité subchronique, chronique [11]

  Le 1-bromopropane, en exposition répétée, est toxique pour le système nerveux central et périphérique, les muscles et le foie.

  Une atteinte neurologique périphérique apparaît chez le rat après 4 semaines d'exposition, par inhalation, à des concentrations supérieures ou égales à 400 ppm (2012 mg/m³) ; elle se manifeste par une baisse, en fonc­tion de la durée d'exposition et de la concentration, de la force d'agrippement de l'animal et de la vitesse de conduc­tion dans le nerf moteur de la queue. Dans le nerf tibial des animaux exposés à des concentrations égales ou supé­rieures à 800 ppm, le 1-bromopropane provoque une dégé­nérescence de la myéline et un gonflement de l'axone. Il s'y associe une atteinte neurologique centrale, qui se traduit par une ataxie et une posture voûtée ; une vacuolisation de la matière grise et blanche du cerveau a été observée lors d'une exposition de 28 jours à forte concentration (1600 ppm ou 8000 mg/m³, 6 h/j, 5 j/sem) [15, 2]. Une telle concentration provoque la létalité à la fin de l'exposition, la modification de poids de divers organes (foie, reins, cer­veau, poumons) et des lésions histologiques (hypo- ou azoospermie, atrophie de l'épithélium olfactif, congestion pulmonaire, hémorragie...). Les lésions cérébrales ne sont pas observées dans d'autres études de durées d'exposition supérieures et de concentrations inférieures.

  Les effets hépatiques sont définis comme une vacuoli­sation, minimale à moyenne, des hépatocytes centrolobulaires ; ils apparaissent chez le rat mâle en absence d'autre signe d'hépatotoxicité et sont réversibles. Cette lésion est considérée comme une adaptation à l'exposition.

  Une toxicité pour les organes reproducteurs du rat mâle et du rat femelle est observée après exposition par inhala­tion (cf. paragraphe « Effets sur la reproduction »).

  La NOAEL pour la toxicité systémique est 100 ppm (500 mg/m³).

  Effets génotoxiques [2]

  La génotoxicité du 1-bromopropane a été peu étudiée : les résultats obtenus in vitro sont contradictoires, les résultats des tests effectués in vivo sont négatifs.

  Le 1-bromopropane est un agent alkylant et, de ce fait, il a le potentiel de réagir avec les sites nucléophiles des macromolécules cellulaires et de les modifier.

  In vitro, il est mutagène dans le test d'Ames, avec et sans activation métabolique, sur TA1535 et TA100 uniquement. Ces 2 souches possèdent une activité glutathion S-transférase ; cette enzyme pourrait métaboliser le 1-bromopropane en un métabolite réactif.

  In vivo, il n'induit ni la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris ni la létalité dominante chez le rat.

  Effets cancérogènes [18]

  Des effets néoplasiques (adénomes colorectaux, kératoacanthomes cutanés, adénomes et adénocarcinomes broncho-alvéolaires) chez le rat et la souris exposés au 1-bromopropane par inhalation ont été mis en évidence.

  Une étude en cours, dans le cadre du National Toxicology Program, a mis en évidence des effets néoplasiques chez le rat (0-125-250-500 ppm, 6 h/j, 5 j/semaine, 2 ans) et la souris (0-62,5-125-250 ppm, 6 h/j, 5 j/semaine, 2 ans) exposés par inhalation au 1-bromopropane. Les conclu­sions provisoires de cette étude sont:

  • induction d'adénomes colorectaux chez le rat mâle et femelle ;
  • induction de kératoacanthomes cutanés chez le rat mâle ;
  • induction d'adénomes et d'adénocarcinomes broncho­alvéolaires chez la souris femelle ;
  • aucun effet chez la souris mâle.

  Effets sur la reproduction [11]

  Le 1-bromopropane est toxique pour la reproduction du mâle (inhibition de la spermatogenèse) et de la femelle (modification du cycle œstral). Il induit des variations sque­lettiques chez le fœtus à des concentrations toxiques pour les mères.

  Fertilité [19, 20]

  Des expositions répétées par inhalation au 1-bromopropane (à partir de 1000 mg/m³, soit environ 200 ppm) induisent des effets toxiques sur le système reproducteur du rat mâle : modification du poids des organes reproduc­teurs, baisse du nombre et de la mobilité spermatique ; à l'examen histologique, le nombre de spermatides incomplètement différenciés augmente dans les tubes séminifères, ainsi que le pourcentage de sperme morpho­logiquement anormal dans l'épididyme.

  Une exposition répétée à 250 ppm et au-delà induit, chez les femelles, une réduction du poids relatif et de la taille des ovaires, une augmentation de la durée du cycle œstral et du nombre de kystes folliculaires ainsi qu'une diminu­tion du nombre de corps jaunes.

  Ces effets sont observés dans une étude sur 2 générations, dans laquelle l'infertilité est complète à 3770 mg/m³ (environ 750 ppm), la réduction de fertilité est imputable aux mâles et aux femelles ; à cette dose, la toxicité paren­tale est faible (baisse de poids de 10 %). II n'y a pas d'aug­mentation de sensibilité au 1-bromopropane selon le moment de l'exposition des animaux (in utero, par le lait maternel ou directement pendant le développement pubère).

  La NOAEL pour les effets sur la fertilité du rat est de 100 ppm.

  Développement

  L'inhalation du 1-bromopropane provoque, chez le rat, une diminution, en fonction de la concentration, du poids fœtal même à des concentrations non toxiques pour les mères (100 ppm, 6 h/j, du 6^e au 19^e jour de gestation) et des variations squelettiques, accompagnées d'un retard d'ossification du crâne, des côtes ou des sternèbres, à des concentrations toxiques pour les mères (≥ 503 ppm). Il n'a pas été déterminé de NOAEL pour le développement.

• Toxicité sur l’Homme

  Il n’existe pas de donnée concernant la toxicité chez l’homme du 1-bromopropane. En se basant sur les résultats expérimentaux, on peut penser que cette substance peut provoquer une atteinte du système nerveux central et périphérique, une action irritante et, éventuellement, une atteinte hépatique. Il n’existe pas de données sur les effets mutagènes, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction.

  Il n'existe pas de donnée concernant la toxicité chez l'homme du 1-bromopropane. En se basant sur les résul­tats expérimentaux, on peut penser que cette substance peut provoquer une atteinte du système nerveux central, une action irritante et, éventuellement, une atteinte hépatique.

  Toxicité aiguë [6, 21]

  L'emploi envisagé comme anesthésique indique que l'ex­position à de fortes concentrations peut entraîner une dépression du système nerveux pouvant aller jusqu'au coma.

  La substance semble avoir des effets irritants sur la peau, les yeux et les voies respiratoires.

  Toxicité chronique

  Récemment, trois cas de troubles neurologiques sévères d'apparition rapide ont été décrits après quelques mois d'utilisation en pulvérisation de produits contenant du 1-bromopropane (remplaçant le dichlorométhane). Les signes, à la fois périphériques et centraux comme ceux observés dans les SEP, associent une faiblesse musculaire avec trouble de la marche, des paresthésies et dysesthé­sies des membres et du corps, une hypoesthésie superfi­cielle et profonde, des troubles sphinctériens (diarrhée et mictions involontaires) ainsi que des céphalées, des troubles de l'élocution et un état ébrieux. Ces effets sug­gèrent une atteinte non seulement des nerfs périphé­riques, mais également de la moelle et du cervelet. L'évolution n'est pas précisée [22].

  Les experts du NIOSH ont étudié deux entreprises dans lesquelles du 1-bromopropane était utilisé en remplace­ment d'autres solvants de dégraissage. Dans le premier cas, l'emploi sans mesure de prévention (concentration atmosphérique non évaluée) a été suivi de troubles comprenant céphalées, nausées et vomissements, et sen­sation de malaise. Les signes disparurent après l'améliora­tion des conditions d'utilisation du produit conduisant à des teneurs atmosphériques inférieures à 10 ppm [23]. La seconde étude, plus complète, a été réalisée sur des sujets effectuant du dégraissage, parfois avec pulvérisation de 1-bromopropane ; les concentrations atmosphériques moyennes atteignaient 65 ppm (41,3 à 143 ppm) ; dans ces conditions, les sujets éprouvaient céphalées, endormisse­ment, ébriété et vision trouble ; chez certains, ces signes pouvaient persister après le travail. Les tests psychomé­triques réalisés ne montraient pas de différence comparés à ceux de sujets non exposés ; un tremblement à l'écriture a été observé et semblait corrélé au degré d'exposition. Les analyses biologiques étaient normales (NFS, pla­quettes). La teneur en brome des urines était en relation avec le degré d'exposition sans augmentation au cours de la semaine de travail [24].

  Effets génotoxiques

  Il n'existe pas de donnée concernant ces effets chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Il n'existe pas de donnée concernant ces effets chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Il n'existe pas de donnée concernant ces effets chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal