Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [9 à 11]
L'o-toluidine absorbée par voies orale, cutanée et respiratoire, semble être distribuée à l'ensemble des organes, rapidement métabolisée au niveau hépatique et éliminée principalement dans les urines, sous forme de métabolites et sous forme inchangée.
Chez l'animal
Absorption
L’o-toluidine est facilement absorbée par voie orale chez le rat (> 92 % de la dose administrée – 50 mg/kg) [12].
Les études de toxicocinétique ou les résultats d'études toxicologiques indiquent que l'o-toluidine pénètre dans l'organisme par toutes les voies d'exposition. Chez l'homme, l'absorption par voies orale et cutanée est démontrée par l'analyse de ses métabolites urinaires ; l'importance de cette absorption n'a pas été quantifiée. Dans une étude récente, Korinth [10] montre que l'o-toluidine pénètre par voie cutanée chez l'homme et provoque la formation d'adduits à l'hémoglobine ; la pénétration est favorisée par la présence de lésions cutanées ou l'application de crèmes barrières.
Chez le rat, 72 heures après ingestion, l'o-toluidine radiomarquée est retrouvée dans de nombreux organes, par ordre décroissant le sang, la rate, les reins et le foie et encore à un moindre degré dans la vessie, le cerveau et les muscles. La métabolisation de la molécule fait intervenir principalement une N-acétylation et une hydroxylation sur le carbone 4 du noyau aromatique. Des voies mineures passent par une hydroxylation en position 6 ou une oxydation du groupement aminé. Les dérivés sulfo-conjugués sont en quantité six fois plus importante dans l'urine que les glucuroconjugués. De nombreux métabolites sont retrouvés ainsi que de l'o-toluidine inchangée. Chez le rat, 56 % d'une dose injectée se retrouvent dans les urines en 24 heures et 84 % en 48 heures.
Distribution
Chez le rat, 48 heures après injection sous-cutanée de 50 à 400 mg/kg d’o-toluidine radiomarquée, de faibles niveaux de radioactivité sont détectés dans le foie, les reins, puis, dans une moindre mesure, dans les poumons, la rate, le colon et la vessie, avec les concentrations les plus importantes dans le foie (0,12 % pour 50 mg/kg et 0,34 % pour 400 mg/kg) [13]. Comme chez l’homme, l’o-toluidine est capable de se fixer à l’hémoglobine et à d’autres macromolécules comme l’ADN.
Métabolisme
Chez le rat mâle, la voie majeure de métabolisation fait intervenir une N-acétylation et une hydroxylation sur le carbone 4 du noyau aromatique, avec formation de 4-amino-m-crésol, suivies d’une sulfo- ou glucuronoconjugaison. Des voies mineures passent par une hydroxylation en position 6, une oxydation du groupe méthyle et du groupement aminé [13]. La N-hydroxy-o-toluidine a été identifiée dans l’urine de rats, métabolite de l’o-toluidine probablement cancérogène au niveau de la vessie [14]. La N-hydroxy-o-toluidine peut être ensuite oxydée en nitrosotoluène dans le sang, entrainant la formation de méthémoglobine [15].
Figure 1. Schéma métabolique de l’o-toluidine chez les rats [15].
Excrétion
Quelle que soit la voie d’exposition (voie orale ou sous-cutanée), l’excrétion se fait principalement via les urines puis, dans une moindre mesure, dans les fèces et l’air exhalé[13, 12]. Chez le rat, entre 74 et 83 % de l’o-toluidine radiomarquée (50 ou 400 mg/kg, injection sous-cutanée) est retrouvée dans les urines après 48 heures, 3,3 % dans les fèces et 1,4 % dans l’air expiré. Pour ces voies, la demi-vie d’élimination de l’o-toluidine et de ses métabolites dans le plasma est comprise entre 12 et 15 heures[15].
Les principaux métabolites identifiés dans les urines de rats, après administration orale ou injection sous-cutanée, sont l’o-toluidine, le 4-amino-m-crésol et le N-acétyl-4-amino-m-crésol, conjugués ou non. Les autres métabolites identifiés sont, entre autres, l’azoxytoluène, le o-nitrosotoluène, le N-acétyl-o-toluidine ou l’alcool N-acétyl-o-aminobenzylique [12].
Les dérivés sulfo-conjugués sont en quantité six fois plus importante dans l'urine que les glucuroconjugués[13].
Surveillance Biologique de l'exposition
L’absorption cutanée de l’o-toluidine pouvant être significative, la surveillance biologique est particulièrement intéressante pour apprécier l'intensité de l'exposition.
Le dosage urinaire de l'o-toluidine (après hydrolyse) en fin de poste de travail, reflet de l'exposition de la journée, serait à privilégier pour la surveillance biologique des travailleurs exposés.
Une valeur biologique d’interprétation (VBI) issue de la population générale est disponible pour cet indicateur : la Commission allemande DFG a proposé une valeur BAR pour l’o-toluidine urinaire (après hydrolyse) de 2 µg/L en fin d’exposition ou fin de poste chez les non-fumeurs, correspondant au 95ème percentile des valeurs mesurées en population générale [22].
Des expositions significatives à l’o-toluidine peuvent résulter de l’utilisation de certains colorants capillaires, le traitement par prilocaïne (anesthésique local dont le métabolisme conduit à la formation d'o-toluidine) et du tabagisme.
Le taux de méthémoglobine est un indicateur d'effet biologique ayant été proposé pour la surveillance biologique de l’exposition à des agents méthémoglobinisants. C’est un indicateur non spécifique et non quantitatif. Il a également l’inconvénient de nécessiter un prélèvent immédiatement en fin de poste et une analyse dans l'heure suivant le prélèvement en raison de son instabilité. Une méthémoglobinémie supérieure à 1,5 % suggère une exposition à un agent méthémoglobinisant. Des VBI professionnelle et issue de la population générale sont disponibles pour cet indicateur.
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Toxicité expérimentale
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Toxicité sur l’Homme