N-Méthyl-2-pyrrolidone

Substance revue par les experts de l'INRS (2024).

Généralités

Identification

N° CAS

872-50-4
Synonymes
- 1-Méthyl-2-pyrrolidone
- 1-Méthyl-2-pyrrolidinone
- NMP

Fiches associées dans les autres bases de données

FicheTox
- N-Méthyl-2-pyrrolidone
Métropol
- N-méthyl-2-pyrrolidone M-149
- N-méthyl-2-pyrrolidone M-15
Biotox
- Méthyl-2-pyrrolidone
DEMETER
- DEM 029

Valeurs limites d'exposition professionnelle (VLEP)

Nature

réglementaire indicative
VLEP-8h
- 40 mg/m³
- 10 ppm
VLEP-15mn
- 80 mg/m³
- 20 ppm
Mentions

Peau

Classifications

Mentions de danger CLP
- H315
- H319
- H335
- H360D
Pertubateur endocrinien

Avéré ou présumé
Substance présente sur les listes : ANSES Cat II et DEDuCT List III
Catégories
- R1B

Toxicocinétique et métabolites

Eléments de toxicocinétique

La NMP est facilement absorbée par les trois voies d'exposition (inhalation, orale et cutanée). Une fois absorbée, elle est largement distribuée dans l'organisme, métabolisée puis excrétée dans l'urine essentiellement sous forme de 5-hydroxy-NMP et de 2-hydroxy-N-méthyl-succinimide.

Environ 80 % de la dose administrée est excrétée sous forme de NMP et de métabolites de NMP dans les 24 heures, le reste de dose pouvant subsister 4 à 5 jours dans certains tissus.
Il a été démontré que la NMP atteignait le fœtus après exposition de rates gravides et des niveaux comparables de NMP dans le sang maternel et fœtal ont été trouvés.

La pénétration cutanée à travers la peau humaine est très rapide avec un taux d'absorption de l'ordre de 1 à 2 mg/cm²/h (Akesson et al. 2004). Il est de 10 à 20 mg/cm²/h chez le rat (Payan et al. 2003). Cette pénétration peut être modifiée (fortement réduite ou augmentée) lorsque la NMP est diluée dans l'eau ou un autre solvant (ex. le limonène). La part liée à l'absorption cutanée au cours d'une exposition corps-entier à des vapeurs de NMP représenterait 30 à 42 % de l'absorption totale (Bader et al. 2008).
Des modèles PBPK sont disponibles pour le rat et l'homme (Poet et al. 2010).

SCCS (2011)

Métabolites

La NMP est d'abord hydroxylée (via CYP2E1) en 5- hydroxy-N-méthyl-2-pyrrolidone (5-HNMP), puis oxydée en N-méthylsuccinimide (NMS), qui est à son tour hydroxylée en 2-hydroxy-N-méthylsuccinimide (2-HNMS).

La NMP et la 5-HNMP (dans une moindre mesure) seraient responsable des effets embryotoxiques observés.

La concentration plasmatique en NMP est maximale à la fin de 8 h d'inhalation, 2 h après la fin de l'exposition pour la 5-HNMP, 4 h après pour la NMS et 16 h après pour la 2-HNMS. Demi-vies plasmatique respectives = 4 h, 6 h, 8 h, et 16 h.

Quantités détectées dans les urines après inhalation : NMP (0.2%), 5-HNMP (60%), NMS (0.1%), et 2-HNMS (37%) (Akesson and Jönsson, 1997).

Classes toxicologiques associées

Effets toxiques

Classe toxicologique	Effet toxique	Conditions expérimentales
Atteintes sur le développement du fœtus, de l’embryon et/ou de l’enfant	Atteinte foetale	CLP H360D
Atteintes sur le développement du fœtus, de l’embryon et/ou de l’enfant	Atteinte embryonnaire	CLP H360D
Atteintes du système nerveux central	Dépression du système nerveux central	SCCS (2011, citant Lee et al. 1987) - Rats (n=15/sexe/dose) exposés à 100-500 ou 1000 mg/m³ NMP (mélange vapeur/aérosol avec + 95 % des particules < 10 µm), 6h/j, 5j/sem, pendant 4 semaines. - Signes de léthargie (et respiration irrégulière) pour tous les rats à partir de 3-4 h d'exposition, persistants jusqu'à la fin de l'exposition. Rétablissement des rats à 100 et 500 mg/m³ dans les 30 à 45 min suivant l'arrêt de l'exposition ; seuls quelques rats sont rétablis 18 h après l'exposition à 1000 mg/m³
Atteintes du système nerveux central	Autres atteintes du système nerveux central	Bader et al. (2006) - Entreprise allemande de fabrication de colles et adhésifs, exposition à la NMP de 7 travailleurs et 3 intervenants sur site Mesures d'exposition moyenne sur 8 h ainsi que les pics d'exposition à court terme ont été mesurés dans les 2 ateliers de l'aire de production : concentration atmosphérique moyenne de 3 mg/m³, avec une valeur moyenne maximale de 15,5 mg/m³ lors des opérations de nettoyage manuel des cuves et accessoires (pour cette opération, pics d'exposition individuelle de 14,9 mg/m³ (30 min), de 18 mg/m³ (102 min) et de 85 mg/m³ (5 min) mesurés chez le travailleur qui réalisait cette opération, demandant un important effort physique et le port d'équipements de protection individuelle mais non appropriés notamment pour les gants, le masque, les lunettes et les vêtements de protection) Exposition négligeable des travailleurs aux autres solvants. Evaluation médicale avant et après le poste de travail pour les symptômes d'irritation (au niveau des yeux, de la peau, des muqueuses) + symptômes généraux - Exposition à 15 mg/m³ (+ pics élevés de NMP chez l'opérateur de nettoyage manuel des cuves et accessoires) : céphalées
Atteintes des voies respiratoires supérieures	Irritation des voies respiratoires supérieures	CLP H335 SCCS (2011, citant BASF 1994) - Rats (n=10/sexe/dose) exposés à 500-1000 ou 3000 mg/m³ NMP (MMAD 2,1-3,5 µm, 82 à 92 % de particules respirables), 6h/j, 5j/sem, pendant 13 semaines. - 1000 mg/m³ : irritation nasale (formation de croûtes sur les bords du nez) observée à 13 semaines. 3000 mg/m³ : irritation des voies respiratoires (+ symptômes cliniques non spécifiques) Bader et al. (2006) Symptômes d'irritation des voies aériennes supérieures généralement rapportés au delà de 10 mg/m³ (à part pour un travailleur déjà enrhumé qui s'est plaint de l'irritation des voies aériennes supérieures à 6,6 mg/m³). Maux de gorge à 15,5 mg/m³ (avec pic de 85 mg/m³ pendant 5 min)
Atteintes oculaires	Irritation des yeux	CLP H319 Bader et al. (2006) Symptômes d'irritation généralement rapportés au delà de 10 mg/m³
Atteintes cutanées	Irritation de la peau	CLP H315 Bader et al. (2006) Peau des mains rougie observée chez 4 des 7 travailleurs Leira et al. (1992) - Entreprise norvégienne du secteur électrotechnique : solvants habituels remplacés par la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) pour la colle des plaques de plastique pendant 8h/jour, conduisant à un contact cutané certain et important (chaque travailleur collait 110 plaques par heure). - Dermatite de contact irritative chez 10 des 12 travailleurs concernés : symptômes d'irritation cutanée aiguë d'intensité variable, survenus le 1er ou le 2e jour après le début de la manipulation de la NMP. Les symptômes cutanés ont été plus intenses en l'absence du port de gants et ont semblé suivre une relation dose-réponse. Ils ont disparus quelques semaines après la fin de l'exposition.

Bibliographie

Akesson et al. - Evaluation of exposure biomarkers from percutaneous absorption of N-methyl-2-pyrrolidone. Scand J Work Environ Health. 2004 ; 30(4) : 306-312.

Akesson B et Jönsson AG - Major metabolic pathway for N-Methyl-2-Pyrrolidone in humans. Drug Metab Disp. 1997 ; 25(2) : 267-269.

Bader et al. - Ambient monitoring and biomonitoring of workers exposed to N-methyl-2-pyrrolidone in an industrial facility. Int Arch Environ Health. 2006 ; 79 : 357-364.

Bader et al. - Human volunteer study on the inhalational and dermal absorption of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) from the vapour phase. Arch Toxicol. 2008 ; 82 : 13-20.

Leira et al. - Irritant cutaneous reactions to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP). Contact Dermatitis. 1992 ; 27 : 148-150.

Payan et al. - Toxicokinetics and metabolism of ¹⁴C]N-Methyl-2-pyrrolidone in male Sprague-Dawley rats: in vivo and in vitro percutaneous absorption. Drug Metab Disp. 2003 ; 31 : 659-669.

Poet et al. - Quantitative risk analysis for N-methyl pyrrolidone using physiologically based pharmacokinetic and benchmark dose modeling. Toxicol Sci. 2010 ; 113 : 468-482.

Scientific Committee on Consumer Safety: Opinion on N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP). SCCS, 2011.