Toxicité aiguë [7, 21, 27]
L’oxyde de bis(tributylétain) provoque des modifications histologiques des glandes endocrines et des organes lymphoïdes ; des effets neurotoxiques sont aussi observés. C'est un irritant sévère pour les yeux. Il est également irritant pour les voies respiratoires et la peau. Il n’est pas sensibilisant.
La DL50 par voie orale est comprise entre 94 à 234 mg/kg chez le rat ; elle est comprise entre 44 et 230 mg/kg chez la souris. L’administration par intubation gastrique de 100 mg/kg de TBTO chez le rat induit des modifications histologiques de l’hypophyse, des surrénales, des follicules thyroïdiens, une atrophie du thymus et des ganglions lymphatiques, réversibles après 14 jours [28].
Une diminution des taux cérébraux de dopamine, norépinephrine et sérotonine, proportionnelle à la dose, est mesurée à la suite de l’administration par gavage de 37,5 et 75 mg/kg pc/j de TBTO pendant 3 jours. Des atteintes histologiques, comme des hémorragies, des nécroses des neurones ou une dégénérescence, sont aussi observées [29].
La DL50 par voie cutanée est supérieure à 9000 mg/kg chez le lapin.
La CL50 (4 h) est de 65 mg/m3 chez le rat après instillation d’un aérosol d’oxyde de bis(tributylétain) (diamètre des particules inférieur à 10 µm) ; la mortalité résulte alors d’un œdème aigu du poumon [30]. Toutefois, une atmosphère saturée en vapeurs d’oxyde de bis(tributylétain) (0,16 mg/m3, 5 j/sem, 24 expositions) ne provoque ni mortalité, ni signe de toxicité.
Irritation, sensibilisation
Outre son action irritante respiratoire décrite chez le rat et le cobaye exclusivement lors d’une exposition sous forme d’aérosol, l’oxyde de bis(tributylétain) est un irritant cutané chez le lapin (24 heures, pansement occlusif) et le rat ; c’est un irritant oculaire sévère qui provoque une nécrose de la cornée non réversible 100 jours après administration chez le lapin (0,3 mL, solution à 1 %).
L’oxyde de bis(tributylétain) est dépourvu de propriété sensibilisante cutanée chez le cobaye (méthode de Magnusson et Kligman).
Toxicité subchronique, chronique [2]
L'ingestion répétée provoque principalement des effets immunotoxiques généraux (immunosuppression). Des effets hématologiques, hépatobiliaires et rénaux sont observés.
La plupart des études ont été réalisées par voie orale chez le rat : elles font ressortir des signes non spécifiques (baisse de la prise de nourriture et donc du poids corporel) et spécifiques. L’action de l’oxyde de bis(tributylétain) prédomine sur le système immunitaire, avec une immunosuppression apparaissant chez le rat en l’absence de toute autre manifestation de toxicité ; cette espèce est considérée comme particulièrement sensible aux effets immunologiques de l’oxyde de bis(tributylétain). Ces effets, visibles dès 1 mg/kg pc/j, comprennent :
- une réduction du poids du thymus et de la rate,
- une diminution du nombre des lymphocytes B et T,
- une modification de la concentration des immunoglobulines sériques avec augmentation des IgM et des IgA et diminution des IgG [31].
L’action la plus remarquable est celle exercée par le dibutylétain, métabolite de l’oxyde de bis(tributylétain), qui stopperait la maturation des thymocytes, voire induirait leur mort programmée (apoptose). Par ailleurs, au cours d’études de résistance de l’hôte, menées sur des durées d’exposition de 5 à 17 mois, l’oxyde de bis(tributylétain) :
- diminue la résistance à une infection standardisée par Trichinella spiralis aux concentrations supérieures ou égales à 0,25 mg/kg pc/j (des effets analogues mais moins marqués ont été observés chez les rats âgés) ;
- diminue la clairance à Listeria monocytogenes à la concentration de 2,5 mg/kg pc/j pendant 5 mois [32].
Une exposition à 150 ppm d’oxyde de bis(tributylétain) dans la nourriture pendant seulement 6 semaines n’a pas augmenté les infections respiratoires virales ou induites par les mycoplasmes [33].
A partir de l’ensemble de ces résultats, le NOAEL chez le rat pour les effets immunologiques est de 0,025 mg/kg pc/j.
Des anomalies hématologiques sont aussi notées chez le rat, lors d’administration d’oxyde de bis(tributylétain) dans la nourriture aux concentrations de 4 et 16 mg/kg pc/j pendant 4 semaines : c’est une anémie microcytaire, hypochrome, régénérative probablement liée à une perturbation de la synthèse de l’hémoglobine et une baisse des lymphocytes [31]. Après une exposition à long terme (rat, 2 ans), les effets hématologiques (anémie, thrombocytose, lymphopénie) ne sont observables qu’à la concentration la plus forte (50 ppm dans la nourriture soit 2,1 mg/kg pc/j) [34].
Une hyperplasie des voies biliaires et une nécrose hépatocellulaire sont apparues chez le rat à des concentrations d’oxyde de bis(tributylétain) dans la nourriture de 320 ppm (16 mg/kg pc/j) pendant 4 semaines ; une légère atrophie des hépatocytes a été observée à 4 mg/kg pc/j et aucun effet à 1 mg/kg pc/j [31]. Après une exposition à long terme (rat, 2 ans, 0,5 à 50 ppm dans la nourriture), ces effets sont mineurs et rapportés seulement à la plus forte dose, 2,1 mg/kg pc/j : légères atteintes au niveau des voies biliaires après 12 mois (hyperplasie, hypertrophie cellulaire, infiltration de cellules mononucléaires), augmentation du poids du foie et de l’activité de l’aspartate aminotransférase (AST) et de l’alanine aminotransférase (ALT) à 24 mois [34]. A partir de ces résultats, les auteurs ont déterminé un NOAEL de 0,25 mg/kg pc/j.
L’oxyde de bis(tributylétain) est un inducteur de l’hème oxygénase intestinale et hépatique chez le rat.
Au niveau rénal, une augmentation du poids des reins et une diminution du volume urinaire, sans altération histologique associée, ont été constatées chez des rats exposés à 2,1 mg/kg pc/j d’oxyde de bis(tributylétain) pendant 2 ans. Aucun effet n’a été observé au niveau des voies respiratoires, du cœur et du système nerveux central [34].
Très peu d’études sont disponibles par inhalation. Chez des rats exposés à 2,8 mg/m3 (4 h/j, 5 j/sem, 4 à 5 semaines), 50 % des mâles et 60 % des femelles sont morts ; parmi les survivants, on a constaté une forte altération de l’état général, une irritation respiratoire et une déplétion lymphocytaire [30].
Par voie cutanée, l'application de 10 ou 40 mg/kg/j de TBTO pendant 50 jours chez des cobayes mâles entraîne une destruction de l'épithélium tubulaire rénal et par conséquent une augmentation de l'excrétion urinaire des ions sodium, des chlorures, des phosphates ainsi que du glucose et des acides aminés [23].
Effets génotoxiques [2, 7, 21, 35]
La plupart des tests de génotoxicité sont négatifs mais certains tests s’avèrent positifs aux concentrations cytotoxiques.
L’oxyde de bis(tributylétain) ne produit pas de mutation génique ponctuelle dans le test d’Ames (5 souches) ou sur les cellules de mammifères (V79 de hamster chinois ou cellules de lymphome de souris). Il n’augmente pas la fréquence des échanges chromatidiens dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Toutefois, aux concentrations cytotoxiques, une action mutagène a été rapportée sur la souche TA100 dans un essai de fluctuation en présence d’activation métabolique et sur un test d’Ames modifié en l’absence de système d’activation. De même, il augmente le taux des aberrations chromosomiques (délétions) uniquement avec activation métabolique et à la plus forte concentration dans les cellules CHO, mais pas dans les lymphocytes humains.
Enfin, des résultats négatifs ont été obtenus dans un essai de coopération métabolique approprié à la détection des agents promoteurs de tumeurs.
Le test du micronoyau dans les érythrocytes est positif chez la souris BALB/c mâle à la dose orale unique de 60 mg/kg, dose cytotoxique (mais il est négatif à 30 mg/kg et chez la femelle) ; il est négatif chez les souris NMRI mâles ou femelles [36].
Chez la drosophile mâle, l’oxyde de bis(tributylétain) n’induit pas de mutation létale récessive liée au sexe (par voie orale ou par injection, 0,37 ou 0,74 mmol/L).
Effets cancérogènes [7, 21]
Les données observées sur une seule étude de cancérogénèse ne permettent pas de conclure.
Une seule étude de cancérogénèse a été publiée chez le rat Wistar par administration d’oxyde de bis(tributylétain) dans la nourriture aux concentrations de 0 – 0,5 – 5 et 50 ppm pendant deux ans (correspondant à environ 0,025-0,25 et 2,5 mg/kg pc/j) [34].
Pour les deux sexes, l’incidence des adénomes hypophysaires est augmentée à 0,5 et 50 ppm sans effet dose, adénomes parfois responsables de désordres neurologiques fatals ; à noter que l’incidence spontanée de ces tumeurs est élevée dans la souche de rat expérimentée.
À 50 ppm, une augmentation de l’incidence des phéochromocytomes est retrouvée dans les deux sexes (tumeurs d’incidence élevée dans cette souche de rats et dont la fréquence augmente avec l’âge) ; l’incidence des adénomes parathyroïdiens a augmenté uniquement chez les mâles (incidence spontanée faible dans la souche expérimentée).
Par ailleurs, chez les rats femelles, trois cas non dose-dépendant d’adénocarcinomes du pancréas exocrine (2 cas à 50 ppm et 1 cas à 0,5 ppm) avec métastases ont été rapportés, tumeurs extrêmement rares chez le rat.
L’augmentation de l’incidence des tumeurs hypophysaires, médullo-surrénaliennes et parathyroïdiennes pourrait être secondaire aux perturbations endocriniennes et/ou immunologiques induites par l’oxyde de bis(tributylétain) plutôt que le résultat d’un mécanisme de génotoxicité. Eu égard aux types de tumeurs dont l’incidence spontanée est élevée dans la souche de rat expérimentée, à l’absence de relation dose-effet et à la sensibilité particulière du rat aux effets immunotoxiques de l’oxyde de bis(tributylétain), les données sur la cancérogénèse ne permettent pas de conclure.
Chez la souris, aucune augmentation de l’incidence des cancers n’a été constatée jusqu’à 7,5 mg/kg pc/j de TBTO, en mélange dans la nourriture pendant 18 mois [1].
Effets sur la reproduction [7, 21, 37]
L’oxyde de bis(tributylétain) est embryotoxique in vitro. Il est tératogène in vivo chez la souris à des doses toxiques pour les mères. Des effets sur la fertilité ont été observés chez la souris.
Fertilité
Chez la souris, l’administration de 10 mg/kg de TBTO, 2 fois par semaine, pendant 4 semaines, engendre une diminution du nombre de spermatozoïdes. Les observations microscopiques ont révélé une désorganisation des tubes séminifères avec vacuolisation des cellules de Sertoli et une perte de cellules germinales [38].
Des expérimentations in vitro ont mis en évidence une atteinte de la maturation des ovocytes de souris lors de leur culture en présence de TBTO. Les atteintes observées, liées à la dose, comprenaient : une désorganisation du fuseau méiotique, un mauvais alignement des chromosomes, une altération des fonctions mitochondriales, un stress oxydant et une apoptose précoce [39].
Chez le rat, aucun effet n’est observé au niveau des ovaires, de l’utérus, des testicules ou de la prostate (2,5 mg/kg pc/j pendant 2 ans) [34].
Développement
L’administration d’oxyde de bis(tributylétain) par gavage, à des souris (du 6ème au 15ème jour de gestation, de 1,2 à 35 mg/kg pc/j) et à des rats (du 6ème au 20ème jour de gestation, de 2,5 à 16 mg/kg pc/j) a entraîné des anomalies à type de fentes palatines, observées à des doses toxiques pour les mères [36, 40].
In vitro, sur des bourgeons de membres en culture isolés à partir d’embryons de souris, l’oxyde de bis(tributylétain) a un pouvoir embryotoxique. La différence de réponse entre les essais in vitro et in vivo pourrait être due à une métabolisation de l’oxyde de bis(tributylétain) en métabolites non toxiques, par la mère ou par l’embryon [41].
Effets pertubateurs endocriniens
In vitro, les effets du TBTO sur l’activité de l’aromatase ont été étudiés : cette enzyme est impliquée dans la production d’œstrogènes et catalyse la conversion de la testostérone (androgène) en estradiol (œstrogène). Une incubation pendant 15 min, en présence de 500 µmoles de TBTO, diminue son activité de 50 % dans des microsomes humains de placenta [42].
Chez le rat, l’administration par intubation gastrique d’une dose de 100 mg/kg de TBTO induit des modifications histologiques réversibles au niveau des glandes endocrines (surrénales, thyroïde et hypophyse) et des organes lymphoïdes (thymus). Les dosages hormonaux mettent en évidence une action directe et indirecte du TBTO sur la thyroïde avec diminution des taux sériques de thyroxine et de la TSH circulante, ainsi qu’une augmentation des taux de cortisol [28].
Des effets similaires sont observés à la suite d’expositions répétées :
- augmentation du poids de l’hypophyse et des surrénales et diminution des fonctions thyroïdiennes (rat, gavage 6 mg/kg pc/j, 26 semaines) [28],
- réduction des taux sériques de thyroxine, de TSH et augmentation du taux sérique de LH (rat, 4 mg/kg pc/j dans la nourriture, 6 semaines) [31],
- diminution du taux d’insuline (rat, 1 mg/kg pc/j dans la nourriture, 6 semaines)[31].
Toutefois, il faut noter qu’après une exposition à long terme (rat, 2 ans), à la concentration de 50 ppm d’oxyde de bis(tributylétain) dans la nourriture (soit 2,1 mg/kg pc/j), aucune altération histologique n’est observée au niveau des glandes endocrines, excepté une diminution de la taille des cellules épithéliales folliculaires de la thyroïde, à 12 et 24 mois ; les taux sériques d’hormones ne sont pas modifiés [34].
