1-Vinyl-2-pyrrolidone

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 10]

  Chez l’animal, la 1-vinyl-2-pyrrolidone est rapidement absorbée par voies respiratoire, orale et à un moindre degré cutanée, puis largement distribuée dans l’organisme et métabolisée. Elle est rapidement éliminée, principalement par les urines, sous forme essentiellement de métabolites et pour moins de 1 % sous forme inchangée. L’excrétion par les fèces et l’air exhalé est moins importante.

  Chez l'animal

  La toxicocinétique humaine de la 1-vinyl-2-pyrrolidone n'est pas connue. Chez l'animal, la 1-vinyl-2-pyrrolidone est rapidement et extensivement absorbée par les voies orale et inhalatoire et, à un moindre taux, par la voie cuta­née. Sa biodisponibilité orale est réduite par son hydro­lyse dans l'estomac. Chez le rat, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures, en revanche, chez le chien, elle est de 20 à 40 minutes. La ¹⁴C]-1-vinyl-2-pyrrolidone se dis­tribue dans tous les tissus ; les plus fortes concentrations ont été mesurées dans le foie, le sang, les reins, l'intes­tin grêle et le pancréas. Elle est métabolisée chez le rat, en partie avant d'être absorbée, en composés fortement polaires qui sont rapidement éliminés, essentiellement par l'urine. Les deux métabolites majeurs (50 et 33 % de la dose injectée intraveineuse) n'ont pas été carac­térisés ; trois métabolites mineurs ont été identifiés : la N-vinylsuccinimide (5 %), la 2-pyrrolidone (6 %) et l'acide N-acétyl-y-aminobutyrique (5,6 %). L'élimination urinaire est de 68 % de la dose administrée après 24 heures (dont 0,3 % de 1-vinyl-2-pyrrolidone inchangée) et de 90 % après 48 heures. L'élimination dans les fèces (par la bile) et l'air exhalé (sous forme de CO₂) représentent respectivement 5-8 % et 3 % de la dose administrée. La 1-vinyl-2-pyrrolidone et ses métabolites ne se fixent pas aux protéines plasmatiques ou à l’ADN.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 11]

  Quelle que soit la voie d’exposition, les signes observés sont essentiellement irritatifs et neurologiques, avec des atteintes hépatiques, rénales et spléniques à l’histologie. Sous forme liquide, c’est un irritant oculaire sévère. Elle n’est pas irritante pour la peau du lapin ou du rat.

  La CL50 d'un aérosol de 1-vinyl-2-pyrrolidone est de 3070 mg/m³ (667 ppm) chez le rat, pour une exposition de 4 heures. Cependant, un certain nombre d'espèces (chat, lapin, cobaye, rat, souris) ne présentent qu'une irri­tation locale sans létalité pour une concentration équi­valente (3700 mg/m³ soit 804 ppm, 6 à 8 heures) si la 1-vinyl-2-pyrrolidone est sous forme vapeur.

  La DL50 orale se situe aux environs de 1000 mg/kg chez le rat et la souris.

  La DL50 cutanée est de 1043 - 4127 mg/kg chez le rat et 560 mg/kg chez le lapin [12].

  Les signes cliniques, quelle que soit la voie d'exposition, sont des signes d'irritation (larmoiements, sécrétions nasales, yeux rouges), d'atteinte du système nerveux cen­tral (apathie, ataxie, atonie, prostration) et une modifica­tion de la fréquence respiratoire.

  Les modifications histopathologiques ne sont visibles que chez les animaux morts en cours d'expérimentation. L'au­topsie révèle une irritation des membranes muqueuses du tractus gastro-intestinal ou respiratoire, selon la voie d'exposition et une décoloration du foie, des reins et de la rate, quelle que soit la voie d'exposition.

  La 1-vinyl-2-pyrrolidone n'est pas irritante pour la peau du lapin ou du rat. Sous forme liquide, c'est un irritant sévère pour les yeux, mais aucune irritation oculaire n'a été observée après exposition aux vapeurs de 1-vinyl-2-pyrrolidone (20 ppm).

  La 1-vinyl-2-pyrrolidone n'est pas sensibilisante pour le cobaye dans le test de Buehler.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 13]

  Chez le rat et la souris, l’exposition prolongée à des vapeurs peut entraîner des anomalies biologiques hépatiques et hématologiques. Des atteintes hépatiques et de l’épi­thélium nasal sont observées à l’histologie ; leur sévérité dépend de la dose et de la durée d’exposition. Chez le rat et la souris, l’exposition à des aérosols provoque une irritation de la cavité nasale et de la trachée et une hépatotoxicité.

  Après exposition à des vapeurs de 1-vinyl-2-pyrrolidone pendant 1 semaine, une mortalité apparaît dès 120 ppm chez le rat et 45 ppm chez la souris.

  De nombreuses études ont été réalisées chez le rat et la souris, exposés à des vapeurs de 1-vinyl-2-pyrrolidone, à des concentrations allant de 5 à 45 ppm et pendant des durées de 1, 3, 6 semaines et/ou 3, 6, 12 mois. Les symp­tômes cliniques observés sont une légère baisse de la prise de poids, en fonction de la dose, pendant les premières semaines uniquement. Il n'y a pas de lésion oculaire. Les tests biochimiques sanguins montrent une dysprotéiné­mie dès 5 ppm (principalement par baisse des globulines), une augmentation des marqueurs de toxicité hépatique (activités alanine et aspartate aminotransférases, phos­phatases alcalines, activité y-glutamyl-transpeptidase), et du cholestérol sérique, une augmentation de la quan­tité de glutathion réduit dans les homogénats de foie. Les tests hématologiques montrent une augmentation des plaquettes, une anisocystose et une augmentation des leucocytes (processus inflammatoire persistant).

  Il n'y a pas de modification des paramètres urinaires. Les examens anatomopathologiques révèlent deux cibles : le foie et la cavité nasale. Le foie est décoloré, avec une nécrobiose centrolobulaire et une infiltration graisseuse modérée, accompagnées dans certaines cellules de modi­fications dégénératives du noyau. Les cellules modifiées apparaissent dès 5 ppm ; leur nombre est fonction de la dose. Après 24 mois d'exposition, on observe, dans les foyers décolorés, une hyperplasie hépatocytaire, des cel­lules éosinophiles et une hépatite spongoïde. Au niveau de la cavité nasale, on note dès 5 ppm une atrophie focale de l'épithélium, une hyperplasie focale des cellules basales situées sous l'épithélium olfactif et sous l'épithé­lium respiratoire et une inflammation muco-purulente. L'incidence et la sévérité des lésions sont liées à la dose et au temps d'exposition. Ces lésions persistent au moins 6 mois après l'arrêt de l'exposition.

  Sous forme d'aérosol, la 1-vinyl-2-pyrrolidone provoque, chez le rat, une irritation de la cavité nasale et de la tra­chée, mais paraît moins toxique pour le foie que sous forme vapeur. Contrairement au rat et à la souris, très peu de modifications ont été relevées chez le hamster (45 ppm, 3 mois). L'effet majeur de la 1-vinyl-2-pyrrolidone par voie orale chez le rat est une baisse de la prise de nourriture et d'eau, probablement due à une inflam­mation du palais. Bien que des signes de dysprotéinémie soient présents à des doses relativement faibles (à partir de 10 mg/kg/j), aucun autre paramètre biochimique ou hématologique n'est modifié ; des modifications dégéné­ratives ne sont observées dans le foie qu'avec des doses de 100 mg/kg/j par gavage. Une NOAEL (dose sans effet toxique observé) de 3,6 mg/kg/j a été établie après admi­nistration dans l'eau de boisson et de 60 mg/kg/j par gavage. Les effets, bien moins sévères par voie orale que par inhalation, pourraient être le reflet de l'hydrolyse acide stomacale, avant absorption, d'une portion subs­tantielle de la dose ingérée.

  Effets génotoxiques [1, 14, 15]

  Les tests réalisés in vitro et in vivo sont négatifs.

  La 1-vinyl-2-pyrrolidone n'est pas mutagène. Les résul­tats de nombreux tests in vitro sont négatifs, avec et sans activation métabolique : test d’Ames sur S. typhimurium, mutation sur lymphome de souris, test cytogénétique sur lymphocytes humains et synthèse non programmée d’ADN sur hépatocytes de rat.

  In vivo, elle n'induit ni létalité récessive liée au sexe chez la drosophile ni présence de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris.

  Effets cancérogènes [1, 13, 16]

  Les études par voie inhalatoire chez le rat montrent un effet cancérogène hépatique, sur la cavité nasale et le larynx.

  In vitro, la 1-vinyl-2-pyrrolidone n'induit pas la transfor­mation des cellules Balb 3T3 de souris.

  In vivo, avec ou sans stabilisateur, elle est cancérogène par inhalation chez le rat (0, 5, 10, 20 ppm, 6 h/j, 24 mois). Elle provoque des tumeurs du foie, de la cavité nasale et du larynx. La carcinogénicité n'a pas été testée chez d'autres espèces ni par d'autres voies.

  Dans le foie, elle induit des hépatocarcinomes en fonction de la dose, à partir de 5 ppm pour des expositions d'au moins 18 mois ; après une exposition limitée de 3 mois à 45 ppm, des anomalies hépatiques, visibles microscopi­quement et aboutissant à des tumeurs, sont observées.

  Dans la cavité nasale, elle induit, en fonction de la dose, dès 5 ppm, des adénomes issus de l'épithélium respi­ratoire et des glandes sous muqueuses, et, à partir de 10 ppm, des adénocarcinomes issus de l'épithélium olfac­tif et des glandes sous muqueuses.

  Dans le larynx, on observe des carcinomes à cellules squa­meuses à partir de 20 ppm.

  Effets sur la reproduction [13]

  Les données observées lors d’études à long terme chez le rat ou la souris ne montrent pas d’effet sur les organes reproducteurs.

  Il n'y a pas d'étude de l'effet de la 1-vinyl-2-pyrrolidone sur la reproduction. Dans les études à long terme, elle n'a pas occasionné de modification des organes reproducteurs du rat (45 ppm, 3 mois ou 20 ppm, 2 ans par inhalation ; 100 mg/kg, 3 mois par gavage) ou de la souris (45 ppm, 3 mois).

• Toxicité sur l’Homme

  Les données observées sur la toxicité chronique ne per­mettent pas de conclure. Aucune donnée n’est disponible pour la toxicité aiguë, les effets génotoxiques, cancéro­gènes ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë [1, 17]

  Aucune donnée sur la toxicité aiguë humaine de la 1-vinyl-2-pyrrolidone n'a été retrouvée.

  Un rapport ancien fait état de signes d'irritation cuta­née à type d'érythème léger chez 3 volontaires sains sur 6, après application cutanée pendant 8 heures de patch imprégnés de 1-vinyl-2-pyrrolidone.

  Toxicité chronique [1, 17]

  Une seule étude de morbidité, comprenant un examen clinique a été menée chez des salariés de la production de 1-vinyl-2-pyrrolidone (niveau d'exposition inconnu) ; aucune anomalie n'est constatée à l'examen clinique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal