Toxicité aiguë [12, 15]
L'α-chlorotoluène est toxique par inhalation, nocif par voie orale chez le rongeur ; c’est un irritant des tractus respiratoire et digestif, de la peau et des yeux ; il provoque une irritation sensorielle respiratoire chez la souris.
La DL50 de l'α-chlorotoluène par voie orale est de 1230 mg/kg chez le rat et de 1500 - 1624 mg/kg chez la souris.
Pour une exposition de 2 heures, la CL50 par inhalation est de 143 ppm (environ 740 mg/m3) chez le rat et de 75 ppm (environ 390 mg/m3) chez la souris.
L'exposition des rongeurs à 100 mg/m3 pendant 2 heures provoque une excitation du système nerveux central, une irritation des yeux et de la muqueuse respiratoire, avec des signes d'œdème et de surinfection pulmonaires, et une hyperémie des extrémités (oreilles, pattes et queue).
L'autopsie révèle des modifications histologiques hépatiques (dégénérescence graisseuse et albuminoïde), rénales (dégénérescence albuminoïde et quelquefois nécrose de l'épithélium du tube rénal), gastriques (gastrite et hyperplasie de l'estomac squameux) et myocardiques (nécrose des fibres)[14, 16].
Irritation - Sensibilisation
L'α-chlorotoluène est un irritant puissant de la peau, des yeux et du système respiratoire du lapin et du chat ; il induit une sensibilisation cutanée chez le rat et le cobaye et une irritation sensorielle respiratoire chez la souris (RD50 = 17 ppm) [17].
Toxicité subchronique, chronique [12, 14]
Les effets d'une exposition répétée ou prolongée à l'α-chlorotoluène sont semblables à ceux observés après exposition aiguë.
Les études en exposition chronique sont essentiellement des études de cancérogenèse. Les effets non néoplasiques observés sont :
- par voie orale (rat, gavage, 25 mg/kg, 27 - 37 semaines), des modifications histologiques semblables à celles obtenues après exposition aiguë (gastrite chronique, hyperkératose et hyperplasie de l'estomac squameux, lésions progressives du cœur allant de la prolifération des cellules interstitielles à la nécrose des fibres myocardiques) [16] ;
- une nécrose locale modérée au site d'injection par voie sous-cutanée (rat, 40 - 80 mg/kg, 1 fois/semaine, 51 semaines).
Effets génotoxiques [12]
L'α-chlorotoluène est génotoxique dans les tests pratiqués in vitro ; in vivo, les réponses sont négatives.
In vitro, la génotoxicité de l'α-chlorotoluène a été largement étudiée. Il induit des lésions de l'ADN et des mutations chez les bactéries, des mutations somatiques et une létalité liée au sexe chez la drosophile, des recombinaisons mitotiques, des conversions géniques, des mutations et des lésions de l'ADN chez les champignons.
Dans les cellules de rongeur en culture, il provoque des mutations, des échanges entre chromatides-sœurs, des aberrations chromosomiques et des cassures simple-brin de l'ADN ; dans les cellules humaines en culture, il augmente le taux de cassures de l'ADN mais pas celui des aberrations chromosomiques, les résultats obtenus avec le test d'échanges entre chromatides-sœurs sont douteux.
In vivo, l'α-chlorotoluène n'induit pas la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris, ni après administration orale (jusqu'à 400 mg/kg 2 fois à 24 heures d'intervalle) ni après injection sous-cutanée (jusqu'à 2000 mg/kg).
Injecté par voie intraveineuse chez la souris, il aryle l'ADN de nombreux organes, principalement le cerveau et les testicules, et, à un degré moindre, le foie et les poumons ; l'adduit principal correspondrait à la N7-benzylguanine.
Effets cancérogènes [12, 18]
L'α-chlorotoluène est cancérogène chez le rat par voies orale et sous-cutanée et chez la souris par voies orale et cutanée. Il est classé cancérogène catégorie 2, R 45, au niveau de l’Union Européenne (devenu cancérogène catégorie 1B selon le règlement CLP) ; le CIRC (IARC) l’a classé dans le groupe 2A des agents probablement cancérogènes pour l’homme en raison des preuves de cancérogénicité limitées chez l’homme mais suffisantes chez l’animal.
L'α-chlorotoluène est cancérogène chez l'animal :
- Administré par voie orale (50 - 100 mg/kg/j), 3 fois/semaine pendant 2 ans, il induit, chez la souris des deux sexes, des papillomes et des carcinomes du pré-estomac et des néoplasmes pulmonaires (hémangiome et hémangiosarcome chez le mâle et adénome et carcinomes alvéolo-bronchiolaires chez la femelle) ainsi que des néoplasmes hépatocellulaires statistiquement significatifs chez le mâle uniquement.
Chez le rat (15 - 30 mg/kg/j), les seules tumeurs statistiquement significatives, néoplasmes des cellules C de la thyroïde, apparaissent uniquement chez les femelles [19]. - Par injection sous-cutanée chez le rat (80 mg/kg, 1fois/semaine, 51 semaines), il occasionne le développement de sarcomes au site d'injection avec métastases pulmonaires.
- Après application cutanée chez la souris (solution benzénique, 65 - 130mg/kg, 2 fois/semaine, 50 semaines), il provoque le développement de quelques carcinomes à cellules squameuses (15 %) et un leiomyosarcome de l'utérus.
Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs du fait d'une mortalité importante des animaux exposés.
Les tests d'initiation/promotion de la cancérogenèse sont négatifs chez la souris[18].
Effets sur la reproduction
L'α-chlorotoluène administré par voie orale est fœtotoxique mais ni toxique pour les mères, ni tératogène.
L'α-chlorotoluène administré par voie orale à des rates gestantes (100 mg/kg/j, du 6e au 15e jour de gestation) est fœtotoxique (diminution de la taille du fœtus) mais ni toxique pour les mères, ni tératogène. Le NOAEL est de 50 mg/kg/j [20].
