Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [1, 9]
Le diflufénican est bien absorbé par voie orale et préférentiellement distribué dans les tissus adipeux où il peut s’accumuler. L’excrétion se fait en plusieurs jours et essentiellement par les fèces sous forme inchangée ou après métabolisation hépatique.
Chez l'animal
Absorption
Après administration par voie orale d’une dose de 5 mg/kg pc chez le rat, le diflufénican est largement absorbé : 58% chez le mâle et 71% chez la femelle. Une saturation de l’absorption à partir du tractus gastro-intestinal est observée à forte dose (250 mg/kg pc). Les concentrations sanguines maximales sont atteintes 0,5 et 6-12 heures après l’administration (profil d’absorption bi-phasique), pouvant refléter une dissolution lente de la substance à partir du tractus gastro-intestinal.
Distribution
Le diflufénican est largement distribué dans l’organisme, notamment dans les tissus adipeux où la substance peut s’accumuler sur le long terme.
Métabolisme
Lors des études de métabolisme du diflufénican chez le rat, jusqu’à 22 métabolites ont été identifiés. La plupart des réactions de détoxication qui ont lieu au niveau hépatique sont des conjugaisons de phase II à partir des dérivés hydroxylés du diflufénican. La quantité de fluor libéré lors du métabolisme du diflufénican est estimée à moins de 1 % poids/poids de la dose administrée.
Excrétion
Environ 90% de la dose administrée est éliminée en 4 jours : 62-76 % en 48 heures, 77-89 % en 72 heures, 82-92 % en 96 heures. L’excrétion se fait essentiellement par les fèces à hauteur de 87-97 % (7 % maximum via les urines et 40-50 % dans la bile en 48 heures).
L’élimination du diflufénican du compartiment sanguin suit une cinétique bi-phasique, avec une demi-vie d’élimination lors de la phase initiale d’environ 20 heures. La demi-vie d’élimination totale du diflufénican est estimée à 50-60 heures.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale [1, 9, 10]
Toxicité aiguë
Le diflufénican présente une faible toxicité par voies orale, cutanée et inhalatoire. Il n’entraine pas d’irritation oculaire ou cutanée ni de sensibilisation de la peau.
Le diflufénican n’est pas nocif par voie orale. Les DL50 obtenues chez le rat, le chien et le lapin sont supérieures à 5000 mg/kg pc. Aucun décès n’est rapporté chez le rat ou le chien. Des vomissements et diarrhées sont observés chez le chien. Aucun signe clinique n’est noté chez le rat. Chez le lapin, un décès est survenu pendant l’administration.
La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2000 mg/kg pc. Aucun décès lié au traitement n’a été observé. Des effets locaux d’irritation, réversibles 7 jours après l’exposition, ont été observés.
Chez le lapin, la DL50 par voie cutanée est également supérieure à 2000 mg/kg pc. Un décès est intervenu 8 jours après l’application mais ne semble pas être lié au traitement. Aucun signe d’irritation n’est noté durant cette étude.
Chez le rat, la CL50 du diflufénican est supérieure à 5,12 mg/L/4 heures (exposition corps entier). Aucun décès, ni signe clinique n’a été rapporté.
Irritation
Un essai d'irritation cutanée réalisé chez le lapin n’a pas montré de signe d’irritation pour la peau.
Lors de l’essai d’irritation oculaire réalisé chez le lapin, le diflufénican est considéré comme dénué de potentiel irritant pour les yeux.
Sensibilisation
Le diflufénican ne présente pas de propriété sensibilisante pour la peau dans un test de maximisation réalisé chez le cobaye.
Toxicité subchronique, chronique
Lors d’études de toxicité subchronique et chronique par voie orale, le diflufénican entraine des effets sur le gain de poids corporel chez les rongeurs ainsi que des effets hépatiques chez les rongeurs et le chien.
La toxicité subchronique du diflufénican a été évaluée chez le rat pendant 2 semaines (doses testées : 400, 800 et 1600 mg/kg pc/j par gavage) et 90 jours (3 études, doses testées : 5, 25, 250 et 2500 ppm ; 20, 100 et 500 ppm ; 500, 5000 et 50 000 ppm via l’alimentation), chez la souris pendant 90 jours (doses testées : 500, 5000 et 20 000 ppm via l’alimentation) et chez le chien pendant 90 jours (doses testées : 250, 500 et 1000 mg/kg pc/j par gavage) et 1 an (doses testées : 100, 300 et 1000 mg/kg pc/j par administration de capsules).
Le foie est l’organe cible identifié chez toutes les espèces étudiées. Une diminution du gain de poids corporel est également un effet critique observé chez les rongeurs.
Chez le rat, une dose sans effet néfaste observé, basée sur les résultats des différentes études subchroniques sur 90 jours disponibles, a été fixée à 19,47 mg/kg pc/j (250 ppm). Les effets observés aux doses supérieures (à partir de 38 mg/kg pc/j (500 ppm)) sont une diminution du gain de poids corporel ainsi que des effets hépatiques. Les effets hépatiques consistent en une augmentation du poids du foie, une hypertrophie hépatocellulaire ainsi qu’une faible augmentation des enzymes hépatiques.
Dans l’étude chez la souris par administration de diflufénican dans l’alimentation, des effets semblables à ceux observés chez le rat sont notés à partir de la dose de 826 mg/kg pc/j (5000 ppm) : diminution du gain de poids corporel et effets hépatiques (augmentation du poids du foie, augmentation des enzymes hépatiques, hypertrophie hépatocellulaire et nécrose). La dose sans effet néfaste observé chez cette espèce est de 79 mg/kg pc/j (500 ppm).
Chez le chien, une augmentation du poids du foie, des taux plasmatiques de cholestérol et des phosphatases alcalines est observée à toutes les doses testées (250 à 1000 mg/kg pc/j) dans l’étude de 90 jours et à partir de 300 mg/kg pc/j dans l’étude de 1 an. La dose sans effet néfaste observé est de 100 mg/kg pc/j dans cette dernière étude.
La toxicité chronique du diflufénican a été évaluée après administration dans l’alimentation chez le rat et la souris aux doses de 500, 2500 et 12 500 ppm pendant 2 ans (équivalent chez le rat à 23,37/27.78 ; 119,6/142.5 et 614/749 mg/kg pc/j et chez la souris à 62,2/73.6 ; 321,7384.4 et 1618/1989 mg/kg pc/j chez le mâle et la femelle respectivement). Dans les 2 espèces, une diminution des gains de poids corporel ainsi qu’une augmentation du poids du foie sont observées à partir de 119,6 et 321,7 mg/kg pc/j chez le rat et la souris respectivement (2500 ppm). A partir de cette dose, des augmentations transitoires des enzymes hépatiques et des hypertrophies hépatocellulaires sont également rapportées chez la souris.
D’autre part, des effets sur les organes reproducteurs sont observés aux fortes doses chez le rat et la souris : diminution de sécrétion des vésicules séminales et modifications histopathologiques de l’utérus. En l’absence de relation dose-réponse, la pertinence de ces effets est discutable.
Les doses sans effet néfaste observé sont de 23,37 et 62,2 mg/kg pc/j chez le rat et la souris respectivement (500 ppm).
Une étude mécanistique a été conduite dans le but d’évaluer les effets d’une administration de diflufénican chez le rat pendant 14 ou 21 jours sur les enzymes microsomales hépatiques et les protéines microsomales à la dose de 5000 ppm (environ 1900 mg/kg pc/j) via l’alimentation. Les résultats de cette étude suggèrent que les effets hépatiques (hypertrophie, augmentation du poids du foie) observés suite à l’administration de diflufénican ne sont pas liés à une induction des enzymes de métabolisation (cytochromes P450).
Effets génotoxiques
Parmi la batterie de tests de génotoxicité réalisés in vitro avec le diflufénican, un seul test s’est avéré positif à des concentrations cytotoxiques. Ce résultat positif n’est cependant pas reproduit dans un second test in vitro. Le seul test réalisé in vivo est négatif.
In vitro
Des résultats négatifs sont obtenus avec et sans activation métabolique dans plusieurs tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium), dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (lignée cellulaire V79 de hamster chinois, locus de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase), dans un essai d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, ainsi que dans un test de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) sur hépatocytes de rat.
Dans un autre test de mutation génique sur cellules de mammifères (cellules de lymphomes de souris L5178Y, locus de la thymidine kinase), des résultats positifs sont observés en l’absence d’activation métabolique à des concentrations cytotoxiques, alors que des résultats négatifs sont notés en présence d’activation métabolique. Des résultats négatifs sont cependant rapportés dans un second test de mutation génique sur cellules de lymphomes de souris.
In vivo
Le test d’aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat après injection intra-péritonéale à la dose de 6300 mg/kg pc s’est révélé négatif.
Effets cancérogènes
Le diflufénican n’est pas cancérogène dans les études réalisées chez le rat et la souris.
L’administration dans l’alimentation de diflufénican pendant 2 ans aux doses de 500, 2500 et 12 500 ppm n’entraîne pas d’effet cancérogène chez le rat (dose maximale testée 12 500 ppm équivalent à 614 mg/kg pc/j) et la souris (dose maximale testée 12 500 ppm équivalent à 1618 mg/kg pc/j).
Effets sur la reproduction
Le diflufénican entraîne des dystocies à forte dose chez le rat. Il n’entraîne pas d’effet sur la fertilité et n’est pas tératogène. Des effets foetotoxiques sont rapportés chez le rat et le lapin uniquement en présence d’une forte toxicité maternelle.
Fertilité
Dans une étude de toxicité sur 2 générations chez le rat par administration de diflufénican via l’alimentation aux doses de 500, 2500 et 12 500 ppm aucun effet sur la fertilité n’est observé. Une mortalité maternelle sévère, attribuée à des dystocies, est observée durant la période périnatale à la plus forte dose testée de 12 500 ppm (1042 mg/kg pc/j). A cette dose, une diminution de la viabilité des petits est également observée. La dose sans effet néfaste observé pour la reproduction est ainsi fixée à 2500 ppm (206,1 mg/kg pc/j). La dose sans effet néfaste observé est de 500 ppm chez les parents (35,5 mg/kg pc/j) basée sur une diminution de poids corporel, des modifications de poids d’organes et des effets rénaux (modifications histopathologiques) et de 500 ppm chez les descendants (41,9 mg/kg pc/j), basée sur une diminution du poids des petits et des portées.
Des effets sur les organes reproducteurs à type de diminution de sécrétion des vésicules séminales et modifications histopathologiques de l’utérus ont été observés aux fortes doses (2500 et 12 500 ppm) dans une étude sur 2 ans chez le rat et la souris ; en l’absence de relation dose-réponse, la pertinence de ces effets est discutable. Toutefois, la question de la possibilité d’effets perturbateurs endocriniens attribués au diflufénican uniquement à fortes doses lorsque des effets systémiques sont associés est soulevée."
Développement
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage de diflufénican chez le rat du 6ème au 15ème jour de gestation (doses testées : 50, 500 et 5000 mg/kg pc/j), des anomalies viscérales sont observées chez les fœtus à la plus forte dose testée de 5000 mg/kg pc/j. Une toxicité maternelle est rapportée à partir de la dose de 500 mg/kg pc/j et consiste en une diminution du gain de poids corporel. La dose sans effet néfaste observé est de 50 mg/kg pc/j pour les mères et 500 mg/kg pc/j pour le développement.
Chez le lapin, l’étude de toxicité sur le développement est réalisée par gavage de diflufénican du 6ème au 18ème jour de gestation (doses testées : 50, 350 et 2500 mg/kg pc/j). A 2500 mg/kg pc/j, une augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires est observée chez les fœtus en présence de toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel). Ainsi, les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont toutes deux fixées à 350 mg/kg pc/j.
Aucun effet tératogène n’est relevé en l’absence de toxicité maternelle dans ces deux études.
Neurotoxicité
Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.
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Toxicité sur l’Homme
Toxicité aiguë
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Toxicité chronique
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Effets génotoxiques
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Effets cancérogènes
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Effets sur la reproduction
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal