1,4-Dichlorobenzène

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 16]

  Le 1,4-dichlorobenzène est absorbé et largement distribué par voies respiratoire et digestive. Il est métabolisé principale­ment en dérivés sulfo- et glucuroconjugués du 2,5-dichlorophénol et éliminé essentiellement par voie urinaire, mais également par voies pulmonaire et fécale.

  Chez l'animal

  Le 1,4-dichlorobenzène est absorbé rapide­ment par voies respiratoire et digestive. L'absorption par inhalation (60 % chez la sou­ris et 30 % chez le rat) est plus faible que par voie digestive (environ 70 % chez le rat et la souris).

  Il se distribue dans les tissus graisseux, le foie, les reins, les poumons, les gonades et les muscles, quelle que soit la voie d'exposi­tion.

  Chez le rat, quelle que soit la voie d'admi­nistration, il est métabolisé principalement en dérivés sulfo- (46 à 54 %) et glucuroconjugués (31 à 34 %) du 2,5-dichlorophénol, mais aussi en 2,5-dichlorophénol libre ; des différences méta­boliques sont retrouvées entre les espèces avec la formation de 2,5-dichlorohydroquinone chez le rat (mais pas la souris). Des traces de 2,5-dichlorophénylméthylsulfoxyde et la 2,5-dichlorophénylméthylsulfone sont également détectées.

  L'élimination se fait principalement par voie urinaire (pour plus de 80 %), mais égale­ment par voies pulmonaire et fécale, avec un cycle entéro-hépatique, la majorité du 1,4-dichlorobenzène étant éliminée dans les 48 heures.

  Chez l'homme, le 1,4-dichlorobenzène est absorbé principalement par voies respiratoire et digestive. Il n'y a pas de données sur l'ab­sorption cutanée. Il se distribue dans les graisses essentiellement, mais aussi dans le foie et le lait. Le 1,4-dichlorobenzène est métabolisé en 2,5-dichlorophénol.

  L'élimination, sous forme de dérivés sulfo- et glucuroconjugués mais aussi en 2,5-dichlorohydroquinone, est biphasique : elle commence rapidement après le début de l'ex­position, pour atteindre un maximum vers la 8^e heure ; puis elle devient plus lente et se pro­longe sur plusieurs jours.

  Une bonne corrélation entre le niveau d'ex­position et la quantité de 2,5-dichlorophénol excrétée dans les urines de fin de poste de tra­vail a été montrée.

  Le dosage du 2,5-dichlorophénol dans les urines en fin de poste de travail est un bon indice biologique de l'exposition récente au 1,4-dichlorobenzène ; les concentrations uri­naires augmentent tout au long de la semaine de travail ; l'élimination urinaire moyenne en fin de poste est de 45 mg/L pour des concentra­tions atmosphériques de 10 ppm ; elle est de 50 mg par g de créatinine (50 mg/g.c) en fin de poste pour une exposition moyenne de 25 ppm. Chez les sujets non professionnellement exposés, des concentrations moyennes de 2,5-dichlorophénol dans les urines de 0,2 mg/L et dans le sang de 2,1 μg/L peuvent être retrou­vées.

  Le dosage du 1,4-dichlorobenzène dans les urines en fin de poste a également été proposé pour la surveillance biologique des tra­vailleurs. L'élimination urinaire serait de 250 µg/L (différence entre le début et la fin de l'exposition) pour une exposition à une concentration moyenne de 75 ppm.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du 2,5-dichlorophénol urinaire, prélèvement fait en fin de poste et fin de semaine est proposé pour la surveillance biologique de l’exposition au 1,4-dichlorobenzène. Une corrélation est établie avec les concentrations atmosphériques de 1,4-dichlorobenzène. Le 2,5-dichlorophénol urinaire est quantifiable chez des sujets de la population générale.

  Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles et issue de la population générale ont été établies pour le 2,5-dichlorophénol total urinaire (après hydrolyse) par la Commission allemande DFG (évaluées en 2019) [17] (Voir Recommandations - Au point de vue médical).

• Mode d'actions [1]

  Le mécanisme d'action n'est pas complète­ment élucidé. Le 1,4-dichlorobenzène agirait par le biais de la formation en petite quantité d'époxydes intermédiaires réactifs (2,3 et 1,2-époxydes), métabolisés en 2,5 ou 2,4-dichlorophénol.

  Le 1,4-dichlorobenzène se lie de façon cova­lente in vivo avec les protéines (rat, souris) et avec l'ADN (souris). Il possède un effet inducteur sur les enzymes microsomiales hépatiques (cytochrome P450) et induit une prolifération hépatocellulaire dose dépendante chez le rat et la souris mais sans prolifération des peroxysomes.

  Le mécanisme à l'origine de la néphrotoxicité chez le rat mâle a été élucidé : il s'agit d'une néphropathie à gouttelettes hyalines spéci­fique du rat mâle.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1]

  Le 1,4-dichlorobenzène n'est pas nocif chez l'animal, quelle que soit la voie d'ex­position. Il est légèrement irritant pour les yeux et la peau.

  La DL50 par voie orale chez le rat est le plus souvent supérieure à 2 000 mg/kg, avec appari­tion de signes neurologiques réversibles ; elle est de 2 950 mg/kg chez la souris.

  La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg et par inhalation, elle est supérieure à 5,07 mg/L avec des signes d'ir­ritation pulmonaire et une perte de poids réver­sible.

  Le 1,4-dichlorobenzène est légèrement irri­tant pour la peau et l'oeil chez le lapin, avec des effets réversibles en moins de 72 heures.

  Le 1,4-dichlorobenzène a un potentiel de sensibilisation faible, comme l'attestent les résultats du test de maximalisation chez le cochon d'inde et du test épicutané ouvert (Klécak) sur cochon d'inde

  Toxicité subchronique, chronique [1]

  Quelle que soit la voie d'administration, le 1,4-dichlorobenzène possède une toxicité essentiellement hépatique chez plusieurs espèces animales, à laquelle s'ajoute une toxicité rénale chez le rat mâle.

  L'administration orale de 1,4-dichloroben­zène, chez le rat des deux sexes pendant 4 ou 13 semaines, entraîne à partir de 300 mg/kg/j des anomalies hépatiques (augmentation du poids du foie, hypertrophie hépatocellulaire, voire nécrose focale) et rénales (augmentation du poids des reins, néphropathie). La dose sans effet toxique (NOAEL) est de 150 mg/kg/j pour le rat femelle. D'autres études par voie orale sur deux ans confirment ces observa­tions.

  La néphropathie à gouttelettes hyalines spécifique du rat mâle apparaît dès 75 mg/kg/j (gavage, 4 à 13 semaines).

  Dans les autres espèces (souris, lapins) la plus basse dose avec effet toxique (LOAEL) est supérieure ou égale à 300 mg/kg/j (voie orale) avec le même type d'effets que chez le rat ; à noter chez le chien (gavage, 1 an), une atteinte hépatique observée dès 50 mg/kg/j avec une NOAEL à 10 mg/kg/j.

  Par inhalation (rat, souris, 2 ans, 6 h/j, 5 j/semaine), la concentration sans effet toxique (NOAEC) est de 75 ppm ; ces résul­tats sont cohérents avec ceux d'une étude plus ancienne (96 à 798 ppm, 7 h/j, 5 j/sem, 6 mois ; rat, cochon d'Inde, lapin, singe) avec une NOAEC voisine de 96 ppm. Dès 158 ppm, on observe des altérations histologiques hépatiques mineures tandis qu'à 798 ppm, des signes neurologiques et des atteintes pulmonaires sont décrites. Des modifica­tions histologiques hépatiques à type d'œ­dème ou de nécrose focale modérée sont constatées dans les trois espèces ; des atteintes tubulaires rénales n'apparaissent que chez le rat mâle.

  Effets génotoxiques [1]

  Le 1,4-dichlorobenzène donne des résul­tats négatifs in vitro sur bactéries, discor­dants in vitro et in vivo sur cellules de mammifères. Il n'a pas été classé du point de vue de la mutagénicité.

  • In vitro

  Le 1,4-dichlorobenzène se lie de manière covalente à l'ADN des cellules de rats et de souris.

  Le 1,4-dichlorobenzène n'est pas mutagène dans le test d'Ames. Il induit faiblement des mutations ponctuelles sur Aspergillus nidulans sans activation métabolique et sur Saccharomyces cerevisiae avec activation métabolique.

  Il n'entraîne pas de mutations au locus hprt sur cellules CHO ou V79 ; le test de transfor­mation sur cellules BALB/3T3 est négatif.

  Il n'induit pas d'échanges de chromatides sœurs (SCE) sur des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO), ni d'aberrations chromosomiques sur CHO ou sur lympho­cytes humains ; par contre, une augmentation du taux d'SCE est observée sur lymphocytes humains sans activation métabolique.

  Il n'induit pas de fragmentation de l'ADN sur des cultures primaires d'hépatocytes humains ou de rats, mais induit des dom­mages de l'ADN (tests des comètes) sur cel­lules rénales humaines ou de rats.

  De même, la fréquence des micronoyaux est augmentée significativement sur des cultures primaires d'hépatocytes de rats ou de cellules rénales humaines ou de rats, mais pas sur hépatocytes humains.

   

  • In vivo

  Après injection intrapéritonéale, le 1,4-dichlorobenzène se lie de manière covalente à l'ADN des cellules de différents organes (foie, rein, poumon, estomac) chez la souris, mais pas chez le rat.

  Le test du micronoyau est positif par injec­tion intrapéritonéale chez la souris mâle dans une étude mais négatif dans une autre étude ; par inhalation chez le rat et par ingestion chez la souris, le test du micronoyau est négatif.

  Après inhalation chez le rat, on ne constate pas d'augmentation de la fréquence des aber­rations chromosomiques dans les cellules de moelle osseuse.

  L'administration orale de 1,4-dichloroben­zène n'induit pas la synthèse non programmée de l'ADN dans les cellules rénales de rats des deux sexes et hépatiques de souris.

  Une augmentation significative des lésions de l'ADN alcali-labiles (test des comètes) est observée sur cellules rénales de rats traités par voie orale et sur cellules hépatiques et spléniques de souris traitées par voie intrapé­ritonéale (ip), tandis que sur cellules rénales, pulmonaires et de moelle osseuse de souris traitées par voie ip, le test des comètes est négatif.

  Le test de dominance léthale sur souris est négatif.

  Effets cancérogènes [1]

  Le 1,4-dichlorobenzène s'est avéré can­cérogène pour le rein chez le rat par voie orale et pour le foie chez la souris par voies orale et inhalatoire. 

  Une augmentation significative de la fré­quence des hépatocarcinomes est observée par voie orale chez la souris B6C3F1 des deux sexes (2 ans, gavage, 5j/sem, 0, 300, 600 mg/kg/j) à la dose de 600 mg/kg/j et par voie inhalatoire (2 ans, vapeurs, 6h/j, 5j/sem ; 0, 75, 300 ppm) à la dose de 300 ppm ; chez certains animaux, ces hépatocarcinomes sont associés à des tumeurs hépatiques rares : hépatoblastomes et histyocytosarcomes. La NOAEL pour les effets cancérogènes sur le foie est de 300 mg/kg/j chez la souris par voie orale, et la NOAEC de 75 ppm chez la souris par inhala­tion.

  Une augmentation de la fréquence des adé­nocarcinomes rénaux chez le rat F344 mâle est également notée dès 150 mg/kg/j par voie orale (2 ans, gavage, 5j/sem, 0, 300, 600 mg/kg/j) tan­dis que par inhalation chez le rat F344 (2 ans, vapeurs, 6h/j, 5j/sem ; 0, 75, 300 ppm) aucun excès de cancers n'est observé en dehors de leucémies mononucléées. La LOAEL pour les effets cancérogènes sur le rein est de 150 mg/kg/j chez le rat F344 mâle par voie orale.

  Deux autres études par inhalation (rat, sou­ris) ne montrent pas d'excès de cancer, mais la durée de ces études est courte.

  Le mécanisme de formation de ces tumeurs hépatiques chez la souris n'est pas clairement élucidé ; quant aux tumeurs rénales chez le rat mâle, elles sont liées à une néphropathie à gouttelettes hyalines, spéci­fique du rat mâle et non extrapolable à l'homme.

  Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) l'a classé en groupe 2B "cancérogène possible pour l'homme".

  Effets sur la reproduction [1]

  Le 1,4-dichlorobenzène n'a pas d'effet sur la fertilité ; il n'est pas embryotoxique à des doses non toxiques pour les parents. De légers effets sur le développement sont observés chez le rat par inhalation, à des doses non toxiques pour les parents.

  Dans une étude sur deux générations par inhalation chez le rat Sprague-Dawley (6h/j, 7j/7, 10 semaines ; 0, 66, 211, 538 ppm), des ano­malies à type de perte de poids, de réduction de la taille des portées et du nombre de petits vivants par portée, d'augmentation de la mor­talité périnatale sont observées à 538 ppm, dose à laquelle des effets toxiques (baisse de poids, anomalies rénales et hépatiques) sont notés chez les parents. La NOAEC pour les parents femelles est de 211 ppm ; elle est de 538 ppm pour la fertilité, et de 211 ppm pour les effets sur le développement.

  Une autre étude sur deux générations chez le rat Sprague-Dawley par gavage (7j/7 ; 0, 30, 90, 270 m/kg/j), retrouve dès 90 mg/kg/j, des anomalies à type d'augmentation du nombre de petits morts entre J1 et J4 dans la généra­tion F1/F2 (et non F0/F1) et de baisse du poids moyen des petits (à la naissance) réversible après, associés à des légers effets sur le com­portement des petits ; des effets toxiques (baisse de poids, anomalies rénales et hépa­tiques) sont observés chez les parents à 270 mg/kg/j. La NOAEL pour les parents est de 90 mg/kg/j ; elle est de 270 mg/kg/j pour les effets sur la fertilité, et de 30 mg/kg/j pour les effets sur le développement.

  Trois études de tératogénicité ont été réali­sées : l'une par administration orale chez des rates (jusque 1 000 mg/kg/j, 6^e au 15^e jour de gestation), une autre par inhalation chez des rates (jusque 508 ppm, du 6^e au 15^e jour de ges­tation), la troisième par inhalation chez le lapin (jusque 300 ppm, 6^e au 18^e jour de gestation) ; dans aucune de ces études, on n'observe d'ef­fet embryotoxique.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aigüe par ingestion accidentelle de boules antimites peut être responsable de signes irritatifs, neurologiques voire hématologiques. Le 1,4-dichlorobenzène est faiblement irritant pour la peau. Des irritations des muqueuses nasales, oculaires et respiratoires sont décrites. Des effets neurologiques, des atteintes hépatiques voire hématologiques ont été rapportés chez des salariés professionnellement exposés ; les sujets étaient le plus souvent exposés à d’autres substances. Deux cas de leucémies sont décrits mais les données ne permettent pas de conclure vis-à-vis des risques cancérogènes du produit. Il n’existe pas d’étude sur les effets mutagènes. Aucune étude d’effet sur la reproduction n’est disponible.

  Toxicité aiguë [1]

  Les intoxications domestiques liées au 1,4-dichlorobenzène sont très fréquentes, contrai­rement aux intoxications professionnelles. Les plus courantes sont liées à l'absorption orale par des enfants de boules antimites. Elles sont généralement responsables de signes bénins (irritation digestive, nausées, vomissements). Toutefois, après ingestion de plusieurs boules (1 boule = 5 grammes), peu­vent apparaître des signes neurologiques (convulsions, agitation).

  Une atteinte hématologique à type d'anémie hémolytique, avec guérison sans séquelle, a été rapportée suite à une ingestion acciden­telle.

  Chez l'homme, il est faiblement irritant pour la peau après exposition répétée ; des irrita­tions des muqueuses nasales et oculaires apparaissent dès 50 ppm, tandis que les irrita­tions respiratoires surviennent à partir de 160 ppm.

  24 à 48 heures après le contact avec un fau­teuil traité le jour même par du 1,4-dichloro­benzène, un cas isolé de dermatite allergique associé à un purpura aigu pétéchial de contact est décrit. Un test de dégranulation des baso­philes avec le produit était positif 5 mois plus tard ; le rôle du 1,4-dichlorobenzène dans cette réaction reste discuté.

  Toxicité chronique [1]

  Aucune étude épidémiologique sur les effets de l'exposition répétée au 1,4-dichlorobenzène n'est disponible ; par contre, de nom­breux rapports de cas font état d'atteintes neurologiques, associées à des anomalies hépa­tiques voire hématologiques chez des sujets professionnellement exposés, sans que des relations dose-effets puissent être clairement établies et ce d'autant que, le plus souvent, les sujets sont exposés à d'autres substances.

  Des symptômes à type d'asthénie, de perte de poids, d'irritation des muqueuses, ainsi qu'une méthémoglobinémie sont retrouvés chez des ouvriers exposés au 1,4-dichlorobenzène depuis plus d'un mois dans une fabrique d'antimites ; l'interprétation de ces résultats est difficile, étant donnée l'absence d'informa­tion sur les niveaux d'exposition et les exposi­tions concomitantes.

  Des atteintes neurologiques réversibles à types le plus souvent d'asthénie, de céphalées, de vertiges et de tremblements des extrémités sont rapportées lors d'expositions profession­nelles. Deux cas d'encéphalopathie chronique associant ataxie cérébelleuse, hypotonie, hyporéflexie après intoxication domestique massive ou volontaire, ainsi qu'un cas d'encé­phalopathie chez une toxicomane, sont signa­lés dans la littérature.

  Des anomalies hématologiques réversibles ont été rapportées chez des salariés exposés au 1,4-dichlorobenzène, sans que la relation cause-effet ait pu être clairement établie : une anémie aplasique et une anémie de nature indéterminée après une exposition profession­nelle (salarié au poste de fabrication de boules antimites exposé pendant 18 mois à du 1,4-dichlorobenzène en poudre, salarié d'un dépôt-vente de vêtements exposé pendant 39 ans à du 1,4-dichlorobenzène et du naphtalène) ; par contre, une étude parmi 50 sujets exposés professionnellement pendant 8 mois à 25 ans, à des concentrations allant de 15 à 170 ppm de 1,4-dichlorobenzène, ne retrouve pas d'anomalies hématologiques.

  Des atteintes hépatiques (cytolyse, cir­rhose) ont été observées après des expositions prolongées de plusieurs mois ou années, asso­ciant ictère, élévation de la bilirubine et des phosphatases alcalines ; dans trois cas, on a signalé une atrophie jaune du foie. Ces obser­vations restent isolées et peu concluantes.

  Par ailleurs, ont été décrits : deux cas de cataracte associés à des anomalies hépa­tiques lors d’expositions domestique et pro­fessionnelle (le rôle des impuretés contenues dans le produit a été évoqué dans la genèse de ces anomalies) ; un cas d'atteinte cutanée à type d'érythème pigmenté fixe, associée à des tremblements, réversible en 4 mois lors d'une exposition volontaire par ingestion pendant 2,5 ans de 20 à 30 g de 1,4-dichlorobenzène ; un cas d'atteinte pulmonaire à type de granulo­matose après exposition domestique de plus de 12 ans (avec à la biopsie pulmonaire des inclusions intracellulaires similaires aux cris­taux de 1,4-dichlorobenzène).

  À noter que le nombre de cas décrits d'in­toxication reste faible, au regard du nombre de sujets exposés.

  Effets cancérogènes [1]

  Deux cas de leucémies sont rapportés chez des sujets exposés au 1,4-dichlorobenzène : une leucémie aiguë myéloblastique chez un sujet exposé professionnellement pendant 10 ans à un mélange de 3 isomères du dichlorobenzène, 80 % de 1,2-dichlorobenzène, 15 % de 1,4-dichlorobenzène et 2 % de 1,3-dichlorobenzène (ne contenant pas de benzène) et une leucémie lymphoïde chronique chez un sujet exposé à domicile à ce même mélange à raison de 1 à 2 litres/an (durée indéterminée). Ces observations sont toutefois insuffisantes pour évaluer la cancérogénicité du 1,4-dichloroben­zène chez l'homme.

  Effets sur la reproduction [1]

  L'ingestion d'un à deux blocs désodorisants à base de 1,4-dichlorobenzène par semaine (soit 5 à 10 g par semaine) par une femme pen­dant toute sa grossesse n'a pas entraîné d'anomalie chez son enfant, alors qu'elle même présentait une anémie hémolytique à la 38^e semaine réversible 6 semaines après l'arrêt de l'intoxication.

  Aucune autre étude sur les effets sur la reproduction chez l'homme n'est disponible.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal