Glyoxal et solutions aqueuses

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [5]

  Le glyoxal est un produit endogène, formé dans de nom­breuses réactions métaboliques. Très peu de données sont disponibles mais les effets systémiques observés à la suite d’expositions orale ou percutanée témoignent de son absorption et de sa distribution dans l’organisme.

  Chez l'animal

  Le glyoxal est produit naturellement dans les cellules par plusieurs voies non-enzymatiques (oxydation ADN, auto-oxydation du glucose ou peroxydation des acides gras polyinsaturés), mais aussi en cas de stress oxydatif ou de carence en glutathion. Il peut aussi être formé lors du métabolisme et de l'oxydation microsomale d'autres composés tels que l'éthylène glycol, le glycoladéhyde ou les nitrosamines. Les concentrations sanguines chez l'homme sont comprises entre 0,1 et 1 µmol/L, avec des niveaux supérieurs chez les sujets diabétiques ou présen­tant des atteintes rénales.

  Très peu de données sont disponibles concernant l'ab­sorption ou la distribution du glyoxal, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal. À la suite d'administrations répétées de glyoxal par voie orale, des effets systémiques sont observés, témoignant de son absorption ; le glyoxal est ainsi détecté dans les érythrocytes, le foie, les pou­mons, les reins, le pancréas et les glandes surrénales [6, 7]. La principale voie de détoxification du glyoxal est glu­tathion-dépendante : il s'agit du système glyoxalase.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [5, 8]

  La toxicité aiguë du glyoxal est faible à modérée. À la suite d’une inhalation, elle se traduit par une irritation de l’appareil respiratoire ainsi qu’une irritation oculaire. Par voie orale, des lésions irritatives du tractus gastro-intes­tinal sont observées, ainsi qu’une congestion de certains organes.

  Le glyoxal est irritant pour la peau et sévèrement irritant pour les yeux. Il est sensibilisant chez le cobaye.

  La DL50 par voie orale du glyoxal anhydre est de 1100 mg/kg environ pour le rat et 760 mg/kg pour le cobaye. La DL50 par voie orale de solutions aqueuses à 40 % est comprise entre 2960 mg/kg (femelles) et 8979 mg/kg (mâles) chez le rat, et elle est de 1280 mg/kg chez la souris. Une irrita­tion du tractus gastro-intestinal est rapportée ainsi que la congestion de l'intestin, des poumons, des reins et des glandes surrénales.

  Par voie percutanée, la DL50 est supérieure à 5000 mg/kg chez le cobaye, supérieure à 2000 mg/kg chez le rat et elle est de 12 700 mg/kg chez le lapin.

  La CL50 chez le rat est de 2,44 g/m³ pour une exposition de 4 heures à un aérosol de 40 % de glyoxal. Des irrita­tions oculaire et respiratoire sont observées, ainsi qu'une hyperémie et la présence de sécrétions au niveau des pou­mons.

  Irritation, sensibilisation

  Après 4 heures d'application sur la peau de lapin d'un patch semi-occlusif, contenant une solution à 40 % de glyoxal, aucune irritation n'est observée. Chez le rat, l'ap­plication sous pansement occlusif, pendant 24 heures, d'une solution à 40 % de glyoxal est à l'origine d'érythèmes [5]. La sévérité de l'irritation augmente avec la durée de l'exposition [8].

  Au niveau oculaire, 72 heures après l'instillation d'une solution à 40 % de glyoxal, un chémosis et un érythème conjonctival, réversibles en 8 jours, sont observés [5].

  Le glyoxal est considéré comme sensibilisant puisque les tests de Magnusson et Kligman et de Buehler, réalisés chez le cobaye, sont positifs [5].

  Toxicité subchronique, chronique [5]

  À la suite d’expositions répétées orales ou respiratoires, des effets mineurs sont observés : diminution de la consom­mation alimentaire, baisse du poids des animaux et des organes (notamment le foie et les reins), diminution de paramètres biochimiques sériques (activité enzymatique, albumine ou protéines) et irritation des voies aériennes.

  Les essais ont été réalisés avec du glyoxal à 40 %.

  Les effets systémiques chez les rats (exposés 28 jours à 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg pc/j ou 90 jours à 80, 160, 320 ou 350 mg/kg pc/j) sont mineurs : aux plus fortes doses, diminution du gain de poids corporel avec baisse de la consommation alimentaire et hydrique, augmentation du poids du foie et des reins, sans modification histolo­gique.

  À la suite d'une exposition de 2000 à 6000 mg/L de glyoxal dans l'eau de boisson, pendant 30 à 90 jours, la prise de poids des animaux diminue, de même que leur consommation alimentaire et hydrique, à partir de 4000 mg/L. Une baisse du poids absolu du foie, des reins, de la rate et du cœur est observée à toutes les doses, pro­bablement en lien avec la baisse du poids corporel, sans modification histologique. Au niveau sérique et à toutes les doses testées, on observe une baisse d'activité de quelques enzymes (telles que les transaminases hépa­tiques), de l'albumine et des protéines totales, probable­ment due à une inhibition de synthèse protéique dans le foie [6].

  Au cours d'un essai par inhalation chez le rat (aérosol de 0,4, 2 et 10 mg/m³, 6 h/j, 4 semaines), on note une réac­tion inflammatoire de la muqueuse laryngée aux concen­trations supérieures à 0,4 mg/m³, sans manifestation systémique.

  Effets génotoxiques [5, 9]

  Le glyoxal révèle un effet mutagène et clastogène lors de tests de génotoxicité in vitro. Les résultats des tests par voie orale in vivo chez le rat ont montré une génotoxicité locale au niveau de la muqueuse gastrique et du foie. Aucune formation de micronoyau n’est observée dans la moelle osseuse de souris.

  In vitro, le glyoxal est mutagène dans le test d’Ames (souches TA100 et TA102), le SOS chromotest (E. coli) et pour les cellules de lymphome de souris en culture. Il pré­sente un effet clastogène sans activation métabolique : augmentation du taux d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster syrien, d'échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ainsi que dans les lymphocytes humains et d'endoréplication dans les CHO. Il induit des cassures dans les brins dADN d'hépatocytes de rat et de cellules de lymphome de souris. Aucune transformation cellulaire n'est induite chez des cellules embryonnaires de souris exposées à des concentrations croissantes de glyoxal (solution à 40 %, entre 0,0013 et 0,195 µL/mL) [10].

  In vivo, chez le rat par voie orale, des effets ont été identi­fiés aux niveaux hépatique (cassures monobrins de l’ADN dans les hépatocytes) et gastrique (augmentation de la synthèse non programmée de l’ADN au niveau des cel­lules de la muqueuse du pylore, augmentation de l’acti­vité de l’ornithine décarboxylase). Le glyoxal (solution à 40 %) n’induit pas la formation de micronoyau dans la moelle osseuse de souris. Les tests de létalité récessive liée au sexe et de dominance létale ne mettent pas en évi­dence d’effet sur les spermatozoïdes.

  Le glyoxal possède un groupe carbonyle très réactif capable de se lier aux groupes aminés des protéines, des nucléotides et des lipides.

  Effets cancérogènes

  Aucun effet cancérogène n’est mis en évidence à la suite d’une exposition percutanée. Par voie orale, il semble pos­séder un potentiel de promotion de tumeurs.

  Au cours d’une étude réalisée chez le rat, l’administration dans l’eau de boisson d’une dose équivalente à 315 ou 298 mg/kg/j pendant 90 ou 180 jours n’a pas provoqué de tumeurs sur les organes examinés à l’autopsie. De même dans une autre étude, le glyoxal administré par voie orale chez le rat (0,5 % dans l’eau de boisson, 32 semaines) n’entraîne pas d’effet cancérogène ; à l’inverse, après ini­tiation avec de la N-méthyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (100 mg/L dans l’eau de boisson) pendant 8 semaines, on observe une augmentation de l’incidence des adéno­carcinomes et une hyperplasie au niveau de la muqueuse glandulaire de l’estomac et du pylore indiquant une action promotrice possible (907 mg/kg pc/j de glyoxal pendant 32 semaines)[11].

  Par voie cutanée chez la souris (25 µL d’une solution à 5 %, 3 fois/semaine, 18 mois), il n’a aucun effet cancérogène [5]. Il ne présente pas d’effet initiateur sur deux groupes de souris CD-1 après application cutanée 2 fois par semaine pendant 5 semaines d’une dose totale de 30 mg/souris ; le nombre de tumeurs cutanées n’est pas augmenté après 53 semaines, ni chez les animaux du groupe traité par le glyoxal seul, ni chez ceux ayant reçu pendant 47 semaines un promoteur (acétate de 12-O-tétra-décanoyl-phorbol) [5].

  Effets sur la reproduction

  Aucune information n’est disponible concernant les effets sur la fertilité du glyoxal. Concernant les effets sur le déve­loppement des fœtus, seule une diminution du poids fœtal est rapportée chez le lapin, en présence de toxicité mater­nelle.

  Fertilité

  À ce jour, aucune étude n’est disponible.

  Développement [12-14]

  Au cours d’une étude préliminaire, des rates ont reçu par gavage 0, 200, 800, 1200, 1600 ou 2000 mg/kg/j de trimère de glyoxal dihydraté, du 6^e au 15^e jour de ges­tation (correspondant à des doses de glyoxal comprises entre 123 et 1 657 mg/kg/j). Dès 200 mg/kg/j, la prise de poids des animaux est réduite ; à partir de 800 mg/kg/j, des signes cliniques de toxicité maternelle ainsi qu'une diminution du poids de l'utérus gravide apparaissent ; les animaux exposés à 1200 mg/kg/j et aux doses supé­rieures décèdent [8]. À partir de ces résultats, les auteurs ont exposé les rates à 50, 150 ou 300 mg/kg/j de tri­mère de glyoxal dihydraté (300 mg/kg correspondant à 185 mg/kg/j de glyoxal), du 6^e au 15^e jour de gestation : aucune embryotoxicité n'est observée, ni à 200 mg/kg/j dans l'étude préliminaire, ni à la plus forte dose testée de l'étude définitive [9]. Chez des rates exposées à 0, 5, 25 ou 125 mg/kg/j de glyoxal, du 6^e au 19^e jour de gestation, une toxicité maternelle est rapportée (diminution de la consommation de nourriture et de la prise de poids) à la plus forte dose ; aucun paramètre gestationnel ou fœtal n'est modifié [5].

  Chez le lapin, exposé du 6^e au 19^e jour de gestation à 50 mg/kg/j de trimère de glyoxal dihydraté (correspon­dant à 31 mg/kg/j de glyoxal), aucun effet n'est observé sur les pertes post-implantatoires, le poids des fœtus ou les fréquences de malformations (externes, viscérales ou squelettiques). Par contre, lors de l'administration de doses plus importantes (331 mg/k/j, par gavage), une baisse du poids moyen des fœtus et du poids des mères est observée [14].

• Toxicité sur l’Homme

  La toxicité humaine du glyoxal n’a fait l’objet que d’un très petit nombre de publications. Les effets observés sont une irritation de la peau et des muqueuses ainsi que quelques cas d’eczéma allergique.

  Toxicité aiguë [4, 15]

  Comme tous les aldéhydes, le glyoxal est fortement irritant, en solutions concentrées, pour la peau et les muqueuses. Ses éventuels effets systémiques sont incon­nus.

  Toxicité chronique [16-20]

  Le contact cutané répété peut provoquer une sensibi­lisation, notamment lors de l'emploi de désinfectants. Quelques cas d'eczéma de contact d'origine profession­nelle ont été rapportés dont plusieurs chez des assistants dentaires utilisant le glyoxal pour la désinfection des ins­truments à froid. Cliniquement, cet eczéma de contact ne présente aucune particularité, il atteint le plus souvent les mains et les doigts. L'allergie peut être contractée rapidement (quelques semaines). L'eczéma guérit facile­ment avec un traitement adapté et l'éviction du risque. Le diagnostic se base sur la recherche d'une exposition à cette substance et sur le résultat de tests cutanés au glyoxal ; de faux résultats positifs sont possibles si la concentration de glyoxal employée pour le test est trop élevée (> 10 %). Ainsi, dans une observation, un salarié exposé à une résine polyvinylique, contenant du glyoxal pour imprégner des fibres de verre, a présenté une réac­tion eczématiforme des deux mains. Le patch test avec la solution à 1 % de glyoxal était négatif, mais celui avec une solution à 10 % positif [21]. Certains sujets présentent une allergie à plusieurs aldéhydes sans qu'il soit toutefois possible de dire s'il s'agit d'une sensibilisation croisée ou d'une polysensibilisation.

  Aucune donnée concernant l'apparition de rhinite ou d'asthme au décours d'expositions au glyoxal n'a été retrouvée dans la littérature. Il n'existe pas de donnée sur les concentrations susceptibles d'induire des effets irritants pour les yeux ou les voies respiratoires. Même si une étude ne signale aucun effet irritant en milieu profes­sionnel, une absence d'effet est peu vraisemblable vu les résultats des études expérimentales [22].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal