Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [26 à 32]
Le 1,2-dichloroéthane est rapidement absorbé dans l’organisme, quelle que soit la voie d’exposition. Il est ensuite distribué dans tout l’organisme, métabolisé au niveau du foie avant d’être éliminé dans l’air expiré ou dans les urines.
Chez l'animal
Le 1,2-dichloroéthane est rapidement absorbé par voies digestive et respiratoire, un peu plus lentement par voie cutanée.
Le métabolisme hépatique comprend au moins trois voies, deux d'entre elles mettent en jeu le cytochrome P450, la troisième est une conjugaison au glutathion.
Certains métabolites réactifs formés sont responsables des effets toxiques du produit.
Chez la souris, 10 à 42 % du solvant sont éliminés par voie respiratoire sous forme inchangée ; 10 à 15 % se trouvent également dans l'air expiré, mais sous forme de dioxyde de carbone ; 0 à 0,6 % sont éliminés dans les fèces et urines : les principaux métabolites urinaires sont la S-carboxyméthylcystéine (45 %), l'acide thiodiglycolique (33 %) et l'acide chloroacétique (16 %). 90 % de la quantité administrée sont éliminés au cours des 24 premières heures.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [26, 33 à 35]
Après ingestion ou inhalation de 1,2-dichloroéthane, des effets neuropsychiques sont observés (troubles de l’équilibre, nervosité...) ainsi que d’importantes lésions hépatiques, pulmonaires et rénales. Cette substance est également irritante pour la peau, les yeux et le tractus respiratoire.
Chez le rat, la DL 50 par voie orale est de 670 mg/kg ; la CL 50 est de 1646 ppm pour une exposition de 6 heures.
Les effets observés sont une agitation, des troubles de l'équilibre, une somnolence, puis un coma. L'examen anatomopathologique des animaux qui décèdent révèle des suffusions hémorragiques de tous les organes, une cytolyse hépatique, une nécrose tubulaire rénale, un œdème pulmonaire et une atteinte surrénalienne.
Chez certaines espèces animales, on observe une kératite soit par intoxication systémique, soit par injection dans la chambre intérieure de l'œil.
Le 1,2-dichloroéthane est caustique pour l'œil, en cas de contact prolongé. Si un rinçage abondant est effectué immédiatement après l'instillation, aucune lésion n'apparaît.
Il est peu irritant pour la peau, en cas de contact unique, car il s'évapore rapidement. En revanche, s'il est appliqué en pansement fermé ou de manière répétée, il provoque des lésions sévères (érythème, œdème, phlyctène).
Toxicité subchronique, chronique [26]
Différentes espèces animales ont été exposées à des concentrations variables de 1,2-dichloroéthane : les lésions observées à l’autopsie sont la conséquence d’hépatotoxicité, de néphrotoxicité et d’atteintes sévères des poumons et du système cardiaque.
Plusieurs espèces animales ont été exposées à des concentrations de 100, 200, 400 et 1000 ppm, 7 heures/ jour, 5 jours/semaine. Tous les cobayes, les lapins et les rats meurent après seulement quelques expositions à 1000 ppm. Les chats, les chiens et les singes sont plus résistants. À l'autopsie, les lésions observées sont une stéatose et une cytolyse hépatique, une atteinte tubulaire rénale, une nécrose hémorragique surrénalienne, un œdème pulmonaire et une infiltration lipidique du myocarde.
Trois études de 13, 17 et 24 semaines montrent que, pour toutes ces espèces, la dose sans effet toxique est de 100 ppm.
Effets génotoxiques [32]
Le 1,2-dichloroéthane est génotoxique in vitro ; in vivo, les données disponibles sont plus partagées.
In vitro
Le 1,2-dichloroéthane provoque des mutations géniques sur plusieurs souches de Salmonella typhimurium. Cet effet est augmenté par l'adjonction de cytosol et de glutathion. Le chloroacétaldéhyde, l'un des métabolites probables du solvant, est également mutagène pour Salmonella typhimurium TA 100.
In vivo
Quelle que soit la voie d’exposition (orale, inhalée et intrapéritonéale), les tests réalisés ont montré la formation d’adduits à l’ADN chez des rats et des souris, dans les poumons, le foie, les reins et l'estomac [36].
Concernant ses potentiels effets clastogènes, les résultats obtenus sont inconsistants. Le 1,2-dichloroéthane a induit des échanges de chromatides sœurs dans des cellules de moelle osseuse de souris (i.p, dose unique jusqu’à 16 mg/kg) mais aucune formation de micronoyaux n’est observée chez la souris que ce soit pas gavage (jusqu’à 300 mg/kg pc/j, pendant 14 jours) ou par injection intra-péritonéale (dose unique, de 45 à 400 mg/kg) [36]. De même, un test de comètes réalisé sur des cellules épithéliales mammaires s’est révélé négatif [2].
La saturation de la voie métabolique principale impliquant les CYP450 conduit à la formation d’adduits à l’ADN et aux protéines par la seconde voie métabolique. Cette saturation métabolique semble être différente en fonction de la voie d’administration. Chez des rats à qui on avait administré du 1,2-dichloroéthane par gavage, cette saturation était atteinte plus rapidement que chez les rats exposés par inhalation.
Effets cancérogènes [26, 37]
Des tumeurs de localisations multiples (estomac, foie, glandes mammaires...) ont été observées après exposition chronique au 1,2-dichloroéthane par gavage et par inhalation. Par voie orale, la responsabilité du 1,2-dichloroéthane dans la survenue de ces tumeurs n'est pas certaine et pourrait être due à la présence d'une impureté.
Des souris et des rats ont reçu par gavage, 5 jours/ semaine pendant 78 semaines, des doses moyennes de 97 ou 195 mg/kg/j pour les souris mâles, 149 ou 299 mg/kg/j pour les souris femelles, 47 ou 95 mg/kg/j pour les rats mâles et femelles. Au terme de cette étude, on a constaté :
- chez les souris : une augmentation significative de l'incidence des tumeurs chez les femelles des deux groupes et chez les mâles recevant la posologie la plus élevée (adénocarcinomes mammaires et utérins, cancers gastriques chez les femelles ; cancers hépatiques chez les mâles ; adénomes pulmonaires et lymphomes hictiocytaires dans les deux sexes) ;
- chez les rats : une élévation significative de l'incidence des cancers gastriques et des hémangiosarcomes chez les mâles, des adénocarcinomes mammaires chez les femelles, dans les groupes traités par les plus fortes doses.
Ces effets pourraient ne pas être imputables au 1,2-dichloroéthane seul, mais plutôt à une impureté cancérogène, l'oxyde de bis (2-chloroéthyle), présent en assez fortes proportions dans le produit utilisé pour ces tests.
Par inhalation, des rats femelles ont été exposées à 0, 5, 10, 50 et 250 ppm pendant 78 semaines (7 h/j, 5 j/sem) puis observés pendant plusieurs semaines supplémentaires : une augmentation significative de l'incidence cumulée des tumeurs mammaires bénignes et malignes (39/90, 65/90, 43/90, 58/90 et 52/90) a été observée à toutes les concentrations [32].
Dans une autre étude, des rats et des souris ont été exposés pendant 104 semaines à 0, 10, 40 et 160 ppm pour les rats (F344) et à 0, 10, 30 et 90 ppm pour les souris (BDF1) (6 h/j, 5 j/sem). Les auteurs ont mis en évidence des tumeurs pulmonaires chez les souris femelles et, chez les souris mâles, des hémangiosarcomes du foie (0/50, 4/49, 6/50 et 5/50).
Chez le rat mâle, des fibroadénomes de la glande mammaire (0/50, 0/50, 1/50 et 5/50) et des fibromes des tissus sous-cutanés (4/50, 1/50, 6/50 et 13/50) ont été décrits. Chez le rat femelle, l’incidence des adénomes (3/50, 5/50, 5/50 et 11/50), des fibroadénomes (4/50, 1/50, 6/50 et 13/50) et des adénocarcinomes (1/50, 2/50, 0/50 et 5/50) de la glande mammaire a été significativement augmentée non seulement par rapport au groupe non exposé, mais également par rapport aux témoins historiques [38].
Deux autres expériences, l'une par injection intrapéritonéale chez la souris (20, 40 ou 100 mg/kg, 3 fois/semaine pendant 8 semaines), l'autre par inhalation chez le rat (5, 10, 150 ou 250 ppm, 7 heures/jour pendant 18 mois) n'ont pas révélé d'augmentation de l'incidence des tumeurs malignes.
Effets sur la reproduction [26, 39, 40]
Aucun effet sur la reproduction n’a été mis en évidence chez le rat et le lapin.
Différentes études menées sur le rat (activité sexuelle, fertilité, test de dominance léthale, tératogénicité, fœtotoxicité) et le lapin (tératogénicité, fœtotoxicité) se sont révélées négatives.
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Toxicité sur l’Homme
L’intoxication aigüe par le 1,2-dichloroéthane se produit essentiellement par voie respiratoire ou ingestion. Des troubles neurologiques (céphalées, vertiges, léthargie, inconscience), troubles gastro-intestinaux (vomissements, douleurs abdominales), une hépatotoxicité, une néphrotoxicité (nécrose tubulaire) et en phase terminale la mort par insuffisance respiratoire ou cardiovasculaire peuvent survenir. Les effets chroniques ne sont pas décrits chez l’Homme.
Toxicité aiguë [26, 41, 42]
Plusieurs cas d'intoxication aiguë par inhalation ou ingestion de 1,2-dichloroéthane ont fait l'objet de publications. La symptomatologie observée est proche de celle décrite chez l'animal. L'ingestion est immédiatement suivie d'une sensation de brûlure buccale, pharyngée, œsophagienne et gastrique. Les autres manifestations surviennent après plusieurs heures de latence. Il s'agit d'abord de troubles neuropsychiques (céphalées, agitation, délire, troubles de l'équilibre puis coma habituellement peu profond), de vomissements et de douleurs abdominales.
L'état de l'intoxiqué s'aggrave ensuite rapidement et apparaissent une hépatite cytolytique sévère, une tubulopathie aiguë souvent anurique, une acidose métabolique et une hyperleucocytose. Dans quelques cas, une rhabdomyolyse, des troubles de la conduction et de l'excitabilité cardiaques sont également décrits.
À la phase terminale surviennent des troubles hémodynamiques, un œdème aigu du poumon, une encéphalopathie hépatique et des troubles de la coagulation dus à la fois à un syndrome de consommation et à l'insuffisance hepatocellulaire. L'autopsie révèle des atteintes hépatique (cytolyse massive), rénale (nécrose tubulaire), pulmonaire (œdème hémorragique), surrénalienne, cardiaque et cérébrale.
Toxicité chronique [26, 37]
La toxicité chronique du 1,2-dichloroéthane pour l'espèce humaine est mal connue. Les troubles décrits chez les ouvriers exposés sont une anorexie, des nausées, des douleurs abdominales, une somnolence, des atteintes hépatique et rénale et des dermatoses orthoergiques.