Myclobutanil

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 8-10]

  Le myclobutanil est bien absorbé par voie orale et est lar­gement distribué dans l’organisme. Son élimination se fait à la fois par les urines et les fèces.

  Chez l'animal

  Absorption

  Après administration par voie orale, le myclobutanil est rapidement absorbé chez le rat et la souris. La comparai­son de l'excrétion urinaire du myclobutanil après adminis­tration unique d'une faible dose (1 mg/kg) par voie orale et par voie intraveineuse montre que sa biodisponibilité atteint 100 % en 96 heures chez le rat.

  Distribution

  Le myclobutanil est largement distribué dans l'organisme, principalement dans le foie, les reins, les surrénales et l'in­testin. Aucune accumulation significative n'est observée 96 heures après l'administration.

  Métabolisme

  Le myclobutanil est largement métabolisé : de faibles quantités de myclobutanil sous forme inchangée sont retrouvées dans les urines et les fèces après administra­tion par voie orale chez le rat. Le myclobutanil ne se clive pas et la voie de biotransformation majeure consiste en une oxydation de la chaîne latérale butyl.

  Excrétion

  Chez le rat, une grande partie du myclobutanil est excré­tée en proportion équivalente dans les urines et les fèces en 24 à 48 heures. 96 heures après l'administration d'une faible dose (1 mg/kg) ou d'une forte dose (100 mg/kg), plus de 80 % de la dose administrée est excrétée : 35-48 % dans les urines et 31-44 % dans les fèces.

• Mode d'actions [1, 8-10, 13]

  Le myclobutanil présente des effets communs à plusieurs composés triazolés : effets sur le développement, sur la reproduction et hépatotoxicité.

  Les études de toxicogénomique disponibles dans la littéra­ture tendent à montrer que les triazoles, dont le myclobuta­nil, pourraient perturber les fonctions biologiques régulées par les récepteurs nucléaires hépatiques (dont CAR (Constitutive Androstane Receptor) et PXR (Pregnane X Receptor)) incluant l'altération de l'expression de gènes des cytochromes P450 et autres enzymes de métabolisation de xénobiotiques et de gènes impliqués dans le métabolisme des hormones stéroïdiennes. Ce mécanisme pourrait être responsable de l'hépatotoxicité ainsi que de la toxicité pour la reproduction observées avec les dérivés triazolés.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 8-11]

  Le myclobutanil induit des troubles neurologiques et une irritation des muqueuses respiratoires essentiellement lors d’exposition orale et à forte dose par voie cutanée et res­piratoire. Il n’est pas irritant cutané ni sensibilisant pour la peau, mais est irritant oculaire.

  Toxicité systémique

  Le myclobutanil est nocif par voie orale chez le rat, la DL50 étant égale à 1 600 mg/kg chez le rat mâle. La mortalité est observée essentiellement les deux premiers jours suivant l'administration unique de myclobutanil, les autres décès intervenant les troisième et quatrième jours. Les signes cliniques observés aux doses d'environ 1 500 - 2 000 mg/kg incluent une passivité, une ataxie, une réduction de la quantité d'excréments une respiration abdominale et une prostration. Des poumons, légèrement à modérément rougeâtres, ont été observés lors de la nécropsie.

  La DL50 par voie cutanée chez le lapin est supérieure à 5 000 mg/kg. Les signes de toxicité observés com­prennent une passivité, des déjections insuffisantes, une ataxie et une alopécie. Aucun décès lié au traitement n'a été observé.

  Chez le rat, la CL50 du myclobutanil par inhalation est supérieure à 5,1 mg/L/4 heures. Aucun décès n'a été observé et les signes cliniques (incluant râles, dyspnée, bradypnée, suffocation) ont disparu 7 jours après l'exposi­tion unique par inhalation.

  Irritation

  Chez le lapin, le myclobutanil n'est pas irritant pour la peau. Le myclobutanil est classé irritant pour les yeux selon la classification européenne sur la base des résultats d'un essai d'irritation oculaire réalisé avec la substance sous forme solide et montrant des effets irréversibles, cependant deux autres tests, effectués avec la substance sous forme liquide, disponibles dans le rapport de projet d'évaluation du myclobutanil[3] ne sont pas en faveur du potentiel irritant pour les yeux chez le lapin.

  Sensibilisation

  Le myclobutanil ne présente pas de propriétés sensibili­santes pour la peau dans un test de Magnusson et Kligman réalisé chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 8-10]

  Lors des études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du myclobutanil par voie orale, l’organe cible mis en évidence chez toutes les espèces étu­diées est le foie. Une atteinte testiculaire est également rapportée après administration chronique per os chez le rat. Aucun effet systémique n’a été observé après applica­tion cutanée.

  La toxicité subchronique du myclobutanil a été évaluée après administration par voie orale pendant 28 jours chez le chien, pendant 90 jours chez le rat, la souris et le chien, ainsi que pendant 1 an chez le chien. Chez toutes les espèces étudiées, le foie est l'organe cible identifié après administration orale subchronique de myclobutanil. Il induit des modifications des paramètres biochimiques hépatiques, une augmentation de la taille du foie ainsi qu'une légère induction des enzymes de biotransforma­tion mesurée chez le rat et la souris (non mesurée chez le chien). Dans les trois espèces testées, une augmentation du poids du foie est associée à une hypertrophie hépato­cellulaire. Des nécroses hépatocellulaires sont également observées chez le rat et la souris.

  Le chien est l'espèce la plus sensible aux effets hépatiques.

  La dose sans effet néfaste observé a été fixée à 100 ppm (3,09 mg/kg/j) après administration de 10 ppm (0,34 mg/ kg/j) à 1 600 ppm (54,22 mg/kg/j) de myclobutanil dans l'alimentation pendant 90 jours ou 1 an. Le rat et la souris sont de sensibilité comparable vis-à-vis des effets hépa­tiques du myclobutanil. Sur la base de ces effets obser­vés à partir de 1 000 ppm (132 mg/kg/j) chez la souris et 3 000 ppm (158 mg/kg/j) chez le rat dans les études de 90 jours, la dose sans effet néfaste observée est fixée à 300 ppm (43 mg/kg/j) chez la souris et à 1 000 ppm (51,5 mg/kg/j) chez le rat. Une diminution du poids cor­porel est également observée chez le rat et la souris, ainsi que des effets au niveau des reins, de la thyroïde et des corticosurrénales chez le rat uniquement.

  Le foie est également l'organe cible identifié après admi­nistration chronique de myclobutanil via l'alimentation chez la souris. Deux études ont été réalisées : une étude d'une durée de 2 ans à des doses de 20 ppm (2,7 mg/kg/j) à 500 ppm (70,2 mg/kg/j) et une étude sur 18 mois à la dose de 2 000 ppm (393,5 mg/kg/j). La dose sans effet néfaste observé est fixée à 100 ppm (13,7 mg/kg/j) sur la base d'effets hépatiques observés à partir de 500 ppm (nécroses hépatocellulaires, présence de foyers d'hépa­tocytes altérés et vacuolisation hépatocellulaire). Une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire, ainsi qu'une hypertrophie cellulaire au niveau de la zone fasciculée des corticosurrénales sont également relevées à 2 000 ppm.

  Chez le rat, deux études ont montré une atteinte testicu­laire après administration de myclobutanil via l'alimenta­tion pendant 2 ans (cf. fertilité). La plus forte dose testée de 2 500 ppm (106 mg/kg/j) entraîne également des effets hépatiques : hypertrophie et vacuolisation hépato­cellulaires.

  Après exposition cutanée de préparations à base de myclobutanil (0,07 à 6,67 % m/v correspondant à des doses de 1 à 100 mg/kg/j) une fois par jour pendant 4 semaines chez le rat, aucun signe de toxicité systémique n'a été rapporté à la plus forte dose alors que des irrita­tions de la peau (érythème, œdème, escarre, dessèche­ment) et/ou des modifications histopathologiques de la peau traitée (inflammation chronique, épaississement de l'épiderme, escarre, nécrose de l'épiderme) ont été obser­vées. Les doses sans effet néfaste observé sont de 10 mg/ kg/j pour les effets locaux et 100 mg/kg/j pour les effets systémiques.

  Effets génotoxiques [1, 8-10]

  Les tests réalisés in vitro et in vivo ne montrent pas de potentiel génotoxique pour le myclobutanil.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans deux tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium), dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, locus de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase), dans un test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois et dans un test de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) sur hépato­cytes de rat.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans deux tests d'aberrations chromosomiques sur moelle osseuse de souris après administration unique de myclobutanil par voie orale et dans un essai de mutation létale dominante chez le rat réalisé par administration unique per os.

  Effets cancérogènes [1, 8-10]

  Le myclobutanil n’est pas cancérogène dans les études réa­lisées chez le rat et la souris.

  Chez le rat, deux études ont montré que l'administra­tion dans l'alimentation de myclobutanil pendant 104 semaines n'entraîne pas d'effet cancérogène statistique­ment significatif (dose maximale testée 2 500 ppm équi­valent à 106 mg/kg/j). De même, aucun effet néoplasique n'a été observé dans une étude de 24 mois et une étude de 18 mois chez la souris (dose maximale testée 2 000 ppm équivalent à 393,5 mg/kg/j).

  Effets sur la reproduction [1, 8-12]

  Chez le rat, le myclobutanil entraîne une atteinte testicu­laire ainsi qu’un effet sur la reproduction en présence d’une légère toxicité parentale. Concernant les effets sur le déve­loppement, le myclobutanil est classé au niveau européen en raison d’effets embryotoxiques observés en l’absence de toxicité maternelle chez le rat.

  Fertilité

  Chez le rat, deux études de toxicité chronique ont mon­tré une atteinte testiculaire après administration de myclobutanil via l'alimentation pendant 2 ans à des doses allant de 25/35/50 ppm (2,5 mg/kg/j) à 2 500 ppm (106 mg/kg/j). La dose sans effet néfaste observé est de 25/35/50 ppm (2,5 mg/kg/j) et est basée sur les effets testiculaires observés à 100/140/200 ppm (9,9 mg/kg/j) et 400/560/800 ppm (39 mg/kg/j) dans une première étude (atrophie testiculaire bilatérale) et à 2 500 ppm (106 mg/kg/j) dans une deuxième étude (aspermatogenèse bilatérale associée à une hypospermie et la présence de débris cellulaires au niveau de l'épididyme).

  Dans une étude de toxicité sur 2 générations chez le rat par administration de myclobutanil via l'alimentation, une diminution du nombre de femelles ayant des por­tées et une augmentation de l'incidence de rats mort-nés sont observées en présence d'une légère toxicité paren­tale (effets hépatiques et diminution du poids corporel) à la plus forte dose testée de 1 000 ppm (80 mg/kg/j). Cette dose entraîne également une diminution du gain de poids corporel des descendants pendant la lactation, ainsi que des effets au niveau du système reproducteur chez le mâle : atrophie testiculaire, lésion de l'épididyme, atrophie de la prostate. La dose sans effet néfaste observé pour les parents, les descendants et la reproduction est de 200 ppm (16 mg/kg/j) dans cette étude.

  Développement

  Dans une étude de toxicité sur le développement réali­sée par gavage de myclobutanil chez le rat du 6^e au 15^e jour de gestation, une diminution de l'index de viabilité (L'index de viabilité est défini dans cette étude comme étant le rapport entre le nombre de fœtus viables sur le nombre de sites d'implantation.), associée à une augmentation du nombre de résorptions par portée et du nombre de portées avec plus de 2 résorp­tions, est observée en l'absence de toxicité maternelle à partir de la dose de 94 mg/kg/j. De plus, une augmenta­tion de l'incidence d'une 7^e côte cervicale supplémentaire est notée aux doses maternotoxiques de 312 mg/kg/j et 469 mg/kg/j. Par ailleurs, à la plus forte dose de 469 mg/ kg/j, 2 fœtus présentent une hydrocéphalie et 1 fœtus est atteint de craniorachischisis, les malformations cranio-faciales étant fréquemment observées avec les dérivés triazolés.

  Chez le rat, sur la base des effets décrits ci-dessus observés à la dose de 94 mg/kg/j, la dose sans effet néfaste pour le développement est ainsi fixée à 31 mg/kg/j, alors que la dose sans effet néfaste pour les mères est de 94 mg/kg/j, basée sur des signes cliniques généraux de toxicité obser­vés à 312 et 469 mg/kg/j.

  L'étude de toxicité sur le développement réalisée chez le lapin par gavage de myclobutanil du 7^e au 19^e jour de gestation montre une embryotoxicité (augmentation du nombre de résorptions et d'avortements et diminution de l'index de viabilité) en présence d'une toxicité maternelle (diminution du poids corporel et signes cliniques géné­raux de toxicité) à la dose de 200 mg/kg/j. Les doses sans effets néfastes observés pour les mères et pour le déve­loppement sont toutes deux fixées à 60 mg/kg/j.

• Toxicité sur l’Homme

  Les données disponibles ne permettent pas de déterminer un profil toxicologique du myclobutanil chez l’homme.

  Toxicité aiguë

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Toxicité chronique

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets génotoxiques [14]

  Une étude réalisée dans un groupe de 19 travailleurs en arboriculture, exposés à plusieurs produits phytophar­maceutiques (myclobutanil, propargite, chlorpyriphos, captane, acétamipride, cyperméthrine et deltaméthrine), a montré une augmentation statistiquement significative du nombre de cassures simple brin à l’ADN, dans un test des comètes effectué sur lymphocytes. Les sujets étaient leurs propres témoins : un test a été effectué en fin d'ex­position, dont les résultats ont été comparés à un test effectué avant l'application des produits. La présence d'au moins une de ces substances ou de leurs métabolites a été objectivée par des dosages sanguins dans 7 échantil­lons sur 19 ; la présence de myclobutanil n'a été retrouvée que chez 2 sujets seulement. Du fait du faible nombre de sujets ayant été exposés au myclobutanil, les résultats de cette étude ne permettent pas de conclure en ce qui concerne les effets génotoxiques potentiels du myclobu­tanil chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal