Toxicité aiguë [1]
Le 1,4-dichlorobenzène n'est pas nocif chez l'animal, quelle que soit la voie d'exposition. Il est légèrement irritant pour les yeux et la peau.
La DL50 par voie orale chez le rat est le plus souvent supérieure à 2 000 mg/kg, avec apparition de signes neurologiques réversibles ; elle est de 2 950 mg/kg chez la souris.
La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg et par inhalation, elle est supérieure à 5,07 mg/L avec des signes d'irritation pulmonaire et une perte de poids réversible.
Le 1,4-dichlorobenzène est légèrement irritant pour la peau et l'oeil chez le lapin, avec des effets réversibles en moins de 72 heures.
Le 1,4-dichlorobenzène a un potentiel de sensibilisation faible, comme l'attestent les résultats du test de maximalisation chez le cochon d'inde et du test épicutané ouvert (Klécak) sur cochon d'inde
Toxicité subchronique, chronique [1]
Quelle que soit la voie d'administration, le 1,4-dichlorobenzène possède une toxicité essentiellement hépatique chez plusieurs espèces animales, à laquelle s'ajoute une toxicité rénale chez le rat mâle.
L'administration orale de 1,4-dichlorobenzène, chez le rat des deux sexes pendant 4 ou 13 semaines, entraîne à partir de 300 mg/kg/j des anomalies hépatiques (augmentation du poids du foie, hypertrophie hépatocellulaire, voire nécrose focale) et rénales (augmentation du poids des reins, néphropathie). La dose sans effet toxique (NOAEL) est de 150 mg/kg/j pour le rat femelle. D'autres études par voie orale sur deux ans confirment ces observations.
La néphropathie à gouttelettes hyalines spécifique du rat mâle apparaît dès 75 mg/kg/j (gavage, 4 à 13 semaines).
Dans les autres espèces (souris, lapins) la plus basse dose avec effet toxique (LOAEL) est supérieure ou égale à 300 mg/kg/j (voie orale) avec le même type d'effets que chez le rat ; à noter chez le chien (gavage, 1 an), une atteinte hépatique observée dès 50 mg/kg/j avec une NOAEL à 10 mg/kg/j.
Par inhalation (rat, souris, 2 ans, 6 h/j, 5 j/semaine), la concentration sans effet toxique (NOAEC) est de 75 ppm ; ces résultats sont cohérents avec ceux d'une étude plus ancienne (96 à 798 ppm, 7 h/j, 5 j/sem, 6 mois ; rat, cochon d'Inde, lapin, singe) avec une NOAEC voisine de 96 ppm. Dès 158 ppm, on observe des altérations histologiques hépatiques mineures tandis qu'à 798 ppm, des signes neurologiques et des atteintes pulmonaires sont décrites. Des modifications histologiques hépatiques à type d'œdème ou de nécrose focale modérée sont constatées dans les trois espèces ; des atteintes tubulaires rénales n'apparaissent que chez le rat mâle.
Effets génotoxiques [1]
Le 1,4-dichlorobenzène donne des résultats négatifs in vitro sur bactéries, discordants in vitro et in vivo sur cellules de mammifères. Il n'a pas été classé du point de vue de la mutagénicité.
Le 1,4-dichlorobenzène se lie de manière covalente à l'ADN des cellules de rats et de souris.
Le 1,4-dichlorobenzène n'est pas mutagène dans le test d'Ames. Il induit faiblement des mutations ponctuelles sur Aspergillus nidulans sans activation métabolique et sur Saccharomyces cerevisiae avec activation métabolique.
Il n'entraîne pas de mutations au locus hprt sur cellules CHO ou V79 ; le test de transformation sur cellules BALB/3T3 est négatif.
Il n'induit pas d'échanges de chromatides sœurs (SCE) sur des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO), ni d'aberrations chromosomiques sur CHO ou sur lymphocytes humains ; par contre, une augmentation du taux d'SCE est observée sur lymphocytes humains sans activation métabolique.
Il n'induit pas de fragmentation de l'ADN sur des cultures primaires d'hépatocytes humains ou de rats, mais induit des dommages de l'ADN (tests des comètes) sur cellules rénales humaines ou de rats.
De même, la fréquence des micronoyaux est augmentée significativement sur des cultures primaires d'hépatocytes de rats ou de cellules rénales humaines ou de rats, mais pas sur hépatocytes humains.
Après injection intrapéritonéale, le 1,4-dichlorobenzène se lie de manière covalente à l'ADN des cellules de différents organes (foie, rein, poumon, estomac) chez la souris, mais pas chez le rat.
Le test du micronoyau est positif par injection intrapéritonéale chez la souris mâle dans une étude mais négatif dans une autre étude ; par inhalation chez le rat et par ingestion chez la souris, le test du micronoyau est négatif.
Après inhalation chez le rat, on ne constate pas d'augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques dans les cellules de moelle osseuse.
L'administration orale de 1,4-dichlorobenzène n'induit pas la synthèse non programmée de l'ADN dans les cellules rénales de rats des deux sexes et hépatiques de souris.
Une augmentation significative des lésions de l'ADN alcali-labiles (test des comètes) est observée sur cellules rénales de rats traités par voie orale et sur cellules hépatiques et spléniques de souris traitées par voie intrapéritonéale (ip), tandis que sur cellules rénales, pulmonaires et de moelle osseuse de souris traitées par voie ip, le test des comètes est négatif.
Le test de dominance léthale sur souris est négatif.
Effets cancérogènes [1]
Le 1,4-dichlorobenzène s'est avéré cancérogène pour le rein chez le rat par voie orale et pour le foie chez la souris par voies orale et inhalatoire.
Une augmentation significative de la fréquence des hépatocarcinomes est observée par voie orale chez la souris B6C3F1 des deux sexes (2 ans, gavage, 5j/sem, 0, 300, 600 mg/kg/j) à la dose de 600 mg/kg/j et par voie inhalatoire (2 ans, vapeurs, 6h/j, 5j/sem ; 0, 75, 300 ppm) à la dose de 300 ppm ; chez certains animaux, ces hépatocarcinomes sont associés à des tumeurs hépatiques rares : hépatoblastomes et histyocytosarcomes. La NOAEL pour les effets cancérogènes sur le foie est de 300 mg/kg/j chez la souris par voie orale, et la NOAEC de 75 ppm chez la souris par inhalation.
Une augmentation de la fréquence des adénocarcinomes rénaux chez le rat F344 mâle est également notée dès 150 mg/kg/j par voie orale (2 ans, gavage, 5j/sem, 0, 300, 600 mg/kg/j) tandis que par inhalation chez le rat F344 (2 ans, vapeurs, 6h/j, 5j/sem ; 0, 75, 300 ppm) aucun excès de cancers n'est observé en dehors de leucémies mononucléées. La LOAEL pour les effets cancérogènes sur le rein est de 150 mg/kg/j chez le rat F344 mâle par voie orale.
Deux autres études par inhalation (rat, souris) ne montrent pas d'excès de cancer, mais la durée de ces études est courte.
Le mécanisme de formation de ces tumeurs hépatiques chez la souris n'est pas clairement élucidé ; quant aux tumeurs rénales chez le rat mâle, elles sont liées à une néphropathie à gouttelettes hyalines, spécifique du rat mâle et non extrapolable à l'homme.
Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) l'a classé en groupe 2B "cancérogène possible pour l'homme".
Effets sur la reproduction [1]
Le 1,4-dichlorobenzène n'a pas d'effet sur la fertilité ; il n'est pas embryotoxique à des doses non toxiques pour les parents. De légers effets sur le développement sont observés chez le rat par inhalation, à des doses non toxiques pour les parents.
Dans une étude sur deux générations par inhalation chez le rat Sprague-Dawley (6h/j, 7j/7, 10 semaines ; 0, 66, 211, 538 ppm), des anomalies à type de perte de poids, de réduction de la taille des portées et du nombre de petits vivants par portée, d'augmentation de la mortalité périnatale sont observées à 538 ppm, dose à laquelle des effets toxiques (baisse de poids, anomalies rénales et hépatiques) sont notés chez les parents. La NOAEC pour les parents femelles est de 211 ppm ; elle est de 538 ppm pour la fertilité, et de 211 ppm pour les effets sur le développement.
Une autre étude sur deux générations chez le rat Sprague-Dawley par gavage (7j/7 ; 0, 30, 90, 270 m/kg/j), retrouve dès 90 mg/kg/j, des anomalies à type d'augmentation du nombre de petits morts entre J1 et J4 dans la génération F1/F2 (et non F0/F1) et de baisse du poids moyen des petits (à la naissance) réversible après, associés à des légers effets sur le comportement des petits ; des effets toxiques (baisse de poids, anomalies rénales et hépatiques) sont observés chez les parents à 270 mg/kg/j. La NOAEL pour les parents est de 90 mg/kg/j ; elle est de 270 mg/kg/j pour les effets sur la fertilité, et de 30 mg/kg/j pour les effets sur le développement.
Trois études de tératogénicité ont été réalisées : l'une par administration orale chez des rates (jusque 1 000 mg/kg/j, 6e au 15e jour de gestation), une autre par inhalation chez des rates (jusque 508 ppm, du 6e au 15e jour de gestation), la troisième par inhalation chez le lapin (jusque 300 ppm, 6e au 18e jour de gestation) ; dans aucune de ces études, on n'observe d'effet embryotoxique.
