Diméthylsulfoxyde

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Le diméthylsulfoxyde est bien absorbé par la peau et le tractus gastro-intestinal ; il se distribue largement dans l'organisme, est transformé dans le foie et les reins et éliminé principalement dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de diméthylsulfone (DMS) et de sulfure de diméthyle (DMSO₂). Une partie est également éliminée dans l’air exhalé et les fèces.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le diméthylsulfoxyde (DMSO) est rapidement absorbé par voie orale et cutanée. Même si aucune donnée n'est disponible par inhalation, ses propriétés physico-chimiques (faible taille moléculaire, forte polarité et solubilité dans l'eau) suggèrent une absorption significative par inhalation [5].

  Chez le rat exposé par voie orale ou cutanée au S³⁵-DMSO (0,55 g/kg [0,5-11 µCi]), la concentration plasmatique atteint son maximum respectivement en 30 minutes et 2 heures après administration. Dans cette même étude, le pourcentage de DMSO absorbé par voie cutanée a été estimé : après 30 minutes, 63 % de la dose initiale est retrouvée au niveau du site d’application, ce pourcentage passe à 19 % au bout d’une heure et à 14 % après 2 heures [13].

  Après une administration répétée par voie orale chez le singe (3 g/kg pc/j pendant 14 jours), le pic plasmatique est détecté 4 heures après la 1^e administration [14].

  Distribution

  Le DMSO se distribue largement dans tous les tissus. Chez le rat, des concentrations plus élevées en DMSO sont mesurées dans les reins, la rate, les poumons, le cœur et les testicules de rats ayant reçu une dose orale ; par voie cutanée, les niveaux les plus élevés sont retrouvés dans la rate, le foie et les poumons. Après 24 heures, la concentration en molécules radiomarquées est minimale dans le sang et tous les tissus [13].

  Métabolisme

  Le DMSO est rapidement métabolisé, principalement dans le foie et les reins, en sulfure de diméthyle (réaction réversible) et en diméthylsulfone (réaction irréversible)[1, 5] (cf. Fig 1).

  Schéma métabolique

  

  Fig 1. Métabolisme du diméthylsufoxyde [5]

  Excrétion

  Chez le rat, le DMSO est éliminé en 24 heures, sous forme inchangée et sous forme de DMSO₂, dans l’urine (67 % de la dose orale et cutanée) et les fèces (10 % de la dose orale et 4 % de la dose cutanée) ; une faible quantité de sulfure de diméthyle est éliminée dans l’air expiré. Quelle que soit la voie d’exposition, la demi-vie plasmatique du DMSO est d’environ 6 heures [13].

  Après exposition orale répétée chez le singe (3 g/kg, solution aqueuse 50 %, pendant 14 jours), l’excrétion urinaire est de 60 % sous forme inchangée et 16 % sous forme de diméthylsulfone ; il n’y a pas d’excrétion fécale détectée. L’excrétion de sulfure de diméthyle n’a pas été quantifiée, mais elle est décelable par l’odeur alliacée de l’air expiré [14]. La demi-vie d’élimination plasmatique du DMSO est de 16 heures et celle du DMSO₂ est de 38 heures [14].

  Chez l'Homme

  Le comportement du DMSO est identique chez l’Homme et chez l’animal.

  • Absorption

  Le DMSO est bien absorbé par voies orale et cutanée. Suite à l’application de 1 g/kg pc de DMSO radiomarqué sur le corps entier de 2 volontaires, le pic plasmatique est atteint 4 à 8 heures après l’application [15]. Le flux moyen du DMSO liquide, mesuré in vitro à travers la peau humaine, est de 176 g/m²/heure [16].

  Par voie orale, le pic plasmatique de DMSO est atteint 4 heures après l'administration chez l'Homme (1 g/kg, S³⁵-DMSO en solution aqueuse à 70 %) [15].

   

  • Distribution

  Comme chez l’animal, le DMSO est largement distribué dans l’organisme ; il traverse la barrière hémato-encéphalique [17].

   

  • Métabolisme

  Le métabolisme du DMSO a lieu principalement dans le foie et les reins avec formation de sulfure de diméthyle (réaction réversible) et de diméthylsulfone (réaction irréversible).

  Les concentrations plasmatiques maximales de DMSO₂ sont mesurées 36 à 72 heures après une exposition cutanée au DMSO et 72 à 96 heures après son application cutanée [15].

   

  • Excrétion [15]

  Chez l'Homme, les demi-vies plasmatiques du DMSO sont de 11 - 14 heures et de 20 heures, après application cutanée et administration par voie orale d’1 g/kg pc de DMSO, respectivement ; concernant le DMSO₂, sa demi-vie d’élimination est comprise entre 60 et 70 h.

  Après 120 heures, le DMSO est éliminé dans l’urine sous forme inchangée (13 % de la dose cutanée et 51 % de la dose orale) et sous forme de DMSO₂ (11 % de la dose cutanée et 10 % de la dose orale).

  L’excrétion urinaire du DMSO débute immédiatement après l’exposition orale et se poursuit pendant 120 heures ; le DMSO₂ n’apparaît dans l’urine qu’après 20 heures, et se poursuit pendant 13 à 20 jours. Aucune élimination fécale n'a été détectée.

  Par voie cutanée, l’excrétion urinaire du DMSO dure pendant 48 heures, le DMSO₂ étant détecté dans les urines 8 heures après l’application.

  Après une administration répétée par voie orale (0,5 g/kg pc/j pendant 14 jours), le pic de concentration sanguine est atteint après 9 jours. L’excrétion urinaire du DMSO est linéaire pendant toute l’exposition avec un total de 53,7 % de la dose administrée après 15 jours ; celle du DMSO₂ est plus lente avec un total de 17,2 % après 23 jours.

• Mode d'actions [2]

  Le DMSO est un liquide fortement hygroscopique qui absorbe l'eau tout en dégageant de la chaleur. Cette réaction, qui survient également au contact des muqueuses ou de la peau, est considérée comme une cause essentielle de effets locaux de la substance.

  À noter que le DMSO peut favoriser l’absorption d’autres substances chimiques, pouvant ainsi augmenter leur toxicité.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le diméthylsulfoxyde est peu toxique chez l'animal en exposition aiguë ; il induit une très légère irritation oculaire et cutanée, et n’est pas sensibilisant.

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Orale	Rat	28 300 mg/kg
  	Souris	21400 mg/kg
  Cutanée (Immersion corps entier)	Rat	> 40000 mg/kg
  	Souris	> 50000 mg/kg
  Inhalatoire (Mélange d’aérosol et de vapeurs)	Rat	> 5000 mg/m3/4 h

  Les symptômes observés, après administration de doses létales par voie orale, sont ceux d’une atteinte du système nerveux central (ataxie, faiblesse musculaire, baisse de l’activité motrice, bradypnée) ainsi qu’une polyurie. Les DL50 sont de 28300 mg/kg chez le rat et 21400 mg/kg chez la souris [18].

  Après administration par inhalation chez le rat, aucune létalité ou signe clinique ne sont observés jusqu’à la concentration de 5330 mg/m³/4 h ; au niveau pulmonaire, on note quelques aires d’œdème. Les animaux exhalent une odeur caractéristique d’ail [19].

  Par voie cutanée, les DL50 suite à l’immersion corps entier de rat et de souris dans le DMSO sont respectivement supérieures à 40000 et 50000 mg/kg ; aucun signe de toxicité n’est rapporté jusqu'à ces doses de 4000 et 5000 mg/kg [20].

   

  • Irritation, sensibilisation [5]

  Le DMSO est faiblement irritant pour la peau ou l’œil du lapin (érythème cutané ou rougeur de la conjonctive, disparaissant en 3 jours). Une instillation oculaire répétée pendant 6 mois ne provoque aucune modification. Ce n’est pas un sensibilisant cutané pour la souris et le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [5]

  Le diméthylsulfoxyde a une faible toxicité en exposition répétée ; il induit essentiellement une baisse de la prise de poids et des lésions oculaires.

  Des expositions répétées au DMSO de différentes espèces animales par diverses voies (de 1100 à 9900 mg/kg pc/j, de 2 à 52 semaines, voies orale et cutanée, souris-rats-chiens-lapins et singes) induisent différents effets : tremblements, augmentation de la diurèse, atteintes hématologique (lymphopénie), rénale (tubulonéphrite, dilatation des tubules) et hépatique (dégénérescence) ou changements au niveau du cristallin (modifications de sa réfraction) [21, 22].

  Ce dernier effet est observé, après exposition orale, à des doses de 9900 mg/kg/j pendant 18 mois chez le rat et dès 1100 mg/kg/j pendant 2 ans chez le chien. Le singe, exposé à des doses orales allant jusqu’à 9000 mg/kg pc/j pendant 18 mois, semble réfractaire aux effets oculaires du diméthylsulfoxyde. La NOAEL par voie orale et cutanée est estimée à 1000 mg/kg/j, en excluant les effets oculaires.

  Une exposition au DMSO pendant 28 jours (jusqu’à 2000 mg/m³, 6 h/j, 7 j/ours sur 7) n’a aucun effet sur le rat [23]. Suite à une exposition de 13 semaines à 310, 964 et 2783 mg/m³ (rat, vapeur/aérosol, 6 h/j, 7 j/7), aucun effet systémique n’est observé. La concentration la plus élevée entraîne uniquement des effets locaux au niveau de la cavité nasale (modifications histologiques de l’épithélium olfactif) et du pharynx (hyperplasie). A partir de ces résultats, une NOAEL de 964 mg/m³ (297 ppm) a été déterminée.

  Effets génotoxiques [5, 23]

  La grande majorité des tests, réalisés in vitro et in vivo, ont montré des résultats négatifs. Quelques résultats positifs sont obtenus à forte concentration.

  Le DMSO est largement utilisé comme solvant dans les tests de génotoxicité.

  • In vitro

  Test	Activation métabolique	Résultats
  Ames : S typhimurium	± S9	Négatif
  Induction de prophage : E coli WP2 (lambda)	± S9	Positif (≥ 0,62 %)
  SOS chromotest : E coli	± S9	Négatif
  Aberrations chromosomiques et échanges de chromatides sœurs : cellules ovariennes de hamster chinois	± S9	Négatif
  Micronoyaux : cellules embryonnaires de hamster syrien	/	Négatif

   

  • In vivo

  Test	Dose	Résultats
  Recombinaison mitotique : D melanogaster	12,8-128 mMn,dans la nourriture pendant 3 jours	Négatif
  Mutation létale récessive liée au sexe : D melanogaster	0,2 - 10 µg/animal, injections ia	Négatif
  Micronoyaux : moelle osseuse de rat	0-200-1000-5000 mg/kg pc/j, 5 injections ip	Négatif
  Cassure simple brin de l’ADN : souris (foie, reins, poumon, rate, testicules, cerveau)	1950-5800 mg/kg i.p	Légèrement génotoxique dans les reins (forte dose)
  Échanges entre chromatides sœurs : moelle osseuse de souris gestantes et foie fœtal	2750 – 5500 ou 11000 mg/kg pc, i.p. 13ème GD	Négatif

  légende : ip / intrapéritonéale ; ia / intra-abdominale ; GD / jour de gestation

  Effets cancérogènes [5]

  Il n'y a pas d'étude standardisée du potentiel cancérogène du diméthylsulfoxyde chez l'animal. Des études d'initiation/promotion, par voie orale chez le rat, n'ont pas montré de potentialisation de l'effet cancérogène du diméthylbenz(a)anthracène. Par voie cutanée, les résultats sont contrastés.

  L’administration par voie cutanée, chez la souris, d’un cancérogène solubilisé dans le DMSO, utilisé comme solvant, donne des résultats contradictoires :

  • un doublement du nombre de tumeurs cutanées provoquées par le benzo(a)pyrène avec du DMSO comme solvant, en comparaison à l’utilisation d’acétone comme solvant (souris, 125 mg benzo[a]pyrène (BaP) appliqué 2 fois dans la semaine sur la peau, dissout dans 40 µl de DMSO ou d’acétone). Les auteurs suggèrent une augmentation de la pénétration cutanée du BaP par le DMSO [24] ;
  • pas d’augmentation des tumeurs dues au diméthylbenz(a)anthracène (DMBA) chez le rat par voie orale (dose unique de 50 ppm DMSO, 20 mg DMBA) ou chez la souris par voie cutanée (0,1 ml de DMSO 3 fois par semaine pendant 400 jours après 1 application de 20 µg de DMBA) [25] ;
  • une diminution du temps de latence d’apparition des tumeurs cutanées déclenchées par le méthylcholanthrène en solution dans du DMSO (0,5 %), par comparaison avec le benzène utilisé comme solvant.

  Chez le rat, au contraire, il provoque une augmentation du temps de latence et une baisse du nombre de papillomes cutanés occasionnés par le diméthylbenz(a)anthracène.

  Effets sur la reproduction

  Le diméthylsulfoxyde, administré par voie orale, n'est pas toxique pour la fertilité ou le développement des animaux à des doses non toxiques pour les mères.

  Voie	Espèce	NOAEL pour les mères	NOAEL pour les fœtus
  Orale	Rat	1000 mg/kg/j	1000 mg/kg/j
  	Lapin	300 mg/kg/j	1000 mg/kg/j
  Intrapéritonéale	Rat, Souris	-	5000 mg/kg/j

  Tableau III. Doses sans effet adverse observé pour la reproduction.

  Fertilité

  Par voie orale, le DMSO n'a aucune action sur la fertilité chez le rat (0-100-300-1000 mg/kg pc/j, gavage avant et pendant l’accouplement, pendant la gestation et jusqu’au 21 jour post-partum, pour les mâles et les femelles) [26]. Cette absence d’effet sur la reproduction est aussi rapportée chez des rats mâles (jusqu’à 2000 mg/kg pc/j) et chez le lapin (jusqu’à 10000 mg/kg pc/j)[4].

  Par inhalation (2783 mg/m³, vapeur/aérosol, 6 h/j, 7 j/7 pendant 13 semaines), aucun effet n’a été observé sur le cycle œstral, la morphologie et les comptages spermatiques ou les organes reproducteurs du rat [26].

  Développement

  Par voie orale, chez le rat (gavage, 200 - 1000 - 5000 mg/ kg/j, 6 h/j, du 6^e au 15^e jour de gestation), le DMSO induit une légère toxicité maternelle, objectivée par une baisse de la prise de nourriture et de poids, à la plus forte dose et, chez le fœtus, à cette même dose, une légère baisse de poids associée à un retard d’ossification des côtes qui sont probablement liés à la toxicité maternelle [27]. Dans cette étude, une augmentation de l’incidence des dilatations pelviennes est aussi rapportée à toutes les doses mais sans relation dose-dépendante et à des niveaux proches des témoins historiques. Une NOAEL de 1000 mg/kg pc/j a été établie pour les mères et les fœtus.

  Chez le lapin (gavage, 100-300-1000 mg/kg/j du 7 au 28^e jour de gestation), 3 fœtus appartenant à 2 portées ont présenté une malformation rénale rare à la plus forte dose (reins fusionnés et mal positionnés). Son incidence étant supérieure aux valeurs historiques et conforme à d’autres données publiées, un effet spécifique de la substance sur les reins ne peut être exclu. Chez les mères, seule une diminution de la prise de nourriture est notée à partir de 300 mg/kg pc/j, la NOAEL maternelle est de 100 mg/kg pc/j et la NOAEL développement est de 300 mg/kg pc/j .

• Toxicité sur l’Homme

  Le diméthylsulfoxyde a fait l'objet de nombreuses études chez l'Homme en raison de son emploi comme solvant de médicaments ou comme médicament. Des effets aigus ou chroniques (neurologiques, digestifs et hématologiques) ont été observés à forte dose lors de ces utilisations, mais pas lors d'expositions professionnelles.

  Toxicité aiguë [3, 28-30]

  En application cutanée, une irritation locale avec séche­resse, érythème est toujours observée, avec occasionnel­lement une action urticante et vasodilatatrice résultant de la libération d'histamine par dégranulation mastocytaire. Un cas d'intoxication aiguë a été rencontré chez une femme ayant appliqué sur sa peau, en deux fois, à 1 heure et demie d'intervalle, une dose totale estimée à 1,8 g/kg et qui a développé en 24 heures une asthénie, une cyanose ainsi qu'une dyspnée. Les examens complémentaires ont révélé une sulfhémoglobinémie élevée, l'ensemble des signes a été réversible en 3 jours.

  Une étude expérimentale humaine sur les effets aigus oculaires induits par l'instillation de diméthylsulfoxyde a montré qu'à des concentrations supérieures à 50 % il induit une vasodilatation locale et des sensations de brû­lures oculaires. Ce phénomène n'est pas retrouvé pour des concentrations de 10 et 30 %.

  Toxicité chronique [28-36]

  En dehors des effets locaux, des signes généraux ont été décrits soit après administration cutanée répétée de médicaments, soit à la suite d'une exposition cutanée chez des volontaires (1 g/kg pendant 14 ou 90 jours). II s'agit principalement de troubles neurologiques (cépha­lées, ébriété, sensation de douleur oculaire) et digestifs (nausées, gorge sèche, vomissements, diarrhée, constipa­tion, perte d'appétit et odeur alliacée de l'haleine). Au niveau hématologique, une éosinophilie est fréquem­ment constatée.

  De façon plus exceptionnelle, notamment après traite­ment par injection, une encéphalopathie et une désorien­tation temporo-spatiale sont rapportées, ainsi qu'une altération de la conduction nerveuse au niveau des petites fibres périphériques, une diminution de la réponse cen­trale à des stimuli classiques (douleur) et une augmenta­tion du seuil de douleur.

  Des signes grippaux avec dyspnée et toux et une sensibi­lité aux infections sont notés au cours de traitements pro­longés. Par contre, aucune atteinte rénale ou hépatique n'a été décrite.

  L'application cutanée répétée de diméthylsulfoxyde induit de façon assez fréquente des effets locaux : prurit, déman­geaison, œdème, érythème, exfoliation ou hyperpigmen­tation localisée au site d'application.

  Les atteintes oculaires (cataracte, myopie...), décrites chez l'animal et qui ont conduit en 1965 la FDA (Food Drug Administration) à interdire aux États-Unis l'utilisation du DMSO en thérapeutique, n'ont jamais été constatées chez l'homme même après injections intravei­neuses répétées.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal