Toxicité aiguë
L’isocyanate de méthyle est extrêmement toxique par inhalation et affecte principalement les voies respiratoires. Une baisse de poids est aussi rapportée ainsi que des effets au niveau des reins, du foie et du sang. L’isocyanate de méthyle est extrêmement irritant au niveau du tractus respiratoire ; il est aussi à l’origine de graves dommages oculaires et cutanés. C’est également un sensibilisant cutané.
Par inhalation, les CL50 suivantes ont été déterminées : 171 ppm chez le rat après 15 minutes d'exposition, 5,4 et 6,1 ppm respectivement chez le cochon d'inde et le rat après 6 heures d'exposition [5]. Chez le rat, une exposition à 10 ppm pendant 2 heures entraîne une obstruction des voies respiratoires, non réversible en 13 semaines. Quatre mois après cette exposition, des changements dans l'électrocardiogramme et une hypertrophie du ventricule droit sont apparus [11]. À la suite d'expositions à 4,6 ppm (rat) et 8,4 ppm (souris) pendant 6 heures, les voies respiratoires supérieures présentent des foyers de nécrose et d'érosion des cellules épithéliales (larynx et trachée) ; au niveau des poumons, alvéolite, hémorragie et inflammation sont observées [12]. Une prolifération du tissu conjonctif situé sous l'épithélium respiratoire est rapportée après une exposition à 10 ppm pendant 2 heures ; au cours des 2 années suivantes, une invasion progressive des voies respiratoires est mise en évidence chez ces rongeurs [13]. Des rats et des souris exposés à 10 et 30 ppm pendant 2 heures présentent une nécrose sévère de la muqueuse nasale ; toutefois, en 3 mois, les cellules épithéliales et olfactives se sont régénérées [14].
À la suite d'une exposition à 0,15 - 0,6 et 3,1 ppm d'isocyanate de méthyle, 2 fois 4 jours, 6 heures par jour, aucune mortalité n'est observée. Chez les rats exposés à la plus forte dose, les effets suivants sont rapportés : diminution du gain de poids, baisse de la saturation en oxygène de 26 % (par rapport aux témoins) seulement chez les mâles, diminution du poids absolu des poumons et lésions microscopiques au niveau du tractus respiratoire, atteignant les bronchioles (inflammation, nécrose de l'épithélium, métaplasie épidermoïde et hyperplasie) [10, 15]. Ces lésions précoces diminuent d'intensité au niveau des voies aériennes supérieures dans les 85 jours suivant l'exposition ; chez les mâles, une maturation des tissus fibreux se produit et des bouchons muqueux apparaissent dans les bronchioles et les alvéoles de certains animaux [10].
Par voie orale, des DL50 comprises entre 71 mg/kg et 140 mg/kg ont été déterminées pour le rat ; par voie cutanée, elles sont comprises entre 220 et 1800 mg/kg (lapin) [16, 17].
Chez le rat, l'administration de fortes doses d'isocyanate de méthyle par inhalation (465 ou 930 ppm, 30 minutes, soit respectivement 1 et 2 fois la CL50) ou par voie sous-cutanée (164 ou 328 mg/kg, soit respectivement 0,5 et 1 fois la DL50) induit une sévère hyperglycémie, une acidose lactique, une augmentation du taux d'urée dans le sang et une diminution de l'activité de la cholinestérase plasmatique [18]. Ces deux voies d'exposition entraînent les mêmes modifications histologiques au niveau des viscères (congestion, foyers de nécrose hépatocellulaire, dégénérescence rénale). En ce qui concerne les poumons, les lésions observées diffèrent selon la voie d'exposition : nécrose éosinophile de l'épithélium bronchique avec œdème alvéolaire par inhalation, atteinte de l'endothélium et pneumopathie interstitielle par voie sous-cutanée [19].
À la suite d'une administration sous-cutanée de 328 mg/kg d'isocyanate de méthyle, des lapines présentent une augmentation de la concentration en hémoglobine, de l'hématocrite, du nombre de leucocytes et des taux de protéines totales plasmatiques, d'urée et de cholestérol [20].
Irritation, sensibilisation
L'isocyanate de méthyle est un irritant sévère des voies respiratoires [6]. Chez la souris, des RD50 (concentration diminuant de 50 % la fréquence respiratoire) de 1,3 et 2,9 ppm ont été estimées pour l'irritation sensorielle [5, 21, 22]. En ce qui concerne l'irritation pulmonaire, une RD50 de 1,9 ppm a été déterminée chez des souris exposées via un cathéter intratrachéal [21]. La substance entraîne des lésions graves au niveau des bronchioles et, dans le cas d'une exposition à une concentration suffisante (65 ppm), est à l'origine d'œdèmes pulmonaires [23, 24].
Au niveau cutané, l'isocyanate de méthyle pur est à l'origine d'hémorragies et d'œdèmes au niveau du site d'application [6]. Son application sur l'oreille de lapins pendant 30 minutes entraîne œdème et érythème étendus à l'oreille entière, évoluant en nécrose et perforation [6].
Au niveau oculaire, des érosions de l'épithélium cornéen sont observées à partir de 21 ppm [23].
L'isocyanate de méthyle est un sensibilisant cutané [2].
Toxicité subchronique, chronique
L’administration de doses répétées d’isocyanate de méthyle n’a pas été étudiée. Toutefois, une unique exposition s’avère suffisante pour induire une atteinte pulmonaire permanente.
Aucune étude subchronique ou chronique n'est disponible pour l'isocyanate de méthyle. Seuls les effets à long terme, consécutifs à une exposition aiguë, ont été étudiés. Ainsi, une augmentation de l'incidence des fibroses pulmonaires est observée 2 ans après une exposition de 2 heures à 10 ppm d'isocyanate de méthyle, chez le rat et la souris [13]. Chez le cochon d'inde, exposé à 19 ou 37 ppm d'isocyanate pendant 3 heures, une obstruction progressive des poumons est rapportée un an après [25].
Effets génotoxiques
In vitro, l’isocyanate de méthyle n’induit aucune mutation génique mais affecte la structure des chromosomes. In vivo, aucun effet n’est rapporté.
In vitro, des résultats négatifs sont obtenus au cours d'un test d’Ames standard ou sur urine de rats exposés [5] et d'un essai de mutation létale récessive liée au sexe chez la drosophile [5, 27]. Un essai de mutation génique réalisé sur cellules de lymphome de souris s'avère positif : les auteurs en concluent que le potentiel génotoxique de l'isocyanate de méthyle provient de sa liaison aux protéines nucléaires [27]. Aberrations chromosomiques, échanges de chromatides sœurs et polyploïdie sont mis en évidence dans des fibroblastes de hamster, avec ou sans activation métabolique [26, 28].
L'isocyanate de méthyle peut déréguler les voies cellulaires de réponses aux dommages à l’ADN et être ainsi à l'origine d'interruption des cycles cellulaires et d'apoptose, dans des cellules de mammifères [29, 30].
In vivo, aucune induction de micronoyau ou d'aberration chromosomique n'est mise en évidence dans les cellules de moelle osseuse de souris exposées par inhalation [31, 32].
Effets cancérogènes
Les rares données publiées ne permettent pas de juger d’un effet cancérogène de l’isocyanate de méthyle.
Dans une étude où des rats et des souris ont été exposés par inhalation pendant 2 heures à 0, 1, 3 ou 10 ppm d'isocyanate de méthyle et suivis pendant 2 ans, aucune tumeur n'a été constatée chez les souris et les rates. Un excès de tumeurs des glandes surrénales et du pancréas a été observé chez les rats mâles. Toutefois, l'augmentation de l'incidence des tumeurs était faible et il n'y avait pas de relation dose-effet [33, 39].
Effets sur la reproduction
À la suite d’une exposition in utero, d’importantes toxicités embryonnaire et fœtale sont rapportées. L’isocyanate de méthyle diminue le taux de survie néonatal et a des effets tératogènes. Par ailleurs, des effets au niveau des systèmes reproducteurs mâle et femelle sont aussi rapportés. Toutefois, une partie de ces effets sur la fertilité et le développement sont observés à des doses pouvant entraîner une toxicité chez les animaux exposés.
Fertilité
Des dommages réversibles aux testicules (atteintes des cellules de Sertoli et diminution du nombre de spermatozoïdes) sont rapportés chez des rats exposés à 1,60 mg/L d'isocyanate de méthyle pendant 8 minutes. Dans le même temps, les animaux exposés présentent une diminution de la prise de poids, des difficultés à respirer et une dyspnée importante [34]. Une forte perturbation du cycle œstral est observé chez des souris femelles exposées 3 heures à 9 ppm, en présence d'une diminution de la croissance pondérale ; une diminution des taux de fécondation et de gestation est aussi notée [36].
Au cours d'une étude deux générations chez la souris, aucune incidence sur la fertilité n'a été mise en évidence ; la dose sans effet est de 3 ppm [35].
Développement
Chez des souris gestantes, exposées à 1 ppm d'isocyanate de méthyle 6 heures par jour, du 14e au 17e jour de gestation, le nombre de morts fœtales augmente ; à 3 ppm, le nombre de nouveau-nés par portée diminue et une diminution du taux de survie néonatale est constatée. Ces effets sont observés en l'absence de toxicité maternelle : aucun effet sur la croissance pondérale des femelles ou la durée de gestation n'est rapporté [6, 35]. À la suite d'une exposition à 9 ou 15 ppm, pendant 3 heures, au 8e ou 14e jour de gestation, 75 à 80 % des fœtus sont morts chez les femelles ayant survécu (15 ppm : 100 % mortalité maternelle ; 9 ppm : 40 % mortalité maternelle). Chez les fœtus, l'incidence d'anormalités viscérales augmente ; le poids moyen, la taille du squelette, et le poids moyen du placenta, diminuent [36]. La distinction entre une fœto-toxicité induite par la toxicité maternelle ou par un effet direct de la substance sur le fœtus est difficile à réaliser [6]. L'administration conjointe d'isocyanate de méthyle et de dexaméthasone destinée à prévenir l'œdème pulmonaire n'a pas limité la toxicité fœtale : cette dernière est donc partiellement indépendante de la toxicité maternelle [10].
Chez le rat, des effets tératogènes ont été observés à la suite d'accouplements entre femelles exposées (0,212 - 0,265 ou 0,353 ppm, 30 min avant l'accouplement) et mâles non exposés : anomalies des membres, syndactylie, thrombose, gonflement du foie, fente palatine et côtes irrégulières, uniquement pour les deux groupes les plus exposés. Le taux de résorption est aussi légèrement augmenté, de manière dose-dépendante [37].
