Halothane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 3, 4, 11, 17]

  Chez l’Homme, lors d’une anesthésie, le passage dans le sang artériel est rapide. L’halothane se fixe principalement sur le cerveau, le cœur et le foie. L’accumulation est importante dans les tissus graisseux. L’élimination est essentiellement pulmonaire et à moindre mesure, hépatique puis rénale. Le principal métabolite est l’acide trifluoroacétique qui a tendance à s’accumuler.

  Chez l'animal

  Lors d'une anesthésie chez l'homme par un mélange à 1 % d'halothane, le produit passe rapidement dans le sang artériel; la concentration y atteint son équilibre en 1 heure (de l'ordre de 20 mg/100 mL) et reste à ce niveau même si l'on prolonge la narcose. Le produit se fixe sur le cerveau, le cœur et le foie et, secondairement, sur les organes moins vascularisés. La concentration dans le cerveau et le foie augmente tout au long de l'anesthésie (jusqu'à 50 mg/100 g après 6 heures). L'accumulation dans les tis­sus graisseux est importante.

  Après arrêt de l'anesthésie, l'élimination du produit se fait d'abord rapidement (50 % en 14 minutes dans le sang artériel, en 45 minutes dans le sang veineux) puis beau­coup plus lentement : chez beaucoup d'individus, le pro­duit peut encore être décelé dans l'air expiré 16 heures après la fin de l'exposition.

  80 % du produit sont éliminés par voie pulmonaire ; 20 % environ sont métabolisés par les microsomes hépatiques puis éliminés par le rein.

  Le principal métabolite de l'halothane est l'acide trifluoroacétique, mais on trouve aussi de faibles quantités de trifluoroacétyléthanolamide. Ces 2 métabolites ont ten­dance à s'accumuler; on peut les retrouver dans l'orga­nisme 15 jours après une exposition unique; ils peuvent interférer avec le métabolisme de nombreux médica­ments ou autres xénobiotiques (concurrence pour la fixa­tion sur les protéines plasmatiques). Des études avec volontaires ont montré que le brome libéré restait long­temps dans le plasma (2,9 m Eq/L au 2^e jour, 2,5 m Eq/L au 9^e jour contre 0,6 m Eq/L avant l'anesthésie).

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage de l'acide trifluoroacétique sanguin en fin de poste et fin de semaine serait bien corrélé à l'intensité de l'exposition de la semaine. La Commission allemande a fixé une valeur BAT (Biologische Arbeitsstoff-Toleranz­werte) pour l'acide trifluoroacétique sanguin en fin de poste, après plusieurs postes à 2,5 mg/L.

  Le dosage de l'acide trifluoroacétique dans les urines de fin de poste et fin de semaine est bien corrélé au dosage de l'acide trifluoroacétique sanguin mais il n'existe pas de valeur biologique de référence pour la population profes­sionnellement exposée pour ce paramètre. Les acides tri- fluoroacétiques sanguins et urinaires sont absents des urines des sujets non professionnellement exposés.

  Le dosage de l'halothane dans les urines en fin de poste et fin de semaine de travail est bien corrélé à l'intensité de l'exposition de la semaine. Ce paramètre, absent des uri­nes des sujets non professionnellement exposés, paraît être le meilleur indicateur pour la surveillance des salariés exposés.

  D'autres dosages ont été proposés comme l'halothane dans le sang et dans l'air expiré au cours du poste de tra­vail mais ils ne présentent pas d'avantage par rapport à celui de l'halothane dans les urines.

  Pour ces 3 paramètres (halothane sanguin, urinaire et/ou dans l'air expiré) il n'existe pas de valeur biologique de référence pour la population professionnellement expo­sée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [1-4, 10-13]

  Toxicité aiguë

  L’halothane peut causer des effets sévères sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire. L’exposition à de for­tes concentrations provoque un état d’inconscience (rôle anesthésiant). La substance est également un sévère irri­tant pour les yeux.

  La DL50 par voie orale est de 5 680 mg/kg chez le rat, de 6 000 mg/kg chez le cobaye. La CL50 par inhalation est voisine de 30 000 ppm chez la souris, pour une exposition de 30 minutes, avec des fluctuations circadiennes très importantes.

  L'action toxique majeure du produit, qui justifie son emploi clinique depuis 1956, s'exerce au niveau du sys­tème nerveux central qui est rapidement déprimé (amné­sie, analgésie, anesthésie effective dès la dose de 10 000 ppm). Y sont associées une action cardio-vasculaire (troubles du rythme, hypotension, vasodilatation) et une dépression de la ventilation spontanée.

  L'examen du foie des animaux soumis à anesthésie sous halothane (singes, chiens, rats, souris) ne montre que des lésions mineures, favorisées par un état d'acidose ; il n'y a ni dégénérescence graisseuse, ni nécrose centrale, ni modification des transaminases.

  Au niveau du rein, on observe chez ces mêmes animaux une dilatation des tubes contournés proximaux, sans modification de la phosphatase alcaline ni des estérases. Chez le chien, l'anesthésie sous 2 % d'halothane entraîne une baisse de la filtration glomérulaire et une augmenta­tion de l'élimination urinaire du sodium et du chlore. Le retour à la normale est obtenu en ramenant la concentra­tion en halothane à 1,5 %.

  Localement, l'halothane est un irritant sévère pour l'œil du lapin ; il n'est pas irritant pour la peau ni pour les voies respiratoires.

  Toxicité subchronique, chronique

  Des anesthésies répétées ou des expositions chroniques à des doses infra-anesthésiques entraînent des effets hépa­tiques marqués et des modifications ultrastructurales dans des cellules rénales ou nerveuses.

  Au niveau du foie, on observe des nécroses (chez le cobaye après 1 à 5 anesthésies d'une heure à 10 000 ppm, la gra­vité des lésions augmentant avec le nombre d'anesthé­sies), une augmentation du poids relatif du foie, avec des infiltrations graisseuses centrolobulaires (rats exposés à 500 ppm 7 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 7 semaines ou à 150 ppm en continu pendant 5 semaines) ou, à faible dose, des modifications du reticulum endo­plasmique (rats exposés à 10 ppm 8 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 8 semaines).

  Des lésions rénales (particulièrement au niveau des tubes contournés proximaux) ont été mises en évidence dès la dose de 10 ppm (8 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 8 semaines) mais elles sont nettement plus fréquentes et plus sévères à la dose de 500 ppm.

  Les signes de neurotoxicité apparaissent également dès 10 ppm; ils consistent notamment, au niveau des neuro­nes corticaux, en une dilatation du complexe de Golgi, une vacuolisation du cytoplasme et des modifications du reticulum endoplasmique.

  Effets génotoxiques

  L’halothane possède un faible pouvoir génotoxique in vitro et in vivo.

  In vitro

  Des résultats négatifs ont été obtenus dans plusieurs tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium, Escherichia coli), avec ou sans activation métabolique.

  Cependant, un autre test in vitro s'est révélé positif : un test d'échange de chromatides sœurs réalisé sur des lym­phocytes de porc en culture[15].

  In vivo

  Après administration par voie orale chez le rat, des résul­tats positifs ont été obtenus dans un test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS)[16] ; dans une autre expé­rience d'inhalation prolongée chez le rat (5 jours/semaine, 7 heures par jour pendant 52 semaines) couplant 1 ppm d'halothane à 50 ppm de monoxyde de diazote, des lésions cytogénétiques ont été observées dans les cellules de la moelle osseuse et au niveau des spermatogonies [17].

  Une augmentation dose dépendante de la fréquence des mutations létales récessives liées au sexe chez Drosophila melanogaster a été observée[14].

  Effets cancérogènes

  L’halothane n’est pas cancérogène lors d’études chez l’ani­mal.

  Deux expérimentations ont été réalisées pour rechercher un éventuel potentiel cancérogène du produit :

  • chez le rat, avec des expositions 7 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 2 ans, à un mélange contenant 10 ppm d'halothane et 500 ppm de monoxyde de diazote;
  • chez la souris, avec des expositions 2 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant 78 semaines, à 500 ppm d'halothane.

  Aucun effet cancerogene n'a été observé : ni augmenta­tion du nombre global des tumeurs, ni apparition de néo­plasmes inhabituels.

  Effets sur la reproduction

  L’halothane traverse la barrière placentaire. Aux fortes doses (1000 ppm), la substance est embryotoxique (retard de développement fœtal) et tératogène (malformations du squelette). Des lésions organiques ont parfois été observées dans certaines expériences à de faibles doses répétées (10 ppm).

  Les études menées à forte concentration (supérieure à 1000 ppm) chez le rat, la souris ou le hamster sont relati­vement concordantes et montrent que le produit est embryotoxique (augmentation du taux des résorptions fœtales, retard du développement fœtal visible au niveau de la taille, du poids et de l'ossification) mais aussi térato­gène (notamment malformations du squelette, fentes palatines).

  Les effets sont particulièrement marqués lorsque l'exposi­tion a lieu au milieu de la gestation (entre le 7^e et le 10^e jour).

  Les résultats des expérimentations réalisées à faible concentration sont parfois contradictoires et ne permet­tent pas de fixer, de manière certaine, une dose sans effet.

  À côté du retard du développement fœtal que certains auteurs ont encore observé à la concentration de 10 ppm, 8 heures/jour, 5 jours/semaine, pendant toute la gesta­tion, certaines expériences réalisées dans des conditions voisines ont mis en évidence chez les nouveau-nés des lésions organiques du foie, des reins ou du cerveau; ces dernières peuvent s'accompagner d'un déficit permanent de la capacité d'apprentissage.

• Toxicité sur l’Homme [1-4, 11-13]

  À forte concentration, l’halothane provoque une atteinte du système nerveux (anesthésie) et peut induire des trou­bles cardiovasculaires et hépatiques ; à faible concentration, il peut induire des effets hépatiques et rénaux ainsi que des perturbations neurolo­giques.

  Toxicité aiguë

  Chez l'homme, à concentration anesthésique (10 000 ppm), l'halothane agit essentiellement sur le sys­tème nerveux central : inhibition réversible avec amnésie, analgésie, anesthésie et dépression respiratoire.

  Des effets cardiovasculaires sont parfois observés : trou­bles du rythme cardiaque, hypotension artérielle et vaso­dilatation périphérique.

  Un dysfonctionnement hépatique est possible mais beau­coup plus rare.

  Des cas d'hépatite aiguë avec foyers de nécrose tissulaire ont été signalés chez des individus anesthésiés de façon répétée.

  Une action sur le rein a été décrite avec diminution de la résistance vasculaire et, chez les sujets déshydratés, dimi­nution de la filtration glomérulaire. Le produit ne pro­voque pas d'irritation des muqueuses ni des voies respiratoires.

  À faible concentration on note une légère action psycho­physiologique, avec baisse des performances dans un cer­tain nombre de tests; d'après certains auteurs cette action est décelable jusqu'à 15 ppm et même jusqu'à 1 ppm en présence de 50 ppm de monoxyde de diazote.

  Toxicité chronique

  Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une incidence accrue de pathologies hépatiques et réna­les chez le personnel exposé de façon chronique aux anes­thésiques volatils, spécialement parmi le personnel féminin ; on a noté de même une incidence accrue de troubles neurologiques (céphalée, asthénie, irritabilité, troubles du sommeil et de la mémoire) ; la part de l'halo­thane dans la genèse de ces affections n'a toutefois pas pu être précisée. Les lésions hépatiques pourraient être le résultat d'une réaction d'hypersensibilité de type immu­nologique [18]. L'exposition chronique à l'halothane pro­voque une induction enzymatique hépatique.

  Effets génotoxiques

  De nombreuses études épidémiologiques, toutes réali­sées par questionnaires, ont été menées chez le personnel hospitalier exposé à divers anesthésiques dans les salles d'opération.

  Malgré les faiblesses méthodologiques de beaucoup de ces études, il convient de noter que plusieurs d'entre elles - dont celles qui portent sur les plus larges populations - montrent un risque accru (1,5 à 2 fois) d'avortements spon­tanés chez les femmes exposées; il est toutefois impossible de déterminer le ou les facteurs particuliers responsables. Faute d'éléments suffisants, aucune conclusion n'est actuellement possible en ce qui concerne d'autres effets suspectés (incidence accrue de cancers - leucémies et lym­phomes - chez les femmes exposées; incidence accrue d'a­nomalies congénitales chez leurs enfants) [19].

  Des urines d'anesthésistes exposés entre autres à l'halo­thane se sont révélées positives dans un test de mutagé- nèse bactérienne (test de Ames)[12].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal